Aktuality. Fingolimod. 88 Fingolimod. MUDr. Olga Zapletalová Neurologická klinika FN Ostrava

Transkript

1 MUDr. Olga Zapletalová Neurologická klinika FN Ostrava Souhrn Zapletalová O.. Remedia 2011; 21: (FTY720) je perorální modulátor sfingosin-1-fosfátových (S1P) receptorů s unikátním mechanismem účinku. Odhaluje nový přístup k léčbě roztroušené sklerózy (RS). Redukce exprese receptorů S1P 1 snižuje únik lymfocytů z lymfatických uzlin. Tím dochází k ovlivnění cirkulace prozánětlivých lymfocytů, omezení jejich vstupu do centrálního nervového systému a k redukci patologické autoimunitní odpovědi vedoucí k rozvoji onemocnění RS. FTY720 se stává prvním perorálním imunomodulačním preparátem, který ovlivňuje klinickou aktivitu RS, dokumentovanou snížením počtu relapsů, snížením invalidity i zlepšením nálezu na magnetické rezonanci. Klíčová slova: fingolimod imunomodulace sfingosin-1-fosfát sfingosin-1-fosfátový receptor centrální nervový systém roztroušená skleróza mozkomíšní lymfocyty neurální buňky. Summary Zapletalova O.. Remedia 2011; 21: (FTY720) is an oral sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor modulator with a unique mechanism of action. A novel approach to the treatment of multiple sclerosis (MS) has been developed. Reduced S1P 1 receptor expression inhibits lymphocyte egression from the lymph nodes. As a result, circulation of proinflammatory lymphocytes is modified, their entry into the central nervous system is inhibited and the pathological autoimmune response leading to the development of MS is reduced. FTY720 has become the first oral immunomodulatory drug able to modify clinical activity of MS, as documented by reduced relapses, less severe disability and an improved magnetic resonance imaging finding. Key words: fingolimod immunomodulation sphingosine-1-phosphate sphingosine-1-phosphate receptor central nervous system multiple cerebrospinal sclerosis lymphocytes neural cells. Úvod Roztrou ená skleróza mozkomí ní (RS) je chronicky probíhající zánûtlivé, demyelinizaãní a neurodegenerativní onemocnûní. Pfiedpokládá se, Ïe v etiopatogenezi sehrává klíãovou úlohu autoimunitní imunopatologická aktivita, která je charakterizována jako zhroucení imunitní tolerance závislé na genetické dispozici, spou tûcích faktorech zevního prostfiedí a na poru e imunitní regulace [1]. Aktivita onemocnûní se projevuje loïisky zánûtu, po kozením myelinu, degenerací nervov ch bunûk, oligodendrocytû, astrocytû a dal ích mikrogliálních elementû. Proces vede k definitivnímu zniãení axonû a k zániku neuronû. Poãáteãní prûbûh b vá v % charakterizován atakovit m vzplanutím autoimunitní patologie a vyznaãuje se narûstajícím neurologick m deficitem, kter ãasto bûhem nûkolika let invalidizuje nemocné. V patogenezi se promítají zánûtlivé i neurodegenerativní pochody, které probíhají od ãasn ch stadií nemoci [2]. Histopatologické poznatky prokazují vznik definitivního postiïení nervov ch struktur jiï v prvních letech onemocnûní, coï mûní postoj k terapeutickému algoritmu. Je snaha zahájit léãbu co nejdfiíve se zámûrem modifikovat prûbûh onemocnûní v dobû je tû reverzibilních zmûn. Probíhá intenzivní v zkum léãebn ch moïností. Ideálem je lék, kter