VYSOKÁ ŠKOLA EKONOMICKÁ V PRAZE FAKULTA MANAGEMENTU V JINDŘICHOVĚ HRADCI

Transkript

1 VYSOKÁ ŠKOLA EKONOMICKÁ V PRAZE FAKULTA MANAGEMENTU V JINDŘICHOVĚ HRADCI Diplomová práce Rok obhajoby 2012 Bc. Veronika Šimková

2 VYSOKÁ ŠKOLA EKONOMICKÁ V PRAZE FAKULTA MANAGEMENTU V JINDŘICHOVĚ HRADCI KATEDRA MANAGEMENTU VEŘEJNÉHO SEKTORU M a n a g e m e n t k a r c i n o m u p r s u Autor diplomové práce: Bc. Veronika Šimková Vedoucí diplomové práce: MUDr. Rudolf Střítecký Rok obhajoby: 2012

3 Čestné prohlášení Prohlašuji, že diplomovou práci na téma Management karcinomu prsu jsem vypracovala samostatně a veškerou použitou literaturu a další prameny jsem řádně označila a uvedla v přiloženém seznamu. V Telči dne podpis

4 Anotace Nádory prsu představují nejen hlavní incidenční nádorovou zátěž ženské populace, ale jsou také stále nejčastější příčinou úmrtí na nádorové onemocnění. Ročně na ně umírá přibližně 1950 žen, tedy 37 ze 100 tis. žen. Celkově jsou pak nádory prsu příčinou úmrtí 3,6 % žen v populaci. I přes stále rostoucí incidenci nádorů prsu, úmrtnost na tento typ nádoru dlouhodobě stagnuje, což jednoznačně ukazuje na zlepšování úspěšnosti léčby, především díky vyššímu záchytu nádorů v časných klinických stadiích. U nás je během 28 let patrný přesun incidence do mladších věkových kategorií, což začíná být patrné již ve věkové skupině let. Dnešní možnost prevence je na vysoké úrovni, záleží jen na samotných pacientkách, zda budou tyto pravidla dodržovat. Při včasném záchytu onemocnění karcinomu prsu je prognóza vyléčení vysoká. Vzhledem k aktuálnosti tohoto onemocnění jsem se rozhodla toto téma zpracovat a rozšířit si své informace. Breast tumors are not only main incidence of tumor based load of women population, but they are still the most common cause of death in the area of tumor diseases women dies on breast tumors every year, which is 37 out of 100 thousand women. Overall are breast tumors cause of deaths in 3.5% women in population. Despite still growing incidence of breast tumors, death rate caused by this type of tumor stagnate on long tearm basis, which clearly shows improvement in treatment success mostly thanks to higher finding in earlier stages. In our country is in 28 years evident shift of incidence into younger age groups, which starts to be obvious in age group of years already. Today s prevention possibilities are on high level. It depend s only on patients themselves, if they will obey these rules. At early finding illness of breast carcinoma is prognosis of recovery high. Because of this disease topicality I ve decided to process this topic and expand my knowledge.

5 Poděkování Za cenné rady, náměty a inspiraci bych chtěla poděkovat MUDr. Rudolfovi Stříteckému, z Vysoké školy ekonomické v Praze, Fakulty managementu v Jindřichově Hradci

6 Obsah Úvod Teoreticko-metodologická východiska Mléčná žláza (glandula mamme) Vývojové a funkční odchylky Nádory mammy Benigní nádory Maligní nádory Příznaky nemoci Histologie Patologie Vyšetřovací metody u karcinomu prsu Anamnéza Klinické vyšetření Zobrazovací metody v mamologii Mamografie Indikace mamografie Specifika mamografie Mamografický screening Galaktografie (duktogafie) Pneumocystografie Výpočetní tomografie MR Mamografie Ultrasonografie Scintimamografie Invazivní metody Přehled základních druhů léčby Chirurgická léčba karcinomu prsu Radioterapie Chemoterapie Hormonální terapie

7 Biologická léčba Epidemiologie Incidence a prevalence nádorů prsu u žen Mortalita na nádory prsu u žen Věk žen s nádorem prsu Nádory prsu u mladých žen Nádory prsu u starších žen Nádory prsu u mužů Srovnání incidence karinomu prsu od roku 1970 do r Prevence rakoviny prsu Náklady na karcinom prsu Rozdělení nákladů Přímé náklady Nepřímé náklady Nehmotné náklady Fáze onemocnění Analýzy onkologické léčby Praktická část Mamografický screening Mamografické náklady v ČR Nemocnice Jihlava screeningové vyšetření Terapie karcinomu prsu v ČR Náklady na jednotlivé modality Rozlišení nákladů podle typu stadií nemocí Nemocnice Jihlava terapie karcinomu prsu Biologická léčba Radioterapie Chirurgická léčba Chemoterapie, hormonoterapie Závěr Seznam použité literatury Seznam tabulek Seznam grafů... 83

8 Seznam obrázků... 84

9 Úvod Do své práce jsem si vybrala velmi aktuální téma současné populace. Jedná se o management karcinomu prsu. Toto téma jsem si vybrala, protože už na bakalářském studiu jsem se o karcinom prsu zajímala. Z lékařského hlediska jsem toto téma zpracovala, ale chtěla jsem si rozšířit obzory a podívat se i na něj i z jiné stránky a to na management karcinomu prsu. Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným nádorem žen. Ročně se v celém světě zjišťuje více než nových případů této choroby, a to je 18% všech nádorů u žen. U nás karcinom prsu rovněž nejčastější, stejně jako na celém světě a během posledních 20 let se jeho počty zdvojnásobily. Incidence karcinomu prsu se zvyšuje s věkem, zdvojuje se každých 10 let až do menopauzy a poté je zvyšování každoročně dramatické. Toto téma chci zpracovat jako radiologický asistent a student manažerské fakulty zároveň. Tím získám celkový přehled této problematiky ze dvou oborů. Struktura diplomové práce Práce bude rozdělena na dvě hlavní kapitoly. První s názvem teoreticko-metodologická východiska se bude zaměřovat na základní poznatky z oblasti karcinomu prsu a managementu karcinomu prsu. Tato kapitola se bude dělit na tři podkapitoly. V první podkapitole popíši prso z anatomického hlediska, což obsahuje kromě obecného přehledu i vývojové a funkční odchylky. Dále sepíši typy nádorů prsu a příznaky nemoci. Do této kapitoly budou zapsány i vyšetřovací metody prsu a po prokázání rakoviny prsu i následné možnosti léčby. Ve druhé podkapitole bude zmíněna epidemiologie prsu a prevence vzniku karcinomu prsu. Třetí kapitola se bude věnovat nákladům na karcinom prsu. Zde se budu opírat o poznatky pana Tomáše Doležala, který se zabývá farmakoekonomikou karcinomu prsu. Dále zde zahrnu poznatky ohledně obecného managementu karcinomu prsu. Druhá kapitola bude zaměřena na praktické vypracování managementu karcinomu prsu. Náklady budou rozděleny na dvě podkapitoly. Prvním bodem budou náklady na mamografie, kdy bude nastíněno, jak mamografický screening přispěl ke snížení nákladů na léčbu karcinomu prsu a tím zvýšil prevenci. Ve druhém případě využiji data získaná nemocnicí Jihlava za rok Bude se jednat o vypracování statistiky pacientek či pacientů v nemocnici Jihlava léčených na karcinom prsu. Bude znázorněno graficky diagnostika a léčba. Dále budou 9

10 znázorněny náklady na jednotlivá vyšetření, postupy proplácení pojišťoven. Výstupem bude souhrnný přehled zachyceného a léčeného karcinomu prsu v nemocnici Jihlava a jejich následná léčba z hlediska nákladů. Metodologie Management karcinomu prsu je důležité řešit z důvodu získání poznatků a statistik, který napomohou k vypracovávání nových preventivních programů a pro výzkum nových léčebných přístupů. Zaměřím se na data získaná v nemocnici Jihlava za rok 2011, které ukazují počty vyšetřených na vyšetřovacích metodách karcinomu prsu a uvedu počet postižených pacientek. Dále se budu zaměřovat na léčbu onemocnění karcinomu v nemocnici Jihlava, od počtu pacientek až po typy léčby. Popíši náklady na diagnostiku i léčbu, uvedu proplácení nákladů. Výsledky budou zpracovány graficky. Cíle diplomové práce, použitá metodika a metody práce V práci se budu zabývat způsobem provádění managementu karcinomu prsu v ČR a zaměřím se na výsledky Masarykova onkologického ústavu a porovnám je s výsledky mnou prováděné, v nemocnici Jihlava. Zpracuji za rok 2011 počet pacientů léčených na toto onemocnění, a zrekonstruuji postup ohledně nákladů od jejich diagnostiky po léčbu. Tím docílím celkového přehledu, kdy výsledkem budou přímé náklady pacienta od záchytu onemocnění po léčbu karcinomu prsu. Dále bych chtěla porovnat, zda se zavedením mamografického screeningu docílilo snížení nákladů na karcinom prsu a tím zvýšení prevence této nemoci. 10

11 1. Teoreticko-metodologická východiska 1.1. Mléčná žláza (glandula mamme) V embryonální době se zakládá pruh epitelového ztluštění mléčná žláza, která probíhá v axiloinguinální čáře a ve které se vytvářejí základy apokrinních žláz, z nichž se vyvine mléčná žláza. U mužů zůstává základ mléčné žlázy jako rudimentární mamma maskulina. Mléčná žláza je největší kožní žláza, která podmiňuje vyvýšení zvané prs (mamma). Prs je vyklenut na přední straně hrudníku, v němž je obsažena mléčná žláza. Rozdíly - mamma masculina a mamma feminina. Prs mužský - mamma masculina - menší rozměry, je to způsobeno nepatrnými rozměry corpus mamme, které má v tomto případě vzhled nepatrného vazivového uzlíku, umístěného pod bradavkou prsní, další příčinou je rozvoj tukového polštáře prsu, následkem toho má bradavka mužského prsu stálou polohu a leží ve 4. mezižebří v čáře medioklavikulární ve vzdálenosti 12cm od střední roviny. Dětský prs - stejný vzhled jako mamma masculina, teprve v době pohlavního dospívání dochází u ženského pohlaví ke zvětšení corpus mammae a k množení tukové tkáně, takže se prs začíná na straně hrudní vyklenovat. Mamma se v dětství a během dospívání postupně mění. Nejprve se nad úroveň kůže zdvihá areola s papilou infantilní mamma, poté prs nabývá pupencovitého tvaru a je nízký areolamma. V poslední fázi vývoje dospěje vývoj k vytvoření klenuté, zřetelné mammy se zřetelnou bradavkou mamma papillata. Další vývoj probíhá od puberty a prs dospělé ženy se vyskytuje v několika tvarových typech, které se v průběhu života střídají: - mamma disciformis plochý, nízký, miskovitý prs - mamma sphaeroidea polokulovitý prs, považuje se za klasický, nahradí jej - mamma piriformis hruškovitý prs, pod nímž se začíná vytvářet rýha sulcu inframammalis 11

