Farmakoterapie. Souãasné moïnosti léãby dûtsk ch pacientû s hemofilií

Transkript

1 Souãasné moïnosti léãby dûtsk ch pacientû s hemofilií MUDr. Vladimír Komrska, CSc. Klinika dûtské hematologie a onkologie FN Motol, Praha Souhrn Komrska V.. Remedia 2007; 17: Článek podává informaci o současné léčbě hemofilie u dětí, zaměřuje se na problematiku léčby substituční, domácí a profylaktické. V kapitole o substituční léčbě rozebírá její základní principy, problematiku koagulačních faktorů VIII a IX vyráběných z plazmy nebo rekombinantní technologií, jejich bezpečnost z hlediska mikrobiologického a ve vztahu k tvorbě inhibitoru a zmiňuje i farmakodynamiku těchto preparátů. V kapitole Domácí a preventivní léčba popisuje druhy a způsoby této léčby, její výhody a přínos pro pacienta. V závěru autor popisuje situaci se zaváděním rekombinantních preparátů ve vyspělých zemích světa, všímá si i ekonomického aspektu této léčby a popisuje situaci u nás. Klíčová slova: hemofilie A hemofilie B substituční léčba koagulační faktor VIII koagulační faktor IX mikrobiologická bezpečnost inhibitor domácí a preventivní léčba. Summary Komrska V. Current therapy of children with hemophilia. Remedia 2007; 17: The aim of this article is to inform about current situation in the treatment of hemophilia in children. It focuses on substitution therapy, home-based and prophylactic. In the chapter about substitution therapy we describe basic principles of hemophilia and blood-coagulation factors VIII, IX prepared from plasma or by recombinant technology, we analyse tolerability of these factors in the point of view of microbiological safety and unwanted immunogenicity. Pharmacokinetics of blood-coagulation factors VIII and IX is described as well. In the chapter about home-based therapy and preventive therapy we describe advances of these therapies. Finally, we describe use of recombinant and plasma-derived factors in Europe and compare it with the situation in the Czech Republic. Key words: hemophilia A hemophilia B substitution therapy factor VIII factor IX microbiological safety inhibitor home-based and preventive therapy. Úvod V âeské republice Ïije podle údajû celostátního registru HemIS (Hemophilia Information System) v souãasné dobû celkem 230 dûtí ve vûku 0 19 let trpících hemofilií. Z tohoto poãtu trpí 200 pacientû hemofilií A, 30 pacientû hemofilií B; 78 pacientû (66 trpících hemofilií A, 12 trpících hemofilií B) patfií mezi tûïké hemofiliky s hladinou koagulaãního faktoru VIII (F VIII) nebo IX (F IX) niï í neï 1 %. Pfiíznivá je v âr situace s inhibitorem F VIII/F IX (protilátky proti F VIII nebo F IX v organismu), klinicky v znamn se vyskytuje pouze u esti pacientû. Dûti jsou léãeny v osmi regionálních centrech pfii dûtsk ch klinikách, z nichï nejvût í se nachází v praïském Motole se 72 pacienty, následuje Brno s 47 pacienty a Ostrava s 38 pacienty. V centrech je pacientûm poskytována komplexní péãe s v jimkou vût ích chirurgick ch ãi ortopedick ch zákrokû, které jsou koncentrovány do Prahy a Brna. Péãe o dûti s hemofilií byla v ãesk ch zemích i na Slovensku vïdy na velmi dobré úrovni a po roce 1989, kdy na i pacienti získali pfiístup ke kvalitním substituãním preparátûm, ji mûïeme bez obav srovnávat s péãí o tyto pacienty v západní Evropû a v USA. Jediné, v ãem se v souãasné dobû od západních zemí li íme, je velmi nízk podíl dûtí léãen ch rekombinantními preparáty, coï v ak nemá vliv na úãinnost a celkov efekt léãby. Zásadní vliv na osud dûtsk ch pacientû s hemofilií má v souãasnosti substituãní léãba s domácí a preventivní substituãní léãbou. Tomuto tématu je vûnován následující text. Práce se nezab vá substituãní léãbou u pacientû s inhibitorem, neboè se jedná o specifickou problematiku pfiekraãující rámec tohoto sdûlení. Substituãní léãba Do doby, neï se stane genová terapie klinicky pouïitelnou, zûstanou hlavním léãebn m prostfiedkem pfii léãení hemofilie substituãní preparáty, aè jiï vyrobené z krevní plazmy nebo rekombinantní technologií. Koncentráty koagulaãních