by eliminoval autoimunitní zánût i neurodegenerativní proces a tím ovlivnil dlouhodob prûbûh choroby a mûl souãasnû i neuroprotektivní charakter, viz obr. 1. V voj ovûfien nároãn mi klinick mi studiemi pfiiná í nové poznatky a dostává se aï na molekulární úroveà léãiv a jejich úãinkû. Objev fingolimodu, perorálního imunomodulaãního preparátu, otvírá nov pfiístup k léãbû RS. Charakteristika fingolimodu a sfingosin-1-fosfátu je imunosupresivní imunomodulaãní látka. Je odvozena od báze myriocinu, kter byl získán z kultury houby Isaria sinclairii, viz obr. 2. Bujón z této houbiãky fungoval v ãínské medicinû jako elixír mládí [3]. Myriocin prokazuje pozitivní imunosupresivní úãinky (in vitro mûl vliv na reakci lymfocytû a in vivo prodluïoval dobu pfieïití tûpu kûïe). Byl modifikován na fingolimod (kódové jméno FTY720), coï je chemicky 2-amino-2-[2-(4-octylfenyl)- -ethyl] propan-1,3-diol, viz obr. 3 [4]. Jedná se o strukturální analog sfingosinu; oba jsou fosforylovány intracelulární sfingosin- -kinázou na aktivní formu tj. sfingosin-1- -fosfát (S1P) a fingolimod-fosfát. Aktivní forma pûsobí prostfiednictvím jednoho z pûti receptorû pro sfingosin-1-fosfát (S1P 1 S1P 5 ). Receptor S1P patfií do tfiídy receptorû spfiaïen ch s G-proteinem a byl objeven v 90. letech minulého století [5 7]. S1P je pfiirozen sfingolipid, kter je generován z intracelulárního sfingosinu a hraje klíãovou roli pfii rozvoji zánûtu [8]. Struktura FTY720 byla poprvé popsána v letech U zvífiecích i humánních modelû fingolimod redukuje poãet periferních lymfocytû pûsobením na CD4 + T-buÀky, CD8 + T- a B-buÀky a spekuluje se, Ïe potencuje homing (usídlení) lymfocytû v lymfatick ch uzlinách (LU) [7]. Mechanismus úãinku fingolimodu Aktivní forma fingolimodu (fingolimod- -fosfát) pûsobí jako agonista na receptorech pro sfingosin-1-fosfát; následnû dochází k aktivaci pochodû uvnitfi buàky. -fosfát se váïe s vysokou afini- 88

2 Obr. 1 Ideální léčba roztroušené sklerózy zahrnuje ovlivnění zánětu, ovlivnění neurodegenerativních změn a navození reparace myelinu; volně podle materiálů poskytnutých společností Novartis. tou na receptor S1P 1, S1P 4 a S1P 5 a s nízkou afinitou k receptoru S1P 3 ; neváïe se na receptor S1P 2. se v ak mûïe chovat i jako funkãní antagonista navozením internalizace receptorû S1P, k níï dochází v dûsledku jejich silné stimulace (down-regulace receptorû). Tento úãinek je závisl na typu tkánû ãi bunûk, koncentraci léãiva a endogenního sfingosin- -1-fosfátu a rovnûï na podtypu receptoru [9]. Receptory S1P 1 jsou lokalizovány pfiedev ím na imunitních a neurálních buàkách, dále na endoteliích a buàkách hladk ch svalû. Exprese tûchto receptorû je rozli ná podle orgánû. Gradient v skytu S1P 1 byl popsán v tomto pofiadí: mozek, plíce a slezina, srdce a cévní systém, ledviny [10]. Pfiedpokládá se, Ïe terapeutická aktivita fingolimodu u RS je zprostfiedkována inhibiãní modulací receptorû S1P 1 na lymfocytech a na neurálních buàkách. PÛsobení na lymfocyty Aktivované receptory S1P 1 umoïàují v stup lymfocytû z LU a jejich cirkulaci v periferním obûhu. zamezuje aktivaci tûchto receptorû a potlaãuje jejich expresi. SníÏená exprese receptorû S1P 1 na cirkulujících naivních i