12 - mamma pendula ochablý prs Ve stáří dochází k vymizení tuku a k involuci žlázového tělesa prsu. Poloha a velikost mammy: mamma v plném vývoji sahá vertikálně od 3. do 6. žebra a horizontálně od parasternální čáry do přední čáry axilární. Levý prs bývá často větší než pravý. Rozměry prsu závisí na výživě a to na kvalitativní i kvantitativní, na podnebí, tedy teplotě a na věku. Kůže prsu je světlá a tenká, prosvítají podkožní žíly. Je bohatě inervována. Na vrcholku prsu je areola mammae dvorec o průměru 3-5 cm, v graviditě se zvětšuje, je pigmentovaný, pigmentace se v graviditě též zvyšuje. Po obvodu dvorce se nachází drobné hrbolky, které jsou vyzdviženy žlázkami nazývané glandulae areolares (Montgomeryho), stavebně shodné s mléčnou žlázou. Uprostřed areoly je papilla mammae prsní bradavka, která je mírně vyvýšená, někdy lehce vkleslá, na hrotu ústí duktus lactiferi mlékovody přicházející z hloubky ze žlázy. Mlékovody ústí asi otvůrky na vrcholku papily, které jsou díky tomu označovány jako area cribriformis papillae. Papilla má mazové žlázky, které svým sekretem chrání její kůži před macerací mlékem a slinami kojence. V areola mammae se nachází hladká svalovina, která v areole probíhá paprsčitě a v papile šroubovitě. Na okraji areoly a na hrotu bradavky se svalovina upíná do kůže, takže smršťuje areolu a vyzdvihuje papilu. Reaguje na dotykové podráždění. Corpus mammae těleso žlázy tvoří vlastní žláza, uložená uvnitř prsu, tvoří laločnaté, bělošedé a mimo graviditu tuhé těleso s nerovným povrchem. Těleso není okrouhlé a zevně vybíhá v malý processus axillaris. Žlázové těleso tvoří lobi mammae laloky mléčné žlázy, které se dále člení na lobuli mammae lalůčky mléčné žlázy, složené ze žlázových alveolů. Duktus lactiferi mléčné vývody z lalůčků se spojují v jeden, který se jmenuje duktus lactifer vždy z jednoho laloku žlázy, kdy se v době laktace začínají objevovat sinus lactiferi rozšířená místa (sinusy, široké 4 až 9 mm), kde se hromadí mléko před odchodem z papily. 12

13 Mléčná žláza je apokrinní, tak jako sekrece velkých kožních potních žláz, v prvních dnech po porodu je sekret vodnatý, nažloutlý je to kolostrum mlezivo, které se pak změní v typické bílé mléko lac. Mléčnou žlázu v prsu obaluje tukový polštář, který tvoří premammární a retromammární tuk. Premammární tuk vyrovnává jamky (fossulae adiposae) mezi žlázovými lalůčky a zaobluje povrch prsu, z podkožního vaziva jdou tělesem žlázy vazivové pruhy ligamenta suspensoria mammae, která fixují žlázu k povrchové pektorální fascii. Jsou obdobná jako retinacula curie, jež jsou jinde v podkožním vazivu. Retromammární tuk tvoří vrstvu silnou až 1 cm, ve které se u kojících žen může vyskytnout bursa retromammalis. Cévy prsu Tepny přicházejí z těchto přítoků: a) z větví a. thoracica interna, při sternálních koncích prvních 5 mezižebří b) z a. thoracica lateralis, hlavně do dolního a zevního kvadrantu žlázy c) z a. thoracica superficialis, je-li vyvinuta d) z větví aa. Intercostales Větve těchto cév se vinou a sbíhají podél lalůčků žlázy a podél duktus lactiferi paprsčitě k papile, proto se incise žlázy provádějí směrem od papily o obvodu žlázy Vývojové a funkční odchylky - přídatná bradavka či žláza - vývoj odchylky v průběhu vývoje mléčné lišty, tyto přídatné orgány postihují tytéž změny a choroby jako typickou mléčnou žlázy - hypoplazie prsu a aplazie - mírná velikost asymetrie prsů, odstranění plastickou úpravou, kromě hypoplazie se může vyskytnout ageneze mléčné žlázy, v extrémních případech doprovázená abnormalitami hrudníku s absencí svalstva (Polandův syndrom) - juvenilní hyperplazie - vzácně dojde k extrémnímu růstu obou prsů u adolescentních dívek, jejichž puberta proběhla normálně, nenachází se žádné endokrinní abnormality, stav působí potíže svou hmotností, řešení kosmetickým efektem 13

14 - bolest a uzel (bulka) - cystická mastodynie a uzlovitost je obvyklá, považuje se za průvodní jev hormonálního cyklu, ohraničený uzel je nejčastější prsní rezistencí a vyskytuje se u žen všech věkových kategorií. U většiny z nich je histologicky prokazována fibróza či skleróza. Nyní se preferuje pojmenování benigní mamární změny. - skleróza - aberace stromální involuce zahrnuje výskyt lokalizovaných okrsků excesivní fibrózy či sklerózy a komplex sklerozujících lézí, tyto léze jsou benigní a dělají diagnostické obtíže při klinickém vyšetření i při screeningu. - duktektázie - hlavní subareolární mlékovody během involuce dilatují, zkracují se a vytvářejí duktázie, při aspekci je tato změna patrná, projevuje se jako oploštělá či retrahovaná bradavka a někdy je v oblasti bradavky hmatné zatuhnutí, někdy sýrovitý výtok, retrakce bradavky mívá často štěrbinový vzhled - epitelová hyperplazie - nazývá se též epitelióza, stupeň hyperplazie se označuje jako mírný, střední a floridní. Někdy je spojena s buněčnými atypiemi - tj. atypická hyperplazie, ženy s tímto nálezem jsou rizikové pro karcinom zejména ve spojení s pozitivní rodinnou historií, pečlivé kontroly jsou nutné 1.3. Nádory mammy Benigní nádory - nádory epitelové - čisté nádory mammy jsou relativně vzácné ve srovnání s maligními epitelovými nádory (karcinomy) na jedné straně a se skupinou smíšených nádorů na straně druhé, konvenčně se třídí podle architektonické stavby na adenomy a papilomy, ale hranice mezi oběma jsou poněkud neostré, protože duktální původ některých adenomů je dovoluje považovat za varianty papilomu. - adenom - je čistý epitelový benigní nádor mladých žen s měnlivou účastí stromální komponenty a nápadnou ohraničeností 14

15 - adenom tubulární - též čistý adenom, se vyskytuje u mladých žen, jde o benigní nádor, který po odstranění snadným vyloupnutím nerecidivuje. Nedisponuje pro výskyt karcinomu. Makroskopicky se jeví jako solitární, ostře ohraničený měkký až pružný uzel do velikosti 40 mm. Bývá kdekoli v hloubce mléčné žlázy bez vztahu k mamile nebo areole. Mikroskopicky se ve své základní variantě skládá z většinou pravidelně okrouhlých tubulů. Nádorový epitel se charakteristicky skládá z vnitřní epitelové vrstvy a zevní vrstvy myoepitelií, často jen velmi nenápadné. Tubuly jsou obklopeny malým množstvím necharakteristického, stejnoměrně rozmístěného stromatu. K převaze stromatu a z toho vyplývající deformaci epitelových struktur (na rozdíl od fibroadenomů) obvykle dochází. Poměrně vzácné se struktury tubulárního adenomu vyskytují ve fibroadenomu v těsném kontaktu s fibroadenomovými strukturami. To nasvědčuje jejich společné histogeneze. - adenom laktující (laktační) se nejčastěji projeví jako rostoucí, dobře ohraničený uzel již v době těhotenství. Makroskopicky jde o ostře ohraničený, měkký uzel většinou do 50 mm, ale i mnohem větší. K značnému, náhlému a bolestivému zvětšení uzlu může dojít při jeho hemoragické nekróze, která není jinak vzácná. Mikroskopicky se nádor skládá z hustě nashromážděných struktur stejnosměrně obklopených malým množstvím necharakteristického stromatu. Jejich epitel bez atypií jeví různě pokročilé známky sekrece v podobě lipidní cytoplazmy. V luminech bývá sekret v podobě homogenní sraženiny. Původ léze není jednotný. Některé adenomy jsou asi hyperplazeogenní uzly v rámci těhotenské a kaltační hyperplazie. Laktující adenom vzniká častěji přeměnou fibroadenomu nebo tubulárního adenomu, ale i naopak laktající adenom se může změnit v tubulární adenom - adenom apokrinní - je vzácný nádor složený pouze z buněk apokrijního typu, cystopapilární struktury z apokrinních buněk bez atypií odlišující nádor od tubulárného adenomu - adenom duktální - se charakteristicky vyskytuje jako solidní nebo mnohočetný hutný uzel zřídka přesahující 20 mm u žen v decenniu. Mikroskopicky je charakterizován deformovanými, prodlouženými, tubulárními útvary o nestejně širokých luminech s obvyklou epitelově - myoepitelovou výstelkou a souvislými bazálními membránami. Uzel bývá uložen v prostorách vývodu a připojen k jejich stěně, čímž se posiluje domněnka, že léze vznikla na podkladě intraduktálního papilomu. 15

16 - fibroadenom u mladých dívek - nachází se u adolescentních dívek a může mít v průměru i podstatně více než 5 cm, vytvoří se velice rychle, léčí se stejně jako jiné fibroadenomů. - intraduktální papilom - je epitalový nádor charakteristicky solitární, lokalizovaný většinou ve velkých mlékovodech subarolárně. Méně často se tyto nádory vyskytují v menších, cysticky dilatovaných vývodech v periferních oblastech mléčné žlázy. Papilomy bývají označovány jako solitární nebo centrální k odlišení od mnohočetných periferních papilomů a při sklerotizující adenóze. Vysvětlení není zcela přesné, protože indraduktální papilom není vždy centrálně uložen a může být i vícečetný. V takových případech bývá několik interaduktálních nebo intracystických papilomů lokalizováno v rozsahu jednoho nebo dvou blízkých segmentů žlázy. Papilom se může propagovat z větších vývodů do menších, šíření však zpravidla nedosahuje. Makroskopicky tvoří intraduktální papilom obvykle uzel uložený v dilatovaném duktu. Nádor spolu s dilatovaným duktem může dosahovat mm v průměru, takže útvar se může ukázat jako hmatný. Většinu útvar může tvořit dilatovaný mlékovod nejednou vyplnění i značným množstvím krve, kdežto samotný papilom může být podstatně menší, dokonce jen mikroskopický. Mikroskopicky jde v typických případech o papilomy s pravidelným fibrovaskulárním stromatem, které je víceméně stejnoměrně kryto monomorfním kubickým epitelem bez buněčných úchytek a s malým množstvím mitóz. Duktální papilom často propadá nekróze. Následné reparatické změny, především skleróza, jsou často provázeny dlaždicovou metaplazií. Terapie papilomu spočívá v široké excizi. Nedoporučuje se jeho předoperační vyšetření, protože se často stává u tohoto typu maligní zvrat. - cysty - jsou podkladem 15% všech mamárních rezistencí, jsou to distendované vývody a jsou nejčastější u žen v perimenopauze, asi 7% žen trpí cystickou chorobou (nahloučení většího množství cyst). Palpačně jsou většinou hladké, někdy i větších rozměrů, mohou být viditelné a bolestivé, často si stav vyžádá punkci tenkou jehlou a cytologické vyšetření tekutiny. Jestliže po zákroku rezistence nezmizí, je třeba další vyšetření (mamografie, ultrasonografie a další odběr vzorku tenkou jehlou), neboť v takto nepřehledném terénu se může skrývat karcinom. 16