faktorû VIII a IX znamenaly v léãbû hemofilie doslova revoluci a dramaticky zmûnily Ïivoty pacientû. S jejich pomocí lze provádût i nejsloïitûj í chirurgické v kony, pacienti díky nim pfiestali b t závislí na zdravotnick ch zafiízeních a díky domácí a preventivní léãbû mohou vést prakticky normální Ïivot. Zvlá - tû u dûtsk ch pacientû znamená iroká dostupnost substituãních koncentrátû obrovsk pokrok. Léãba hemofilie se pfiesunula takfika úplnû do ambulance, hospitalizace pacienta je dnes nutná pouze v jimeãnû, vût inou pouze k chirurgickému v konu. Pro bûïná krvácení není nutno pacienty hospitalizovat a fiadu v ronû zvládnou dokonce aplikací substituce sami doma. Jak ohromn vliv má tento nov zpûsob léãby na psychiku a sociální zafiazení pacientû, není jistû tfieba zdûrazàovat, nehledû na mnohem men í po kození tûlesná. Moderní substituãní léãba ale má, bohu- Ïel, i svoje stinné stránky. Masové roz ífiení HIV a HCV pozitivity v hemofilické populaci v 80. letech minulého století by nebylo moïné, pokud by se koncentráty nevyrábûly prûmyslovû a nebyly by zpracovávány najednou desetitisíce litrû plazmy. Nové 604

2 technologie pouïívané k zne kodnûní eventuálnû pfiítomn ch virû a rekombinantní preparáty sniïují dnes na tûstí i toto riziko na minimum. Nev hodou substituãních preparátû je jejich znaãnû vysoká cena, která se zvy- uje úmûrnû s jejich technologickou vyspûlostí. Moderní a bezpeãná substituãní léãba je tak doposud vyhrazena pouze hemofilikûm Ïijícím na bohatém severu, zatímco hemofilici Ïijící na chudém jihu jsou je tû dnes v fiadû zemí odkázáni v dobrém pfiípadû na transfuzi plné krve. V celosvûtovém mûfiítku má k adekvátní substituãní léãbû pfiístup jen asi 20 % hemofilické populace. Urãitá izolace na í zemû pfied rokem 1989 a nedostatek substituãních preparátû západní provenience mûly i svou kladnou stránku, a tou byl fakt, Ïe v âr nedo- lo mezi hemofiliky k tak masivnímu roz ífiení HIV a HCV jako v západních zemích. Po roce 1989 se na na em trhu objevily preparáty takfika v ech v znamn ch svûtov ch v robcû a s nûkter mi z nich byly uzavfieny dohody o zpracování ãeské plazmy a o zpûtn ch dodávkách substituãních preparátû. Tato situace vedla nakonec k pfiesycení trhu, nûkteré firmy jej proto opustily. V souãasné dobû se v âeské republice pouïívají pfieváïnû preparáty dvou v robcû, a to americké firmy Baxter a panûlské Grifols. Oba tito v robci jsou také zapojeni do programu zpracování ãeské plazmy. Zhruba pfied dvanácti lety pfie ly obû tyto firmy z produkce preparátû stfiední ãistoty na v robu preparátû vysoké ãistoty, takïe je dnes naprostá vût ina ãesk ch hemofilikû léãena vysoce ãistûn mi koncentráty. PreparátÛ je dostatek, jsou hrazeny ze zdravotního poji tûní a na e legislativní podmínky umoïàují jejich pouïití jak k domácí, tak i k preventivní léãbû. Principy substituãní léãby U nekomplikovan ch pfiípadû hemofilie A i B mûïe b t zaji tûna hemostáza podáním adekvátního mnoïství F VIII nebo F IX obsaïeného v substituãním pfiípravku. Celkové mnoïství koncentrátu, které je nutno podat, závisí na nûkolika okolnostech: a) na bazální hladinû F VIII nebo F IX v pacientovû plazmû, b) na závaïnosti krvácení nebo chystaného chirurgického v konu, c) na lokalizaci krvácení, d) na pfiítomnosti inhibitoru, e) na event. dal ích poruchách hemostatického aparátu, f) na celkovém objemu pacientovy plazmy, potaïmo tûlesné hmotnosti, g) na koncentraci pouïitého substituãního preparátu a h) na biologickém poloãase substituãního preparátu. V echny tyto faktory je tfieba uváïit pfied v poãtem dávky substituãního pfiípravku. Pfii v poãtu dávky se vychází ze známého poznatku, Ïe 1 IU F VIII podaná na 1 kg tûlesné hmotnosti zv í hladinu F VIII v pacientovû plazmû o 1,5 aï 2 %. 