centrálních pamû- Èov ch T-lymfocytech (smûfiujících do druhotn ch lymfoidních tkání) je pozitivní pro homing pfies chemokinov receptor 7 T-bunûk (CCR7). Kinetika v stupu prozánûtliv ch lymfocytû CD4 + Th17 z LU je v raznû zpomalená (obr. 4). Tím je omezena jejich recirkulace, vstup do centrálního nervového systému (CNS) a autoimunitní Obr. 2 Houba Isaria sinclairii zdroj myriocinu, z něhož je odvozena molekula fingolimodu. odpovûì vedoucí k centrálnímu zánûtu je redukována [11, 12]. selektivnû etfií efektorovou pamûè CCR7 T-bunûk. Tyto buàky se zdrïují v T-bunûãn ch oblastech sekundárních lymfoidních orgánû a jejich zapojení mûïe vysvûtlit terapeutick efekt FTY720 [12]. PÛsobení fingolimodu je reverzibilní, recirkulace lymfocytû je po pfieru ení léãby moïná a nedochází k definitivnímu úbytku lymfocytû, ãímï se preparát odli uje od jin ch imunosupresivních lékû [11]. Redukce poãtu T-bunûk produkujících IL-17 v periferní krvi je v znamná, viz obr. 4 [8, 12, 13]. PÛsobení na neurálních buàkách moduluje receptory S1P 1 na astrocytech a pfii tom dochází k redukci receptorû, ãímï se patrnû redukuje astrogliosa v ãasné a pozdûji v chronické fázi demyelinizaãních procesû. Junkãní spojení mezi neuroglií se zlep uje. To mûïe pomoci restaurovat efektivní komunikaci astrocytû s neurony a s endotelov mi buàkami v hematoencefalické bariéfie, propojit kontaktní buàky a koordinovat elektrickou a metabolickou aktivitu [14]. FTY720 vyvolává ãasovû závislou modulaci receptorû S1P 1 na prekurzorech oligodendrocytû [15], moduluje zralost, dynamiku a pfieïívání oligodendrocytû s následnou odpovûdí relevantní pro remyelinizaãní proces a integritu myelinu [16]. Je pfiedpoklad, Ïe fingolimod mûïe ovlivàovat receptory S1P 1 na membránû migrujících endoteliálních bunûk a zpûsobit men í propustnost bariéry zvlá tû pfii probíhajícím zánûtu [10]. Schematick pohled na patologii RS a pûsobení fingolimodu na tento proces je znázornûn na obr. 5 [14]. Klinická farmakologie Klinická farmakologie fingolimodu byla studována na více neï 1000 subjektech ve 30 studiích. Lék byl testován v dávce 1,25 mg a 0,5 mg za den podávané perorálnû. má pomalou absorpãní periodu, maximální koncentrace dosahuje Obr. 3 Chemický strukturní vzorec fingolimodu. 89

3 za hodin od podání dávky. Eliminaãní poloãas je 9 10 dnû. Pfii kaïdodenním uïívání je farmakologicky ustálené hladiny dosaïeno za 1 2 mûsíce. V metabolickém procesu se uplatàuje cytochrom P-450, pfiedev ím enzym CYP4F. Lékové interakce nejsou ãasté. Farmakodynamika je rychlá, má prudk nástup. JiÏ bûhem nûkolika hodin po podání první dávky dochází k poklesu poãtu periferních lymfocytû. Pfii ustálené denní dávce je pozorováno sní- Ïení poãtu cirkulujících krevních lymfocytû na 77 % u dávky 1,25 mg a na 73 % pfii hodnotû 0,5 mg. Poãet elementû je pak v dal ím prûbûhu léãebné periody stabilní. Po vysazení léku se hladina lymfocytû upraví do esti t dnû [10, 16]. Klinické studie První klinická zkou ka terapeutického efektu u RS byla provádûna v 6mûsíãní placebem kontrolované studii fáze II u 281 pacientû s relabujícím-remitentním (RR) typem onemocnûní. Podávaly se tablety obsahující 1,25 mg a 0,5 mg fingolimodu. Pfii vy etfiení magnetickou