17 Maligní nádory - neinvazivní karcinom ("in situ") - lobulární Ca - mikroskopicky je lobulární karcinom charakterizován zmnožením drobných, poměrně uniformních buněk v preferovaných prostorách lobulu. zmnožené buňky jeví různý, většinou jen mírný stupeň buněčné a jaderné polyformie. Ve zdánlivě homogenní buněčné populaci byly rozlišeny typy A (diploidní monoformní buňky s jádry bez atypií a bez patrných nukleonů) a B hyperdiploidní buňky), které do jisté míry sdílejí cytologické charkteristiky a buňkami duktální hyperplazie. Základní uspořádání buněk je mozaikovité, nápadná bývá malá koheze nádorových buněk, hodnotitelná je při dobré fixaci tkáně. Tyto buňky v typických případech zcela vyplňují a nerovnoměrně rozšiřují prostory lobulu. Další typy: Intraduktální karcinom Intraduktální karcinom s Pagetovou chorobou Invazivní karcinom Invazivní duktální karcinom Invazivní duktální karcinom Lobulární karcinom Medulární karcinom Mucinózní karcinom Invazivní papilární karcinom Tubulární karcinom Adenoidně vystický karcinom Sekční karcinom Apokrinní karcinom Karcinom s metaplazií Karcinomy se zvláštními klinickými projevy Pagetův karcinom - základní léze je obvykle infiltrativní duktální karcinom, obvykle dobře diferencovaný, je infiltrován epitel bradavky, ale větší změny bradavky jsou většinou vzácné, a hmota tumoru 17

18 nemusí být hmatná. První známkou je často svědění nebo pálení bradavky, s povrchovou erozí. Diagnóza je stanovena biopsií erose. Četnost Pagetova karcinomu je 1% všech tumorů prsu. Další formy: zánětlivý karcinom - neinvazivní karcinom - karcinom u mužů - oboustranný karcinom prsů metastazující onemocnění - lokalizace: - šíření do přilehlých měkkých tkání mimo definované lokalizace - supraklavikulární nebo cervikální postižení uzlin kterékoliv strany - postižení kontralaterálních axilárních nebo infrakavikulárních uzlin o šíření do skeletu, kostní dřeně, mozku a dalších orgánů 1.4. Příznaky nemoci - sekrece z bradavky - spontánní nebo se může ukázat po zatlačení na dvorec a bradavku a to z jednoho nebo více mlékovodů, všechny ženy s patrným sekretem z bradavky musí být klinicky vyšetřeny a jestliže jsou starší 35 let, tak i mamograficky, sekret bývá serózní, bílý či žlutý, získaná tekutina se vyšetřuje a při průkazu krve se doplňuje duktografie - vtahování kůže - zde se skrývá většinou rezistence, která při souhybech svou částečnou fixací vtahuje kůži - důlkovatění - rezistence v prsu vztahuje část tkáně tak, že zevně je patrná určitá změna tvaru důlek - váznutí při souhybu - asymetrie prsu při pohybech paží, zdravý prs se hýbe vláčně a dynamicky oproti prsu s rezistencí, kde dochází při pohybech k překážce a vtahování 18

19 - nepravidelnost či retrakce bradavky, oploštění bradavky nebo její vtažení - způsobené fixací tumoru, ale také jen pouhou duktektázií, část žen má vpadlou bradavku již od puberty a nejde o patologický jev - pomerančová kůra - peau d orange, infiltrace drobných lymfatických cév kůže připomíná pomerančovou kůru, někdy se objeví při palpačním vyšetření stisknutím části prsu, jindy je tento příznak patrný trvale - asymetrie - ze zvětšeného objemu prsu a zatuhnutí jednoho prsu zarudnutí a oteplení kůže - připomínající zánět může bát zánětem, ale zarudnutí teplejší kůže bez jasné rezistence, které připomíná růži, může být eryzipeloidním karcinomem - rozšířená žilní pleteň - může svědčit o zvýšené aktivitě v prsu postiženém tumorem - exulcerace různého typu - jsou příznakem velice pozdním, ale bohužel u nás ne nijak vzácným - mastalgie - bolest prsů je nejčastější benigní stav, jde o bolest v jednom či obou prsech, které se objevuje často při menstruaci a může vymizet při prvním těhotenství, ale může trvat i déle 1.5. Histologie Terminální duktulolobulární jednotka (TDLU) je základní stavební složkou a je pod výrazným vlivem menstruačního cyklu, těhotenstvím a laktací. Funkční stav jednotlivých lobulů různých oblastí mléčného tělesa včetně jejich histologické struktury jsou odlišné. Lobuly se skládají z alveolárních žlázek se specializovaným stromatem. Alveolární žlázy jsou napojeny na laterální stěnu i terminální část intralobulárních duktů. Lobulární žlázy jsou lemovány jednou vrstvou kubických epitelových buněk zevně podepřenými myoeiteliálními buňkami, které nasedají na bazální membránu. Přibližně 7% epitelových buněk vykazuje pozitivitu estrogenových receptorů vázaných na jaderné struktury. Myoepiteliální jsou pozitivní v reakci k průkazu jak aktinu tak i S proteinu. Součástí lobulů je i intralobulární kolagenní stroma obsahující kapiláry. Intralobulární stroma bývá 19

20 méně kolagenizované ve srovnání se stromatem interlobulárním. Paraktrinní působení fibroblastů intralobulárního stromatu na epitelové buňky vývodů je pravděpodobné. Extralobulární vývody jsou vystlány cylindrickými epitelovými buňkami, mezi nimiž a bazální membránou jsou myoepiteliální buňky. Mimo kolumnárních buněk jsou přítomny dále buňky bazální, které mají schopnost diferenciace jak k epitelovým tak i myopeteliálním buňkám. V okolí vývodů jsou elastická vlákna. Extralobulární vývody ústí do laktoferózních duktů, které končí na bradavce a zde jejich cylindrická výstelka přechází v dlaždicový epitel. Vývody jsou laterálně lemovány podélnou a cirkulární vrstvou hladké svaloviny. Periduktální stroma obsahuje nečetné lymfocyty, plazmatické buňky, mastocyty a histiocyty. U postmenopauzálních žen a nebo u žen s proběhlou mastitidou se zde zmnožují ochrocyty (fluorocyty) - periduktální histiocyty se žlutavým pigmentem charakteru lipopigmentu s převahou ceroidu Patologie V patologii mléčné žlázy mají největší význam léze s onkologickými kontexty. Karcinom mammy je jedním z předních lidských maligních nádorů, který u žen zaujímá jedno z čelních míst co do prevence i mortality. Patří mezi skupinu nádorů s vysoce propracovaným teoretickým zázemím. Vývoj sennologie jako relativně samostatné disciplíny s úzkou vazbou na ženské lékařství je záležitost posledních tří desetiletí, u nás pak doby ještě kratší Vyšetřovací metody u karcinomu prsu k základním vyšetřovacím metodám při diagnostice karcinomu prsu patří: - anamnéza - klinické vyšetření - zobrazovací metody - biopsie s vyšetřením cytologickým a histologickým Anamnéza - zkoumáme předpokládané rizikové faktory: 20

21 - věk - incidence karcinomu prsu stoupá s věkem, nejprudčeji po 50. roce věku - věk v době menarche a menopauzy - ženy, které měly časnou menarche nebo pozdní menopauzu, mají zvýšené riziko, že onemocní rakovinou prsu. - rodinná historie - karcinom prsu se vyskytuje familiárně asi v 10% a genetická predispozice se podílí na jeho vzniku v 1-5% nádorová susceptibilita je děděna autozomálně dominantně s různou penetrací, to znamená, že vloha je přenášena oběma pohlavími, ale někteří členové rodiny i přes přítomnost abnormálního genu karcinomem neonemocní. - benigní onemocnění prsu - ženy s epitelovou hyperplazií s buněčnými atypiemi mají 4-5krát vyšší riziko vzniku karcinomu prsu než ženy, které nikdy neměly zjištěny žádné proliferativní změny - radiace - u žen, které byly v dětském a dívčím věku pod vlivem ionizujícího záření během druhé světové války, ozařování bylo též dříve indikováno jako protizánětlivé při léčbě poporodní mastitidy - životní styl- podle některých studií existuje v populaci přímá úměrnost mezi procentem tuku a incidencí karcinomu prsu, ale skutečný vztah nebyl jasně prokázán. Obezita je spojena s dvojnásobným zvýšením rizika u žen v postmenopauze. Abúzus alkoholu je kancerogenní, ale míra rizika pro karcinom prsu není přesně známa a uplatňuje se nejspíše ve spojitosti s jinými faktory. - hormonální substituční léčba v menopauze - substituční léčba estrogeny v kombinaci s gestageny u žen v přechodu je poměrně běžná a klade si za cíl prevenci osteoporózy, zmírnění klimakterických obtíží, případně prevenci kardiovaskulárních chorob. Na druhé straně se podle řady studií riziko karcinomu prsu při užívání hormonální substituční terapie zvyšuje až o 50%, ale po deseti až patnáctiletém užívání. 21

22 Klinické vyšetření nejhodnější doba je první týden po skončení menses, pacientka se vyšetřuje ve stoje nebo v sedě s volně spuštěnými horními končetinami, při jejich vzpažení a vzepření v bocích, jinak v leže s polohou na zádech s rukou položenou za hlavou. aspekce - zjišťujeme tak velikost a asymetrie prsů, změny barvy, deformity, př. vtažení kůže nebo bradavky, sekrece z bradavky, vyklenutí či adematózní prosáknutí kůže nad ložiskem, inflamatózní změny, ulcerace, rozšíření žil nebo ekzém dvorce. Vždy přesně popíšeme lokalizaci, velikost a charakter abnormalit. palpace - zjišťujeme lokalizaci, velikost, tvar, ohraničení, mobilitu, konzistenci, bolestivost ložiska, konečky prstů jemným tlakem proti stěně hrudníku a krouživými pohyby palpujeme na malém okrsku strukturu povrchu prsní žlázy a její hutnost v hloubce, postupujeme od centrální části k periferii včetně axiálního výběžku. Hladce ohraničená, kulovitá nebo ovoidní ložiska jsou podmíněna nejčastěji fibroadenomy nebo cystami. Neostře až nezřetelně ohraničená ložiska s nepravidelností tvaru a povrchu bývají u dysplazie a maligních lézí. Palpací také vyšetřujeme axily za účelem zjištění stavu lymfatických uzlin. Při nálezu zvětšených uzlin zjišťujeme jejich lokalizaci, počet, velikost, konzistenci, mobilitu a bolestivost. Za normálních okolností je axila buď zcela volná nebo hmatáme mírně zvětšené, měkké, mnohdy ohraničené uzlinky. Dále se podobně vyšetřuje oblast nadklíčku. Klinické vyšetření doplníme palpací jater a poslechem a poklepem nad plícemi Zobrazovací metody v mamologii Mamografie - zpravidla navazuje na klinické vyšetření, používá se i u tzv. rizikových pacientek bez klinického nálezu a v rámci screeningu. Výtěžnost mamografie pro diagnózu zhoubných nádorů činí asi 35-45% v případě, že je použita jako jediná metoda. Ve spojení s klinickým vyšetřením stoupá její výtěžnost na minimálně 90%. Údaje různých autorů se poněkud liší, podle toho, do jaké míry je brána v úvahu závislost výtěžnosti na věku vyšetřovaných žen a na vzhledu základní struktury žlázového tělesa. 22

23 Podle Barhta každý atypický útvar v mamografickém obraze je nutno považovat za maligní nádor tak dlouho, dokud to spolehlivě nevyloučí cytologické a histologické vyšetření. Podle mamografu lze rozpoznat až 96% nádorů (bez rozlišení léze maligní a benigní) Falešně pozitivních nálezů se udává až kolem 60% Indikace mamografie a) absolutní indikace o hmatná léze o sekrece z bradavky o ekzém bradavky, dvorce o opakující se lokalizované palčivé bolestivosti b) relativní indikace o ženy nad 50 let o výskyt karcinomu mléčné žlázy v osobní anamnéze o výskyt karcinomu mléčné žlázy u matky, tety a sestry zejména před menopauzou o ženy s prvním těhotenstvím po 30. roce o nulipary o ženy s nástupem menarche před 11 rokem o ženy s pozdní menopauzou o obézní ženy zejména s postmenopauzální obezitou c) diferenciální diagnostika hmatných lézí d) screening Specifika mammografie mammografie je specifická pouze v průkazu: vyloučení malignity v involučním typu mléčné žlázy, jistá je diagnóza benigních lézí: olejová pseudocysta, hamartom, lipom, typicky kalcifikovány fibroadenom, intramammární lymfatické uzliny, nižší specifika (98%) v průkazu dobře ohraničených lézí (cysty) 23

24 Mamografie je speciální rentgenová metoda používaná pro vyšetření prsu. Prsy se obvykle zobrazují ve dvou směrech, tzv. projekcích. Celkem se tedy zhotoví 4 snímky. Při vyšetření se musí prs stlačit mezi podložku a kompresní desku. Dostatečně silné zmáčknutí prsu je nutné pro dosažení maximální kvality a minimalizaci dávky záření. Mamografie je někdy vhodně doplňována dalšími metodami, především ultrazvukovým vyšetřením. U mladých žen, těhotných a kojících se zpravidla dává přednost ultrazvukovému vyšetření před mamografií. Mamografie je u těchto žen volena pouze výběrově, například při nejednoznačném nálezu při ultrazvukovém vyšetření. Zátěž zářením je u současné mamografie, prováděné na moderním zařízení, velmi malá, prakticky zanedbatelná. Proto je možné provádět mamografii i pravidelně v ročních intervalech Mamografický screening Screening znamená plošné vyšetřování populace za účelem detekce léčitelného nádorového onemocnění v jeho časných stadiích, kdy pacienti ještě nemají potíže a příznaky. Cílem screeningu je snížit morbiditu (nemocnost) i mortalitu (úmrtnost) na sledované onemocnění. Ke screeningovým programům jsou vhodné zejména nádory, které splňují tato kritéria: mají relativně vysokou morbiditu, existuje účinná léčba v časných stadiích, pro detekci je k dispozici dostupný a laciný test. Hlavním přínosem screeningových testů je zlepšení prognózy onemocnění, možnost méně radikální (zpravidla lacinější) a přitom účinnější léčby. Mamografický screening znamená pravidelné preventivní vyšetřování žen bez jakýchkoli příznaků onemocnění s cílem zachytit rozvíjející se zhoubný nádor prsu v co nejčasnějším stadiu. Princip fungování mamografického screeningu vychází z předpokladu, že onemocnění zachycené v časné fázi je snáze léčitelné a vede k vyšší kvalitě a vyšší délce života pacientek. 24

25 V České republice byl plošný mamografický screening oficiálně zahájen v září roku Veřejným tajemstvím je předchozí existence tzv. "skrytého screeningu" (provádění preventivního vyšetření žen v některých aktivních centrech v době neexistence oficiálního screeningu), jehož důsledky měly zásadní dopad na interpretaci výsledků počátečních fází oficiálního screeningu Galaktografie (duktografie) - jedná se o modifikaci mamografie - v úvodní fázi vyšetření aplikuje lékař tenkou kanylou do ústí mlékovodu menší množství jódové vodné kontrastní látky, například Telebrixu aplikace se pomalu plní až do naplnění mlékovodu. V druhé fázi se provádí s opatrnou kompresí mamografie ve dvou projekcích. Používá se k odhalení nádorů intraduktálních (s malou možností posouzení jejich dignity) a k jejich odlišení od benigních nenádorových změn na duktech a jejich větvení, podmínkou pro její provedení je identifikace příslušného duktu (v praxi jen při sekreci z duktu). K aplikaci kontrastní vodné látky do mlékovodu slouží různé typy kanyl, většinou dnes již spojených s katétrem Pneumocystografie - po předchozí evakuaci tekutého obsahu cystického útvaru umožňuje následná insuflace vzduchu přesnější posouzení vnitřního povrchu cysty a event. identifikaci expanzivních změn Výpočetní tomografie - je účelná při posuzování změn v okolí maligního nádoru, př. jeho vztahu k pektorální fascii a k plánování radioterapie - její užitek se ukazuje také při vyhledávání některých typů vzdálených metastáz. Zpravidla je třeba použít sekvence po i. v. aplikaci kontrastní látky. Pokrokem je dynamická spirální CT, která má srovnatelné výsledky s obrazy MRI. 25

26 MR Mamografie - provádí se obvykle nativně, poté následuje intravenózní aplikace kontrastní látky, nejčastěji magnevistu - poté se provádí postkontrastní dynamické vyšetření, při kterém se sleduje rychlost a velikost zvyšování intenzity signálu na T 1 vážených a T 2 obrazech - sledujeme množství vychytané kontrastní látky v postižené lézi a počítač na tomto základě vyhodnotí výslednou křivkou, zda jde o maligní nebo benigní lézi, dokáže přesně určit polohu léze a její velikost indikace: podezření na změny v prsech po implantaci silikonové protézy, vyloučení malignity u mamograficky nepřehledných tenzních prsů, při podezření na nádorový rozsev karcinomu po operaci se zachováním, prsu či recidivu v jizvě po ablaci Ultrasonografie - má hlavní úlohu vedle mammografie při vyšetřování prsu, je nejjednodušší a nejlevnější vyšetřovací metoda, s vysokým diagnostickým přínosem, která nemá vedlejší účinky na organismus člověka - provádí se jako kontaktní vyšetření s dynamickým obrazem, imerzní technika je prakticky opuštěna, sondy dnes používané mají frekvenci nejméně 7,5-10 MHz (až 15 Mhz) - u přístroje musí být k dispozici instrumentárium pro doplnění punkce a odběry materiálu - zdravý prs má při vyšetření pravidelnou stavbu s různým podílem tukové tkáně (typické obláčky nižší echogenity) a žlázových struktur s vyšší echogenitou. Hyperechogenní se jeví kromě kůže i vazivové podpůrné struktury (Cooperova ligamenta) a fascie oddělující prs od velkého prsního svalu. Indikace: klinicky hmatná léze, tenzní žlázové těleso, ženy do 30 let věku, mamograficky nezjištěná léze při klinické suspekci, gravidita a laktace, kontroly po operacích, kontroly v průběhu léčby (chemoterapie, aktinoterapie, hormonální), asistované aspirace s následnou cytologií a biopsií, detekce uzlin v axile, event. v krajině supra- a infraklavikulární 26

27 Scintimamografie - indikujeme při podezření na karcinom prsu jako vhodnou doplňkovou metodu k RTG mamografii a ultrazvuku - jako radiofarmakum používáme 99mTc MIBI nebo 99m Tc Myovicw o aktivitě 600 až 900 Mbq - aktivitu aplikujeme přísně i. v. na opačné straně, než je podezřelé ložisko - u bilat. nálezů aplikujeme do DK - k vyšetření používáme LEHR PAR/ techneciový kolimátor Hodnocení Hodnotí se vychytávání RF v patologických buňkách. (Vysoký záchyt glykoproteinu). Vyhledávají se ložiska v axilách i v tkáních prsu. Pokud je nález na ultrazvuku nebo na mamografu a vyjde pozitivní i na scintimamografu, provádí se biopsie. Pokud je scintigram negativní, vylučuje malignitu téměř z 95% a je možné odložit chirurgický zákrok, ovšem s následnými pravidelnými prohlídkami pacientky Invazivní metody a) aspirace tenkou jehlou (Fine needle aspiration - FNA) Aspirace tenkou jehlou může být jak diagnostická tak terapeutická v případě benigní prsní cysty a může být diagnostická v případě solidní léze. FNA se vyznačuje jednoduchostí, poměrně dobrou přesností, nízkou morbiditou, minimální zátěží pacientky, nízkou cenou a okamžitou dostupností. Senzitivita je dle literárních údajů v rozsahu od 65% do 98% a specificita v rozsahu od 34% do 100%. Falešná pozitivita a falešná negativita jsou nízké, do 4%. V případě nehmatné léze je snadné tuto metodiku provést za pomocí navádění jehly pod kontrolou zraku s použitím ultrazvuku. b) core-cut jehlová biopsie Core-cut jehlová biopsie získává dostatečné množství materiálu pro každého histopatologa a výhodou je, že nevyžaduje speciální zkušenosti cytopatologa. Falešná pozitivita a negativita jsou opět nízké. Provádí se speciální Tru-Cut jehlou a výhodou je opět rychlá dostupnost a poměrně nízká cena. 27