rezonancí se zkoumal poãet aktivních (gadoliniem ohraniãen ch) lézí v mozku a prûmûrn poãet relapsû. Ve srovnání s placebem se sníïil medián gadoliniem ohraniãen ch lézí i prûmûr relapsû u obou léãen ch skupin. Po ukonãení estimûsíãní fáze mûli pacienti moïnost pokraãovat v dlouhodobé extenzní studii s aktivní léãbou. Byl prokázán pokles relapsû [17, 18]. Dal í klinická zkou ka probíhala jako dvojitû slepá klinická studie fáze III známá pod akronymem FREEDOMS, která zahrnovala 1272 nemocn ch s RR typem RS. PacientÛm byla podávána denní dávka 0,5 mg nebo 1,25 mg fingolimodu, nebo placebo. PrÛmûr relapsû byl 0,18 u dávky 0,5 mg fingolimodu, 0,16 ve skupinû s dávkou 1,25 mg a 0,40 ve skupinû s placebem (p < 0,001 pro jednotlivou dávku versus placebo). U nemocn ch byl sledován neurologick nález míra invalidity vyjádfiená v bûïnû pouïívané modifikované Kurtzkeho kále Expanded Disability Status Scale (EDSS). Stejnû tak do lo u léãen ch subjektû k signifikantnímu poklesu rizika progrese invalidity ve 24mûsíãním období. Obû dávky fingolimodu prokázaly ovlivnûní nálezu na magnetické rezonanci (MR) v poãtu nov ch aktivních loïisek a rovnûï v mífie mozkové atrofie [19]. Studie TRANSFORMS je dal í klinick pokus zahrnující 1292 nemocn ch s RR prûbûhem RS. Ve studii byl srovnáván efekt perorálnû podávaného fingolimodu v dávce 0,5 nebo 1,25 mg dennû s intramuskulárním interferonem β-1a podávan m 1krát t dnû v dávce 30 µg. V sledkem byl prûkaz vy - í úãinnosti fingolimodu na prûmûr relapsû i na nález na MR ve srovnání s efektem interferonu. Nebyl zji tûn signifikantní rozdíl v progresi invalidity [20]. V tûchto jiï ukonãen ch studiích bylo fingolimodem léãeno více neï 2600 pacientû s RR typem onemocnûní. Protokol studií s FTY720 zahrnoval peãlivé bezpeãnostní hodnocení. Mimo klinické sledování v pravideln ch intervalech to byly podrobné laboratorní odbûry, sledování vitálních funkcí a elektrokardiogramu. Pacient byl pravidelnû sledován pneumologem, oftalmologem, dermatologem a kardiologem. Organizace klinického programu je charakterizována 2letou kontrolovanou studií a pak aï 5 let trvající extenzní fází studie. Zde je posuzována invalidita, prûmûr relapsû, tolerabilita a dlouhodobá bezpeãnost fingolimo- Obr. 4 inhibuje migraci lymfocytů z lymfatických uzlin; podle [13] Brinkmann, et al., (A) Naivní T-lymfocyty (T n ) vstupují do lymfatických uzlin pomocí specifických ligandů na povrchu vysokých endotelových buněk postkapilárních venul (high-endotelial venules, HEV). Opuštění lymfatické uzliny je pak závislé na aktivaci receptoru pro sfingosin-1-fosfát (S1P 1 ) na povrchu T-lymfocytu. V případě, že se naivní T-lymfocyt střetne s produktivním antigenem, stává se z něho aktivovaný T-lymfocyt (Tact) a přechodně dojde k down-regulaci S1P 1. Aktivované T-lymfocyty jsou pak necitlivé vůči působení S1P a proliferující buňky setrvávají v lymfatické uzlině; z aktivovaných T-lymfoctů vznikají centrální paměťové T-lymfocyty (Tcm). Na konci proliferační fáze dojde u Tcm k up-regulaci S1P 1 a k opuštění lymfatické uzliny mechanismem závislým na S1P/S1P 1. (B) -fosfát působí jako agonista receptoru pro S1P na povrchu naivních i aktivovaných T-lymfocytů, což následně vede k internalizaci receptoru. Všechny T-buňky se tak stávají necitlivými vůči S1P a dochází k inhibici jejich migrace z lymfatických uzlin. Výsledkem je, že Tn i Tact zůstávají chyceny v lymfatické uzlině a nejsou schopny recirkulace do periferních tkání. Obdobně fingolimod způsobuje down-regulaci S1P 1 u thymocytů a B-buněk, což vede k jejich zadržení v thymu, resp. v lymfatických uzlinách. 90