28 c) biopsie excisí a incisí Biopsie excisí znamená kompletní vyjmutí léze, incizí jen vyjmutí části léze k histopatologickému vyšetření v případě, kdy celkové vyjmutí není nutné. V případech, kdy léze vychází jen z kůže nebo do kůže zasahuje, se může provést jen kožní biopsie speciální punkční válečkovou jehlou. d) význam nádorových markerů V současnosti existuje několik tzv. nádorových markerů, které jsou proteiny objevující se v plazmě v případě vzniku maligního onemocnění prsu. Mezi nejčastěji sledované patří karcinoembryonální antigen (CEA) a Ca Dříve jmenovaný se vyskytuje ve 40-50% případů s přítomností vzdálených metastáz. Posledně jmenovaný může být zvýšen i v případě jen lokálního onemocnění. Jejích přítomnost však vůbec nemusí být i v případě floridního onemocnění. V takovém případě prostě maligní buňky dané antigeny neprodukují. Z toho vyplývá, že se nemohou bohužel použít k diagnostice, ale jsou dobrými ukazateli v dalším sledování onemocnění (follow-up), poněvadž přibližně 60% pacientek má zvýšený jeden nebo druhý uvedený nádorový marker. e) vyšetření ke stanovení stádia onemocnění (staging) Metoda a rozsah léčby maligního onemocnění prsu závisí na rozsahu onemocnění. Proto je nutné po stanovení diagnózy zjistit rovněž zda nejsou již přítomny vzdálené metastázy. Vzdálené metastázy je třeba na počátku onemocnění hledat především v axilárních lymfatických uzlinách, plicích, břiše a kostech. Mozkové metastázy hledáme jen v případě přítomnosti neurologické symptomatologie. f) zjištění postižení axilárních uzlin maligním onemocněním Ipsilaterální axilární uzliny vyšetřujeme jednat palpačně, sonograficky a zvláště chirurgicky exenterace axily. g) zjištění kostních metastáz Prvotní postižení kostí je velmi řídké. Vyskytuje se jen u velmi pokročilých, zanedbaných onemocnění. Mohou mít osteolytický nebo osteoplastický charakter nebo smíšený. Kostní scintigrafie je velmi senzitivním skrenningovým vyšetřením ke stanovení kostních metastáz. Prostý rtg snímek nemusí nález scintigrafie potvrdit, ale často odliší benigní změny, které jsou 28

29 scintigraficky zachyceny. K potvrzení maligního charakteru kostní léze slouží CT nebo dále NMR vyšetření. Tato jsou citlivější než samotná scintigrafie. Definitivní potvrzení může dát jen biopsie kostí. h) stanovení jaterních metastáz Postižení jaterního parenchymu metastatickým procesem je častější než kostní metastázy. Ultrazvukové vyšetření může stanovit podezření, které se potvrzuje CT vyšetřením. Falešně pozitivní nález většinou svědčí pro poměrně časté hemangiomy jater. Tyto lze odlišit pomocí CT nebo scintigraficky. Zvýšené hladiny jaterních enzymů mohou vést k podezření na metastatické postižení jater. ch) stanovení plicních metastáz Zjištění plicních metastáz na počátku onemocnění je velmi řídké. Podezření na plicní metastázy se projeví suchým dráždivým kašlem a většinou prostý rtg snímek plic postižení zjistí. Metastatické postižení plic se projevuje hilovou nebo mediastinální lymfadenopatií, plicními noduly, pleurálními noduly nebo pleurálním výpotkem. Nález lze doplnit a upřesnit použitím CT nebo NMR. Výše uvedené metody stanoví rozsah onemocnění, který je hodnocen podle TNM klasifikace do jednotlivých stádií onemocnění. Kriteria TNM klasifikace a odpovídající stádia onemocnění Přehled základních druhů léčby - chirurgická - zářením - chemoterapie, hormonální léčba Zářením: - jen zářením - kurativní - paliativní - kombinace - s chirurgií - předoperační - pooperační - s chemoterapií - s hormonální léčbou 29

30 Chirurgická léčba karcinomu prsu Indikací k chirurgické léčbě karcinomu mammy je v současnosti I. a II. stádium onemocnění. Vyšší klinická stádia jsou indikována k operaci pouze ve zvláštních případech a nejedná se o běžných postup. Operace odstraní tumor s dostatečným bezpečnostním lemem okolí zdravé tkáně a následné dissekce axily. Tumor může být odstraněn pomocí exstirpace s dostatečným lemem (tumoektomie, lumpencmie) nebo odstranění po svalovou fascii až po kvadrantektomii. Častá také marciální mastektomie dle Crile, což znamená odstranění zevního horního kvadrantu prsu až na pertorální sval, radiálně orientovaný řez je protažen k axile, která je dissekována v kontinuitě. Při lokalizaci tumoru v jiných kvadrantech mohou být řezy podobné s dissekcí axily v diskontinuitě, existují však další možnosti paamammárních řezů nebo v některých případech modifikace zmenšovací operace prsu. Nejčastější výkon pro karcinom prsu I. a II. stádia je modifikovaná radikální mastektomie i když by měla být v brzké době potlačována konzervativními výkony. Indikací jsou stavy kdy je kontraindikována parciální mastektomie, tj. multicentrický karcinom, nepříznivý poměr mezi velikostí tumoru a prsu, neumožňující kosmeticky příznivou rekonstrukci a splnění přání pacientky. U každé operace je indikována vždy disekce axily. Prognóza: I. stádium (lokálně ohraničený tumor bez metastáz) - pětileté přežití je asi 75-90% II. stádium (tumor s metastázemi do regionálních uzlin) - asi 35-50% III. stádium (karcinomatózní změny na kůži, fixace tumoru ke spodině, event. postižení dalších skupin lymfatických uzlin) - přežití asi v 10-15% IV. stádium (při vzdálených metastázách) - pětileté přežití nepřevyšuje 5% 30

31 Radioterapie Je nedílnou součástí komplexní léčby karcinomu prsu, kde přichází v úvahu pooperační, kurativní a paliativní radioterapie. U méně pokročilých nádorů je radioterapie aplikována spolu s chirurgickým zákrokem jako pooperační ozařování. Po radikální operaci zajišťujeme zářením oblast celé hrudní stěny, po parciální resekci kvadrantu je vždy indikována pooperační radioterapie na oblast zbytku mammy. Ozařování regionálních lymfatických uzlin axilárních a nadklíčkových připojujeme pouze při pozitivním histologickém nálezu. Na oblast jizvy po ablaci mammy aplikujeme jednotlivou ložiskovou dávku (LD) 2,0 Gy do celkové ložiskové dávky 46 Gy (5 frakcí týdně). Lymfatické mammární uzliny se nacházejí v hloubce, asi 2-3 cm laterálně od střední čáry. Vzhledem k tomu, že tyto uzliny nemohou být uspokojivě ozařovány s dalšími cílovými objemy a frekvence jejich postižení je nízká, radioterapii na tuto oblast provádíme pouze u pacientů s velkými nádory v centrální části nebo mediálních kvadrantech prsu a postiženými axilárními uzlinami. Ozáření na oblast regionálních lymfatických uzlin axily a nadklíčku po exentraci axily se provádí dávkou Gy. Pooperační radioterapie nastává hned po zahojení jizvy, nejpozději do 4 týdnů po operaci. Radioterapeut musí znát před zahájením zajišťovací radioterapie předoperační klinický nález, předoperační TNM klasifikaci, operační protokol a histologický nález s pooperační histopatologickou ptnm klasifikací. Kurativní radioterapii provádíme u pokročilých nádorů mammy (T3, T4, nádory inflamatorní, pakety axilárních uzlin, pozitivní nadklíčkové uzliny apod.), které jsou z prognostického hlediska inoperativní. Kurativní radioterapii aplikujeme současně s chemoterapií nebo hormonoterapií. Ozařujeme vždy na oblast celé mammy a regionálních lymfatických uzlin. Při ozařování celé mammy aplikujeme jednotlivou ložiskovou dávku 2,0 Gy do celkové ložiskové dávky 50 Gy. Po zhojení akutní postradiační reakce přidáváme dávku malým polem pouze na makroskopicky viditelnou část tumoru (boost dávka) individuálně dle velikosti nádoru Gy. Regionální lymfatické uzliny nadklíčkové a axilární ozařujeme jednotlivou 31

32 ložiskovou dávkou 2,0 Gy do celkové ložiskové dávky Gy. Po zhojení akutní reakce přidáváme v II. sérii radioterapie boost dávku individuálně Gy malým polem na oblast hmatným axilárních, eventuálně nadklíčkových uzlin. Adjuvantní radioterapie na oblast celého prsu dávkou 50 Gy a dále boost na lůžka nádoru dávkou Gy. Paliativní radioterapie se používají u ozáření metastatického postižení skeletu, plic, mozku, kůže, lymfatických uzlin a eventuelně jiných lokalizací Chemoterapie Adjuvantní - u nemocných, kde již předpokládáme vznik mikrometastických, klinicky se neprojevujících ložisek. Podává se ve snaze zlikvidovat zbytkovou nádorovou populaci, která nebyla odstraněna chirurgickým zákrokem či radioterapií. Z poznatků nádorové kinetiky je známo, že po odstranění největší nádorové hmoty dochází k akceleraci růstu maligních buněk, které z klidového stádia G0 přecházejí do proliferační fáze. v tomto období je buňka nejcitlivější na podání chemoterapie. Kurativní - podáváme, kde jiná varianta léčby neexistuje nebo v případě solidních nádorů citlivých na chemoterapii s vyšším klinickým stádiem. Dojde-li po ukončení kurativní chemoterapie k regresi nádorové choroby, může následovat v určitém sledu léčba chirurgická či radiační. Paliativní se aplikuje u disseminovaných forem nádorového onemocnění či u pokročilých lokoregionálních nálezů. Tento druh chemoterapie nepodáváme s kurativním záměrem, ale pouze se záměrem zmenšit rozsah nádorového onemocnění, a tím zlepšit komfort přežívání pacienta. Mnohdy se dostavuje i analgetický účinek této terapie Hormonální terapie Představuje u karcinomu prsu vedle chemoterapie jeden ze základních způsobů systémové protinádorové léčby. Je založena na poznatcích, že struktura a funkce mléčné žlázy je za 32

33 fyziologických podmínek pod vlivem řady hormonů. Také zhoubné nádory, především karcinomy vycházející z mléčné žlázy, jsou více či méně ovlivňovány estrogeny, gestageny, prolaktinem, LTH a růstovým hormonem. Všechny typy hormonální léčby karcinomu prsu působí v organismu přímo či zprostředkovaně interakcí s estrogenní aktivitou. Při vhodné aplikaci hormonterapie, podložené zejména znalostí stavu hormonálních receptorů nádorové tkáně, lze dosáhnout velmi dobrého léčebného účinku. V porovnání chemoterapií má hormonální léčba méně výrazné nežádoucí účinky léčby a zaručuje tedy dobrou toleranci léčby. Tyto dva faktory udržují hormonoterapii v postavení základní léčebné modality, užívané jak samostatně, i jako součást komplexní onkologické léčby Biologická léčba Biologická léčba (cílená léčba) využívá obranyschopnosti organismu k boji proti rakovině či některým autoimunitním chorobám díky tomu, že jsou v současné době lépe známé struktury a pochody na povrchu i uvnitř buňky. Na základě toho vědci nacházejí takové molekuly a pochody, které jsou typické pouze pro buňky spojené s nádorovým nebo autoimunitním onemocněním (revmatoidní artritida, Crohnova choroba atd.), a v buňkách normálních tkání se buď nevyskytují vůbec, nebo jen v malé míře. Léčiva v rámci této cílené biologické léčby působí pouze na tyto molekuly a pochody, zlepšují či opravují schopnost sebeobrany organismu, a přestože je doprovází rovněž řada nežádoucích účinků, ve srovnání s klasickou léčbou je jich daleko méně a méně významných. Například chemoterapie je zaměřena na buněčné struktury, které jsou společné všem buňkám v organismu. Kromě nádorových buněk působí tedy i na buňky zdravých tkání, které ničí; kvůli tomu se při ní vyskytuje celá řada nežádoucích účinků. Látky používané v biologické léčbě se nazývají modifikátory imunitní odpovědi. Většinou jsou to látky, které lidské tělo normálně vyrábí. Pro účely cílené léčby nádorů a autoimunitních chorob jsou však tyto látky vyrobeny v laboratoři a tělu dodávány. Některé typy biologické léčby se naopak podávají ke snížení nežádoucích účinků, které mohou nastat po použití jiných typů protinádorové terapie. 33

34 Léčba se provádí pomocí biologických léčiv, které jsou na bázi techniky genového inženýrství, zasahují jen v místě onemocnění a neškodí ostatním zdravím buňkám. Aplikují se v komplexních onkologických centrech, kterých je v České Republice 13 míst. Existují zde vedlejší účinky. Čím jsou vedlejší účinky intenzivnější, tím více je léčba účinná. Trastuzumab patří mezi cílenou biologickou léčbu, která mění způsob onkologické léčby. Přináší výhody ve smyslu vyšší účinnosti a nižšího výskytu nežádoucích účinků, ale zároveň náklady na jeho léčbu jsou ve srovnání s klasickou chemoterapií mnohonásobně vyšší. Trastuzumab byl nejprve používán v metastazující fázi onemocnění, posléze začal být používán také v adjuvantní léčbě karcinomu prsu. V paliativní terapii u generalizovaného onemocnění je podání trastuzumabu spojeno s 20 30% celkovou klinickou odpovědí v monoterapii a 50 70% odpovědí při kombinaci s chemoterapií. V adjuvantní léčbě došlo k poklesu celkové mortality v horizontu sledování 2 3 let o 40 % 34

35 2. Epidemiologie Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným nádorem žen. Ročně se v celém světě zjišťuje více než nových případů této choroby, a to je 18% všech nádorů u žen. U nás karcinom prsu rovněž nejčastější, stejně jako na celém světě a během posledních 20 let se jeho počty zdvojnásobily. Incidence karcinomu prsu se zvyšuje s věkem, zdvojuje se každých 10 let až do menopauzy a poté je zvyšování každoročně dramatické. U nás je během 28 let patrný přesun incidence do mladších věkových kategorií, což začíná být patrné již ve věkové skupině let. Age adjusted incidence a mortalita na karcinom prsu je nejvyšší ve vyspělých západních zemích Evropy a Ameriky. Nejvyšší četnost ve světě je v některých státech USA, ve Skandinávii a ve Velké Británii. Rozdíly mezi zeměmi se zmenšují, ale incidence této choroby je v západních zemích proti Dálnému Východu pětinásobná. Studie japonských přistěhovalců na Havaji a v USA ukazuje vyrovnání incidence mezi přistěhovalci a hostitelskou zemí během jedné až dvou generací. Z uvedeného vyplývá větší význam zevních faktorů prostředí oproti faktorům genetickým Incidence a prevalence nádorů prsu u žen Karcinom prsu je po jiných kožních nádorech nejčastějším zhoubným novotvarem u žen a v roce 2005 představoval 17 % všech nově diagnostikovaných malignit v ženské populaci. Trend incidence byl v celém sledovaném období setrvale rostoucí, pouze v posledních letech byla zaznamenána jeho stagnace a mírný pokles, kdy v roce 2005 dosáhl počet nově diagnostikovaných nádorů prsu u žen počtu 5 533, což představuje 105,4 nádorů na 100 tisíc žen. Počet žijících žen s nádorem prsu nebo jeho historií (tedy tzv. prevalence) pak byl v roce 2005 celkem , což je 944 na 100 tis. žen. Vysoká incidence nádorů prsu je pozorována ve všech vyspělých zemích světa, především v zemích severní a západní Evropy a severní Ameriky. Česká republika zaujímá ve srovnání s ostatními zeměmi světa 23. místo v počtu nově diagnostikovaných nádorů na 100 tis. žen, ve srovnání s evropskými zeměmi pak 17. místo. 35

36 2.2. Mortalita na nádory prsu u žen Nádory prsu představují nejen hlavní incidenční nádorovou zátěž ženské populace, ale jsou také stále nejčastější příčinou úmrtí na nádorové onemocnění. Ročně na ně umírá přibližně 1950 žen, tedy 37 ze 100 tis. žen. Celkově jsou pak nádory prsu příčinou úmrtí 3,6 % žen v populaci. I přes stále rostoucí incidenci nádorů prsu, úmrtnost na tento typ nádoru dlouhodobě stagnuje, což jednoznačně ukazuje na zlepšování úspěšnosti léčby, především díky vyššímu záchytu nádorů v časných klinických stadiích Věk žen s nádorem prsu Incidence nádorů prsu u žen prudce narůstá po 40. roku věku, v období bylo 50 % nemocných ve věku let, střední hodnota byla 62 let. Z pohledu trendu incidence je mezi obdobími a pozorován největší nárůst nově diagnostikovaných nádorů prsu na 100 tis. žen ve věkových kategoriích let (o 34 %) a let (o 24 %). Rostoucí trend je patrný i ve věkových kategoriích let a 70 a více let, je však méně výrazný (o %). Vývoj u mladších žen do 39 let lze označit za stagnující. Výrazný nárůst incidence u žen ve věku let po roce 2002, lze částečně přisoudit zvýšenému záchytu nádorů vlivem screeningu karcinomu prsu. Celoplošný organizovaný screening byl iniciován v roce 2002 a je zaměřen na ženy ve věku let (více informací o screening. Z pohledu věkové struktury pacientek s nádorem prsu je v období patrný nárůst podílu věkové skupiny let a pokles podílu skupiny do 49 let, u věkových skupin 60 a více let lze hovořit o stagnaci. Při hodnocení věkové struktury populace nemocných je však nutno mít na paměti, že je úzce spjata se strukturou věku celé běžné populace, která se v čase taktéž mění. Věkově specifická incidence (tedy počet nádorů na 100 tis. osob v dané věkové kategorii) tak změny podílů věkových skupin celé populace relativizuje a pro hodnocení incidenčních trendů je vhodnější Nádory prsu u mladých žen Zhoubné nádory prsu se nevyskytují pouze u žen ve středním a starším věku, ale též u žen mladých. U velmi mladých žen do 20 let je incidence velmi nízká (za celou historii od roku 1977 bylo zaznamenáno pouze 9 onemocnění), od 20. roku je však výskyt častější a incidence s 36

37 věkem postupně narůstá. Ve věku let je dlouhodobě zaznamenáváno přibližně 7 nádorů na 100 tis. žen ročně a trend je možné i přes krátkodobé fluktuace považovat za stabilizovaný. V letech byla incidence karcinomu prsu u žen ve věku let 86 nádorů ročně, což je 7,2 na 100 tis. žen v této věkové kategorii a představuje třetí nejčastější zhoubné onemocnění po nádorech hrdla děložního a jiných kožních nádorech. Většina nově diagnostikovaných nádorů (88 %) patří do skupiny duktálních karcinomů, většinu tvoří také časná stadia 1 a 2 (74 %). Mortalita na zhoubný nádor prsu je u žen ve věku let 10 úmrtí ročně, což je 0,8 ze 100 tis. žen v tomto věku Nádory prsu u starších žen Vzhledem k celkovému stárnutí české populace se stále významnější skupinou nemocných stávají ženy s nádorem prsu ve věku 70 a více let. Dlouhodobý trend incidence v této věkové kategorii je rostoucí, nicméně se stagnací v posledních letech. Podíl ze všech zaznamenaných nádorů prsu u všech žen se pak pohybuje v rozmezí % po celé sledované období. V letech bylo u žen ve věku 70 let a starších zaznamenáno ročně nádorů prsu, což je 275 nádorů na 100 tis. žen. V tomto věku je tak ZN prsu třetím nejčastějším zhoubným onemocněním po jiných nádorech kůže a nádorech tlustého střeva a konečníku. V letech bylo u starších žen zaznamenáno úmrtí na nádor prsu ročně, což představuje 163 úmrtí ze 100 tis. žen a 2,5% podíl na celkové úmrtnosti Nádory prsu u mužů Nádory prsu nejsou problematikou pouze ženské populace, ale vyskytují se také u mužů. Zde však představují spíše raritní skupinu nádorů s incidencí přibližně 44 nových pacientů ročně (0,88 na 100 tis. mužů) a tvoří pouze 0,13 % zhoubných nádorů. Střední věk mužů s nádory prsu je 67 let, 50 % pacientů je ve věku let, jedná se tedy o populaci starší než v případě nemocných žen. 37

38 2.7. Srovnání incidence karcinomu prsu od roku 1970 do r. 2008: V Grafu č. 1 je uvedena incidence karcinomu prsu a mortalita od roku 1970 po pětiletých intervalech až do poslední dostupné hodnoty z roku 1997 (UZIS). Graf. č. 1. Incidence karcinomu prsu a mortalita Zdroj: Senologická sekce ČGPS Z průběhu incidencí mortality na karcinom prsu došlo k určité stabilizaci v posledních 10 letech, informace z roku 1997 naznačuje velmi mírný pokles. Mortalita v roce 1997, která činí 36,7/ žen je však stále vysoká. Pro srovnání, mortalita ve Spojených státech se pohybuje okolo 25/ žen při mnohem vyšší incidenci. Traduje se názor o akceleraci incidence karcinomů prsu v mladších věkových kategoriích žen. Nádory prsu u mladých žen mají horší biologické vlastnosti, rostou rychleji a mají všeobecně horší prognózu než u žen postmenopauzálních. V Evropě je karcinom prsu vedoucí příčinou úmrtnosti žen do 60 roku života. Poté začínají dominovat v příčinách úmrtnosti kardiovaskulární onemocnění. Srovnání incidence karcinomu prsu v roce 1992 s rokem 1997 podle věkových skupin je znázorněno v Grafu č. 2 a nezdá se, že by se významně měnila distribuce výskytu v jednotlivých věkových kategoriích. Toto pozorování je podepřeno dalšími studiemi, které takový trend nezachytily. Incidenci a mortalitu karcinomu prsu v ČR v letech 1977 až 2008 znázorňuje Graf č

39 Graf. č. 2. Vývoj incidence karcinomu prsu v roce 1992 a 1997 na žen podle věku diagnózy. Zdroj: Senologická sekce ČGPS Graf č. 3. Trendy v incidenci a mortalitě karcinomu prsu v ČR v letech Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR 39