4 Obr. 5 Model působení fingolimodu u roztroušené slerózy; upraveno podle [14] Brinkmann, LU lymfatická uzlina; S1P sfingosin-1-fosfát; CNS centrální nervový systém du. V této ãásti v zkumu se posuzuje míra pfiínosu proti rizikûm léãby. Bylo zji tûno, Ïe bezpeãnostní profil niï í dávky fingolimodu (0,5 mg) je lep í a dal í zkou ky probíhají jiï jen s touto dávkou. Vedlej í reakce, neïádoucí úãinky je v eobecnû dobfie tolerován, o ãemï svûdãí vysoké procento pacientû, ktefií dokonãili klinické studie (TRANSFORMS 87 %, FREEDOMS 81,2 %). Vût ina neïádoucích úãinkû vypl vá z daného mechanismu pûsobení, a to z negativní modulace receptorû S1P. Je to tranzientní a vût inou asymptomatické sníïení srdeãní akce a zpomalení atrioventrikulárního vedení na poãátku léãby (vût inou po první dávce). MoÏná je krátkodobá aktivace draslíkov ch kanálû v atriálních svalov ch buàkách pfii S1P 1 -receptorov ch zmûnách. V skyt makulárního edému a mírn vzestup krevního tlaku je dán modulací receptorû S1P 1 v endoteliálních buàkách. Podobnû jsou vysvûtlovány ojedinûlé pfiípady periferních vaskulárních okluzí [21] nebo ischemick ch mozkov ch pfiíhod. Souhrnná data ze studií nevykazují zv en v skyt malignit. V skyt infekãních onemocnûní u léãen ch pacientû byl srovnateln s placebovou skupinou, i kdyï byla pozorována lehce vy í incidence respiraãních onemocnûní. Naopak byl pozorován niï í v skyt moãov ch infekcí. Ve studii TRANSFORMS probûhly 2 fatální infekce u pacientû léãen ch 1,25 mg fingolimodu. lo o primární varicelu a herpetickou encefalitidu. Oba smrtelné pfiípady postihly pacienty souãasnû léãené kúrou kortikoidû pro relaps onemocnûní [20]. Z dal ích neïádoucích úãinkû byly nalezeny zv ené hodnoty jaterních enzymû. Mechanismus pfiechodného zv ení hodnot jaterních enzymû není doposud jasn, úprava nastává po pfieru ení léãby. JelikoÏ observace a dlouhodobé sledování pokraãuje, je moïno oãekávat více dûleïit ch informací t kajících se efektu i neïádoucích úãinkû posuzovaného preparátu [18]. Na podkladû doposud získan ch poznatkû o fingolimodu do lo v USA a Rusku ke schválení léãby a uïívání tohoto léku. Schválení FDA (Food and Drug Administration) probûhlo [22]. se stal prvním perorálnû úãinn m imunomodulaãním preparátem. Souãasnû probíhají procedury spojené s registrací léku v Evropû. Také v âr se uskuteãàují procedury potfiebné k registraci tohoto léku a jsou pfiipravována indikaãní kritéria. Závûr Dlouhodob v zkum a recentní klinické studie ukázaly, Ïe fingolimod je úãinn m preparátem v léãbû RR typu roztrou ené sklerózy mozkomí ní. Efekt léãby byl prokázán sníïením frekvence relapsû a ovlivnûním invalidity a byl potvrzen vy etfiením magnetickou rezonancí. se stává prvním perorálním imunomodulaãním pfiípravkem a pfiedstavuje nov pfiístup k problematice roztrou ené sklerózy a moïná i dal ích autoimunitních onemocnûní. Perorální podání léku je pro nemocné s RS pohodlnûj í, zlep- uje compliance, odstraàuje vedlej í úãinky injekãní léãby. Pfii srovnání úãinnosti a tolerability zaznamenané v prûbûhu klinick ch studií, rizika a pfiínosu léãby lze od fingolimodu oãekávat, Ïe se stane v raznû prospû n m imunomodulaãním lékem pro RR typ roztrou ené sklerózy mozkomí ní. 91

5 Literatura [1] Zapletalová O. Léãba ãasn ch stadií roztrou ené sklerózy mozkomí ní. Remedia 2009; 19: [2] Havrdová E. Roztrou ená skleróza. Neurol pro praxi 2008; 9: 208. [3] Adachi K, Chiba K. FTY720 Story. Its Discovery and the Following Accelerated Development of Sphingosine 1-Phosphate Receptor Agonists as Immunomodulators Based on Reverse Pharmacology. Perspect Medicin Chem 2007; 1: [4] Gilenya Full Prescribing Information. Accessed product/pi/pdf/gilenya.pdf [5] Anliker B, Chun J. Lysophospholipid G protein-coupled receptors. J Biol Chem 2004; 279: [6] Hla T, Lee MJ, Ancellin N, et al. Lysophospholipids-receptor revelations. Science 2001; 294: [7] Brinkmann V, Lunch KR. FTY720: targetting G-protein-coupled receptors for sphingosine 1-phosphate in transplantation and autoimmunity. Curr Opin Immunol 2002; 14: [8] Mehling M, Lindberg RL, Kuhle J, et al. Oral fingolimod (FTY720) treatment reduces peripheral IL-17 cells in patients with multiple sclerosis. ECTRIMS 2008; Montreal, Canada. Poster P697. [9] Horga A, Montalban X. FTY720 (fingolimod) for relapsing multiple sclerosis. Expert Rev Neurother 2008; 8: [10] Brinkmann V, Billich A, Baumruker T, et al. (FTY720): discovery and development of an oral drug to treat multiple sclerosis. Nat Rev Drug Discov 2010; 9: [11] Stüve O. Knows and unknows in the future of multiple sclerosis treatment. Journal of the Neurological Science 2009; 287 (Suppl 1): S30 S36. [12] Mehling M, Lindeberg R, Raulf F, et al. Th17 central memory T cells are reduced by FTY720 in patiens with multiple sclerosis. Neurology 2010; 75: [13] Brinkmann V, Cyster JG, Hla T. FTY720: sphingosine 1-phosphate receptor-1 in the control of lymphocyte egress and endothelial barrier function. Am J Transplant 2004; 4: [14] Brinkmann V. FTY720 () in Multiple Sclerosis: therapeutic effects in the immune and central nervous system. Br J Pharmacol 2009; 158: [15] Miron VE, Jung CG, Kim HJ, et al. FTY720 modulates human oligodendrocyte progenitor process extension and survival. Ann Neurol 2008; 63: [16] MironVE, Hall JA, Kennedy TE, et al. Cyclical and dose-dependent response of adult human mature oligodendrocytes to fingolimod. Am J Pathol 2008; 173: [17] O Conner P, Comi G, Montalban X, et al. Oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis: two-year results of a phase II extension study. Neurology 2009; 72: [18] Kappos L, Antel J, Comi G, et al. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 355: [19] Kappos L, Radue EW, O Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: [20] Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: [21] Schwarz A, Korporal M, Hosch W, et al. Critical vasospasm during fingolimod (FTY720) treatment in patient with multiple sclerosis. Neurology 2010; 74: [22] Gilenya Consumer Information. Accessed