40 2.8. Prevence rakoviny prsu V případě karcinomu prsu je možné odhalit nemoc ve stadiu, kdy je možnost úplného vyléčení. Záleží jen na pacientce, zda provádí všechny prevence jí určené. V této době je prevence velmi propracovaná a dostupná. Uvedu zde nejzákladnější programy prevence: Screeningový (preventivní) program pro vyhledávání malých nádorových ložisek v prsu je v České republice dobře zorganizován a je dostupný každé ženě, která o něj projeví zájem. a) samovyšetření Samovyšetření prsů není náročné, ani fyzicky nákladné. Je důležité, aby si žena pravidelně vyšetřovala prsy každý měsíc, znala je na pohmat, aby v případě změn zareagovala a zašla za odborníkem. Samovyšetření by mělo být provedeno tehdy, když jsou v prsech co nejmenší hormonální změny. Taková situace nastane vždy, když skončí menstruace. Samovyšetření má vždy začít sebepozorováním. Některé změny mohou být natolik nápadné (například krvácení z bradavky nebo zarudnutí kůže prsu), že není zapotřebí vytvářet zvláštní podmínky, aby byly odhaleny. Jiný významný příznak, zatahování kůže, se musí hledat aktivně. Někdy jde dokonce o natolik jemný příznak, že není vůbec jednoduché jej objevit. Téměř každý zhoubný nádor v prsu si při svém růstu přitahuje okolní tkáň. Toto "přitahování" se přenáší až na kůži, kde se vytvoří dolíček. Cílem pozorování vlastních prsů je tedy vyhledávání takových dolíčků či větších vtažení. b) sono Dalším možným vyšetřením je sono prsů. Sono jako vyšetřovací metoda je popsáno výše. c) mamograf Mamograf je další vyšetřovací metoda. Na rozdíl od ostatních vyšetření je zde riziko v podobě záření. Proto je dobré, když ženy chodí na toto vyšetření až po 45 roce a do té doby při podezřeních dostačuje sonografické vyšetření. 40

41 d) screeningový program Screeningový (preventivní) program pro vyhledávání malých nádorových ložisek v prsu je v České republice dobře zorganizován a je dostupný každé ženě, která o něj projeví zájem. V České republice byl plošný mamografický screening oficiálně zahájen v září roku Veřejným tajemstvím je předchozí existence tzv. "skrytého screeningu" (provádění preventivního vyšetření žen v některých aktivních centrech v době neexistence oficiálního screeningu), jehož důsledky měly zásadní dopad na interpretaci výsledků počátečních fází oficiálního screeningu. Legislativní rámec projektu v České republice je dán vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR (MZ ČR) č.3/2010 Sb. o stanovení obsahu a časového rozmezí preventivních prohlídek a doporučeným standardem, který byl uveřejněn ve Věstníku MZ ČR 04/2010. Ke screeningovému programu je také nutností sběr dat o preventivních vyšetřeních i následných diagnostických procedurách. Jejich prostřednictvím pak má být pravidelně monitorován screeningový proces a jeho dopad na úmrtnost na karcinom prsu. Sběr dat, který je nastaven doporučeným standardem MZ ČR. V současnosti je program provozován na několika desítkách akreditovaných pracovišť, jejichž činnost je průběžně monitorována a kontrolována podle transparentních pravidel. Průběh programu, dodržování stanovených pravidel a vědecký rozvoj projektu je v České republice garantován dvěma nezávislými komisemi: - Komise pro screening nádorů prsu MZ ČR je složena ze zástupců radiologů - mamodiagnostiků, členů výborů všech odborných společností zabývajících se problematikou diagnostiky a léčení chorob prsu, Státního úřadu pro jadernou bezpečnost (SÚJB), Všeobecné zdravotní pojišťovny (VZP), Svazu zdravotních pojišťoven (sdružuje ostatní zdravotní pojišťovny) a ministerstva zdravotnictví. 41

42 - Komise odborníků pro mamární diagnostiku (KOMD) jsou v ní zastoupeni především odborníci z Radiologické společnosti ČLS JEP, Sdružení nestátních ambulantních radiologů a Asociace mamodiagnostiků ČR (AMA-CZ). Na organizaci, řízení a kontrole screeningového programu se také odborně podílí Asociace mamodiagnostiků České republiky (AMA-CZ). Datový audit (sběr a statistické zpracování dat) zajišťuje nezávislý Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity. Pro zajištění kvalitního sběru dat byla definována závazná parametrická struktura informací o klientkách a provedených vyšetřeních, tato data jsou ve všech centrech závazně vyžadována jako podmínka jejich reakreditace a tedy podmínka setrvání v projektu. V průběhu roku 2003 byl nastaven sběr dat v jednotlivých centrech a v roce 2004 bylo zahájeno centrální zpracování dat. Při zpracování dat jsou respektovány všechny legislativní normy, zejména zákon č. 101/2000 Sb. o ochraně osobních údajů. e) Tamoxifen Lék, který některé ženy užívají jako preventivní opatření proti vzniku rakoviny prsu zachraňuje životy a snižuje náklady na zdravotní péči. Tato metoda se provádí zatím v zahraničí. Ve studiích se uvádí, že přínos dostatečně vyváží vedlejší účinky tohoto léku. Tamoxifen je možné užívat pouze pro postmenopauzální ženy mladších 55 let, kterým hrozí zvýšené riziko vzniku rakoviny prsu. Ve výzkumech se opakovaně potvrdilo, že tamoxifen dokáže pacientky chránit před rakovinou prsu ještě dlouhá léta po ukončení léčby. Mezi ty se může řadit plicní embolie, rakovina děložní sliznice, hluboká žilní trombóza, katarakta (šedý zákal), ale i návaly horka a předčasná menopauza. 42

43 3. Náklady na karcinom prsu Při hledání informací o nákladech na karcinom prsu jsem se inspirovala prací paní Ester Suchánkové a pana Tomáše Doležala (Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha) farmakologie karcinomu prsu a prací Masarykova onkologického ústavu náklady péče u jednotlivých klinických stadií karcinomu prsu žen Karcinom prsu je pro svou vysokou prevalenci a incidenci zásadním zdrojem nákladů v onkologii. Americké studie ukazují, že náklady na karcinom prsu tvoří kolem 20 % všech onkologických nákladů a rostou společně se stadiem onemocnění. Proto je důležité provádět a podporovat efektivní preventivní programy, které by nejenom redukovaly výskyt onemocnění karcinomu prsu, ale pomohly zvyšovat pacientkám šanci na přežití. Díky redukci onemocnění by se i snižovaly náklady z morbidity a mortality. Jako efektivní program bych chtěla zde znovu zmínit systematický screening mamárního karcinomu. Zde se projevila jeho efektivita, kdy při včasném záchytu čeká pacientku příznivější prognóza vývoje onemocnění, ale i menší rozsah aplikované protinádorové léčby. Prognóza pacientek s karcinomem prsu závisí na stadiu nemoci, velikosti nádoru a věku v době stanoveni diagnóz. U časně detekovaných nádorů dosáhne pětiletého relativního přežití 98 % pacientek s lokalizovaným karcinomem, 84 % s regionálním rozsevem a 27 % pacientek s metastázami. Stadium nemoci v době diagnózy neovlivňuje pouze klinické výstupy, ale i náklady na terapii Rozdělení nákladů a) Přímé medicínské léky, materiál, hospitalizace, ambulantní péče, mzdové náklady, spoluúčast nemedicínské přeprava, hotelové služby 43

44 b) Nepřímé - pracovní neschopnost, ztráta produktivity, invalidizace, předčasné úmrtí, čerpání sociální péče c) Nehmotné obtížně vyjádřitelné bolest, strádání Přímé náklady Mezi přímé náklady se řadí náklady na diagnostiku a terapii onemocnění. S tím jsou spojené i náklady po léčbě, a to rehabilitace a následná péče. Můžeme jmenovat náklady na laboratorní vyšetření při stanovení stagingu, simulace na simulátoru a pravidelné ozařování či podávání chemoterapie atd. Většina studií zahrnuje do počítání nákladů hospitalizaci, ambulantní péči a léčiva. Jiné zahrnují i nezdravotnické náklady, jako například transport pacienta do zdravotnického zařízení. Největší položkou přímých nákladů jsou náklady na hospitalizaci. Náklady na léky zahrnují nejen cenu léku, ale i náklady na jeho aplikaci. Mohu zde uvést i náklady na hospic, které jsou počítány násobením průměrné doby pobytu průměrnou cenou za den péče v hospici. Time cost čas investovaný pacientem na dopravu do zdravotnického zařízení a z něj, čekání na výkony, na aplikaci chemoterapie, doba konzultací s lékaři Nepřímé náklady Jsou těžko identifikovatelné. Záleží na nemoci pacienta, na vážnosti a zátěži jeho nemoci. Vztahují se ke společnosti, kdy pacient je omezen vůči svému okolí (vést společenský život, neschopnost pracovat). Zde záleží na diagnóze a léčbě. Nejčastěji se zde objevují náklady na ztrátu produktivity a mortality. Karcinom prsu postihuje převážně ženy. Zde jsou velké náklady ohledně ztráty zaměstnání, kdy pacientka není schopná příkladně kvůli vedlejším účinkům léčby pracovat. 44

45 Nepřímé náklady činí více než 50% celkových nákladů u nemocných mladších 65 let. Agresivní postup léčby, který se skládá z mnoha terapeutických modalit, přispívá ke zvyšování absence v zaměstnání, společnosti a navozuje psychickou tíseň. Nepřímé náklady neovlivňují zdravotnický rozpočet, ale představují významné ekonomické náklady, jejichž ignorování by mohlo vést k nesprávným politickým rozhodnutím z hlediska společnosti Nehmotné náklady O těchto nákladech lze jen diskutovat. Jsou psychického a fyzického rázu, ale jen z pozice pacienta. Nelze čísly popsat, jak velké bolesti pacient má či jaký je jeho psychický stav po vyřknutí diagnózy či během léčby Fáze onemocnění V roce 2004 byly publikovány odhady nákladů na různá stadia karcinomu prsu v podmínkách České republiky (Široký a kol.). Náklady na onkologickou léčbu ve stadiu I byly Kč, ve stadiu II Kč, ve stadiu III Kč a ve stadiu IV potom Kč. Včasnou diagnózou pacientky lze významně zlepšit prognózu, prodloužit dobu přežiti a tím snížit náklady. Doba od stanovení diagnózy do smrti je rozdělena do tří odlišných fází, které reflektují přirozený vývoj nemoci, a terapeutické přístupy zpravidla odpovídají jistým zákonitostem. Náklady na terapeutické fáze jsou nejvyšší v iniciálním stadiu léčby a při terminální péči. Tento jev je pozorován, i když jsou pacientky rozděleny do skupin podle délky přežiti napřič všemi věkovými skupinami a stadii. V kontinuální fázi jsou náklady na péči nižší. Terapie pozdních stadii karcinomu prsu je nákladnější než u časného karcinomu prsu. Výše finančních nákladů je přímo úměrná pokročilému stadiu nemoci, především z důvodu vyšších nákladů na hospitalizaci pacientek diagnostikovaných s pokročilým karcinomem prsu ve srovnání s časně diagnostikovanou malignitou. 45

46 Dalším faktorem hrajícím roli v nákladovosti je typ léčby. Terapie karcinomu prsu je představována chirurgii, chemoterapii a radioterapii. Výběr léčby závisí na různých faktorech: stadiu nemoci, přítomnosti estrogenových a progesteronových receptorů, histologickém grade karcinomu, věku pacientky. Stav receptorů nelze vždy odhalit z databáze, a proto se náklady na terapeutické algoritmy stanovuji podle věku v čase diagnózy pro dvě skupiny pacientek mladších a starších 50 let. Chirurgická léčba je terapii volby u stadia I a II a výběr částečné nebo celkové mastektomie závisí na věku a stadiu onemocněni. Celková mastektomie je spojena s delší dobou hospitalizace než částečná mastektomie a generuje větší náklady. Typ a intenzita adjuvantní terapie má vliv na celkové náklady v prvním roce po stanovení diagnózy. Z hlediska nákladů je v iniciální fázi nemoci nejméně nákladná mastektomie ve srovnání s prs záchovnou operací, což je dáno menší potřebou následných mnohočetných chirurgických výkonů a adjuvantní terapie. Ve fázi podpůrné peče je důraz kladen spíše na úlevu od symptomů, převážně od bolesti, a největší množství nákladů je spotřebováno na hospitalizaci, péči poskytovanou v hospicích a ambulantní péči. Pro srovnání tyto náklady na péči poskytovanou ve zdravotnických zařízeních tvoří 23,4 % průměrných měsíčních nákladů v terapeutické fázi a 61 % v podpůrné faziterapie. V terminální fázi již tyto náklady činí více než 96 % nákladů náklady na hospitalizaci tvořily přibližně polovinu celkových nákladů ve všech věkových kategoriích, nejvyšší sumy však bylo dosaženo ve věkové skupině let (58,5 %) stejně jako v případě nákladů na domácí péči (19,4 %). Náklady na radioterapii a hormonální léčbu nebo chemoterapii se lišily a byly nejnižší u pacientek ve věku let. To lze vysvětlit tím, že u karcinomu prsu ve stadiu metastáz byla v mladších věkových skupinách častěji používaná chemoterapie, zatímco u starších pacientek byla dávána přednost levnější hormonální terapii. Náklady na paliativní a systémovou léčbu jsou nejvyšší v nižších věkových kategoriích. Pacientky ve vyšší věkové kohortě jsou vice léčeny ambulantně nebo jsou umístěny v domácí péči. 46

47 Celkové náklady na metastazující karcinom prsu se liší mezi jednotlivými pacientkami a koreluji s délkou přežití. Náklady na metastazující karcinom prsu představuji významnou ekonomickou zátěž, která bude narůstat se zvyšující se dostupnosti nových poměrně nákladných terapeutických intervenci, zvláště v mladších věkových skupinách. Všechny terapeutické postupy ovlivňuji kvalitu života pacientek především spektrem nežádoucích účinků. Náklady na léčbu nežádoucích účinků chemoterapeutických režimů jsou nezanedbatelné, a také výskyt nežádoucích účinků je vyšší, než vyplývá z údajů klinických studií. Náklady na nemoc jsou úměrné věku, který hraje důležitou roli v intenzitě léčby. Náklady na péči v iniciálním stadiu a v terminálním stadiu karcinomu prsu se s věkem snižuji. Mladší pacientky, především v metastatickém stadiu, jsou častěji podrobeny agresivnější terapii, adjuvantní léčbě, rekonstrukci prsu po mastektomii a autologní transplantaci kostní dřeně. U starších žen není taková léčba doporučována z důvodu vysoké toxicity, špatné snášenlivosti a často horšího zdravotního stavu. Hodnota celkových a fázově specifických nákladů na včasném karcinomu prsu klesá s rostoucím věkem pacientky. Výslednou hodnotu nákladů mohou ovlivnit další faktory, jako např. předpokládaná délka života pacientky, implementace klinických doporučeni (guidelines) a profil lékaře. Náklady na pokračující léčbu nemoci se ale u starších pacientek zvyšuji, což je dáno částečně větším výskytem přidružených onemocněni. Náklady jsou ovlivněny také socioekonomickou charakteristikou pacientek, zejména příjmem, dále typem zdravotního pojištěni, dostupnosti sociální podpory a geografickými zvyklostmi Analýzy onkologické léčby Při analýze nákladů a přínosů onkologické léčby je standardně používáno farmakoekonomické modelování. Modelování je nezbytné pro co nejvěrnější vyjádření prognózy pacientů v různých stadiích onkologického onemocnění. 47

48 Při farmakoekonomické analýze nestačí použít jen výsledek jedné klinické studie, ale je nezbytné modelovat náklady v co nejdelším časovém horizontu. Model také integruje různé zdroje dat. Vedle výsledků klinických a epidemiologických studií je nutno integrovat údaje o kvalitě života (tzv. utilita) a nákladech na zdravotní péči (hospitalizace, léky, ambulantní péče, léčba nežádoucích účinků). Farmakoekonomická teorie vychází z předpokladu, že zdravotní rozpočty jsou vždy omezené a jejím cílem je maximalizovat prospěch pro co možná největší okruh populace. Farmakoekonomické analýzy dávají určitá doporučení pro alokaci finančních prostředků v definovaném časovém horizontu. Farmakoekonomická data lze shromažďovat různými způsoby. Je možné plánovat a provádět primárně farmakoekonomické studie, což je přirozeně nejnákladnější a časově nejdelší. Dalším způsobem je sběr nákladových dat společně s klinickými studiemi, takový postup se nazývá piggy-bag studie. Nejčastějším postupem, který zabírá nejméně času a umožňuje flexibilní přístup, je vytváření farmakoekonomických modelů. Farmakoekonomické modely umožňují integraci různých typů dat ze studií randomizovaných, retrospektivních, pacientských databází a údajů o nákladech na terapii a péči. Další výhodou modelů je, že nám dávají relativní volnost ve volbě časového horizontu, po který simulujeme vývoj nákladů a přínosů. 48

49 Ve farmakoekonomice je pro analýzu, která využívá parametr QALY, potřeba stanovit tzv. utilitu, což je vlastně ohodnocení kvality života v daném stavu (viz. Graf. č. 4). Graf č. 4. Ohodnocení kvality života v daném stavu. Zdroj: Postgraduální medicína Utilitu, která je hodnotou na škále 0 (smrt) a 1 (absolutní pocit zdraví), stanovujeme pomocí specifických nástrojů udávajících preference pacienta (standard gamble, time trade-off) nebo ji můžeme získat konverzí z generických škál (z EQ-5D nebo SF-6D). Nejjednodušším měřením preferencí pacienta je tzv. vizuální analogová škála (VAS), která udává kvalitu života na stupnici od 0 do 1. Pacient je dotázán, jakým bodem na této škále hodnotí svůj okamžitý pocit kvality života (viz. Tabulka č. 1). Tab. č. 1. Kvalita života (utilita) u pacientek s karcinomem prsu. Stadium onemocnění Utilita (na stupnici 0 až 1) bez progrese (1. rok) 0,749 bez progrese (následující roky) 0,847 metastázující onemocnění 0,484 Zdroj: Postgraduální medicína 49

50 Farmakoekonomický model, který popisuje různá stadia karcinomu prsu, vystihuje všechny možné fáze onemocnění, progresi do metastazujícího stadia, lokální rekurenci nebo úmrtí. Každý definovaný klinický stav má svou hodnotu kvality života a náklady na jejich léčbu. Přechody mezi těmito stavy jsou potom vyjádřeny pravděpodobnostmi, které se zakládají na výsledcích klinických studií (viz. Obrázek. č. 1). Obr. č. 1. Farmakoekonomický mode.l Zdroj: Postgraduální medicína 50

51 4. Praktická část 4.1. Mamografický screening Každým rokem se výskyt karcinomu prsu zvyšuje. V poslední době se výskyt přesouvá i do nižších věkových skupin. Proto bylo potřeba zavést preventivní opatření odhalující včasný záchyt a tím snížení výskytu karcinomu prsu. Graf č. 5 ukazuje výskyt karcinomu prsu podle věku. Nejrizikovější skupina je věk 55 až 59 let, kdy onemocnělo přes 6500 žen. Graf č. 5. Výskyt karcinomu prsu podle věku. Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR 51

52 Graf č. 6 zobrazuje počet nově diagnostikovaných karcinomů prsu u žen. V tabulce můžeme vidět, že roku 2004 byl největší nárust nově diagnostikovaných žen karcinomu prsu. Můj názor je, že je to následkem zavedení mamografického screeningu roku Používáním v praxi se rozšířil jeho ohlas mezi pacientky, které si také po určitém čase od jeho zavedení nechaly vyšetřit a roku 2004 byl největší růst návštěvnosti a tím i největší záchyt karcinomů. Graf č. 6. Počet nově diagnostikovaných karcinomů prsu u žen. Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR Do konce roku 2009 bylo vyšetřeno žen a bylo zachyceno karcinomů, a to v 70 % v časných stadiích T1. 52

53 V nynější době funguje 66 akreditovaných center, jejichž cílem je redukce mortality na karcinom prsu. Na mapě jsou zobrazena centra v celé ČR (viz. Obrázek č. 2). Obr. č. 2. Mamografická centra v ČR. Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR Screening neboli sekundární prevence zhoubných nádorů znamená dobrovolné testování jedinců bez příznaků onemocnění. Účelem je rozdělit osoby podle pravděpodobností onemocnění. Důležité je detekovat i časné onemocnění nebo prekancerózy screeningovým testem, neboť včasný záchyt tohoto onemocnění je výrazně levnější než léčba pokročilých stádií. Úspěšně organizovaný screeningový program otevírá možnost pro zmírnění nepříznivých ekonomických a sociálních následků vzrůstající incidence onkologických onemocnění; snižováním celkových nákladů na léčbu také nepřímo přispívá k dostupnosti moderní terapie pro všechny pacienty, kteří by z ní mohli mít prospěch. 53

54 Dle randomizovaných klinických studií provedených v Evropě i zámoří bylo prokázáno, že mamografický screening přispěl ke snížení úmrtnosti karcinomu prsu cca o 30%. Roku 2009 pokryl mamografický screening karcinomu prsu 50% žen ve věku let. S rostoucím věkem ochota žen účastnit se pravidelně mamografického screeningu poněkud klesá, u žen ve věku let dosahuje pouhých 40 %. Nejvyšší pokrytí screeningem pozorujeme na Vysočině, v Jihomoravském, Královéhradeckém a Jihočeském kraji. V některých okresech je pokrytí relativně nízké, neboť screening zde zřejmě probíhá mimo organizovaný program (tzv. šedý screening ), kde není možné garantovat kvalitu a účinnost. Nezávislé srovnání dat z pracovišť zapojených do screeningu karcinomu prsu a dat plátců zdravotní péče poskytovaných Národním referenčním centrem (NRC) ukázalo, že probíhající monitoring je věrohodný a využitelný pro hodnocení kvality. V posledních letech je v tomto programu ročně diagnostikováno přibližně žen s karcinomem prsu, téměř tři čtvrtiny z nich s neinvazivními nebo velmi malými nádory (T0 T1), které mají zpravidla výbornou prognózu. Tab. č. 2. Přehled základních výsledků programu screeningu karcinomu prsu. Zdroj: IBA MU, ČSÚ, Postgraduální medicína 54