1 IU F IX podaná na 1 kg tûlesné hmotnosti pak zv - í hladinu F IX v plazmû pacienta o 0,8 % aï 1 %. K dosaïení úãinné hemostázy je tfieba, aby hladina F VIII dosáhla minimálnû 30 % normální hodnoty zdravého ãlovûka, v pfiípadû F IX minimálnû 20 %. K v poãtu pfiibliïného mnoïství substituãního pfiípravku potfiebného k dosaïení urãité hladiny F VIII nebo F IX je moïno uïít znám ch vzorcû: potfiebn poãet IU F VIII = potfiebn poãet IU F IX = (poïadovaná hladina v % x hmotnost v kg) 2 (poïadovaná hladina v % x hmotnost v kg) 1 V e uvedené hodnoty jsou pouze orientaãní a ke správnému dávkování substituãní léãby je tfieba urãité klinické zku enosti a zváïení v ech okolností pfiípadu. Substituãní preparáty Jak jiï bylo uvedeno v e, v souãasné dobû se k substituãní léãbû hemofilikû pouïívají v ekonomicky vyspûl ch zemích takfika v hradnû koncentráty F VIII a F IX. âerstvû zmrazená plazma a kryoprecipitát pfiicházejí v na ich podmínkách v úvahu pouze jako nouzové prostfiedky, v fiadû Obr. 1 14letý pacient s těžkou formou hemofilie a hemofilickou artropatií v obou loketních a kolenních kloubech. V postižených kloubech se vyvinuly flekční kontraktury (zvláště patrno na pravé dolní končetině, pacient došlapoval pouze na špičku nohy). Obrázek pořízen v 70. letech minulého století. chud ch zemí v ak pfiedstavují dosud jedinou moïnost léãby. V âeské republice v souãasné dobû pouïíváme u vût iny pacientû koncentráty vysoké ãistoty a je registrováno nûkolik rekombinantních preparátû F VIII. Omezen poãet dûtsk ch hemofilikû A (14 pacientû) je léãen rekombinantním preparátem 3. generace (neobsahujícím lidské ani zvífiecí proteiny kromû vlastního faktoru viz dále). Substituční terapie hemofilie A Koncentráty F VIII vysoké čistoty (high purity) První generace tûchto preparátû byla pfiipravena zdokonalením technologie v roby preparátû stfiední ãistoty, zafiazením dal- ích krokû do v roby, jako je precipitace s glycinem, ethanolem nebo polyethylen glykolem. Tyto pfiípravky dosahují koncentrace IU F VIII na mililitr a specifickou aktivitu 1,0 2,5 IU na miligram proteinu. V âr se pouïívá jiï v hradnû druhá generace preparátû (Immunate, Fanhdi, Octanate, Haemoctin), která má jiï specifickou aktivitu mnohonásobnû vy í, a to 50 aï 200 IU F VIII na miligram proteinu. Toho je dosahováno ãistûním na iontomûniãích, chromatograficky nebo gelovou ultrafiltrací, na trhu jsou rovnûï preparáty vysoké ãistoty ãistûné pomocí monoklonálních protilátek [1]. Koncentráty F VIII vyráběné rekombinantní technologií V souãasné dobû jsou pouïívány dvû genové technologie k v robû tûchto preparátû. První z postupû spoãívá v produkci F VIII spolu s von Willebrandov m faktorem (vwf) na tkáàov ch kulturách ovariálních bunûk ãínského kfieãka a v koneãném produktu je vwf odstranûn imunoafinní chromatografií. Pfii druhém postupu je získáván pfiímo ãist F VIII na tkáàov ch kulturách ledvinn ch bunûk mláìat kfieãkû. Biochemické, farmakokinetické a klinické vlastnosti obou produktû jsou prakticky stejné jako u koncentrátû vyrábûn ch z plazmy, specifická aktivita je v ak mnohonásobnû vy í a dosahuje více neï 5000 IU (u nûkter ch preparátû více neï IU) na miligram proteinu [2]. První generace rekombinantních preparátû (napfi. Recombinate) obsahovala v mediu bunûãné kultury zvífiecí i lidské plazmatické proteiny, které byly pfiítomny i ve finálním produktu. Druhá generace rekombinantních preparátû (napfi. Kogenate FS, Helixate FS, ReFacto) obsahuje zvífiecí nebo lidské proteiny v bunûãném mediu, ne v ak jiï ve finálním produktu. Ani u tûchto prvních dvou generací rekombinantních preparátû není tedy bohu- Ïel zcela eliminován kontakt s lidskou a zvífiecí krví ãi tkání. Kromû lidsk ch nákaz pfiená en ch krví pfiedstavují urãité riziko také zatím neznámé zvífiecí viry, které by moh- 605

3 ly pocházet z bunûãn ch kultur, a moïnost senzibilizace pfiíjemce koncentrátu my ími monoklonálními protilátkami, uïívan mi k izolaci finálního produktu z bunûãn ch kultur. Tfietí generace rekombinantních preparátû F VIII (Advate) jiï neobsahuje Ïádné plazmatické proteiny lidské ani zvífiecí nejen ve finálním produktu, ale ani v bunûãném mediu, produkt je stabilizován sloïit mi glycidy. Tento preparát lze z mikrobiologického hlediska oznaãit za první stoprocentnû bezpeãn F VIII. MoÏnost pfienosu lidské nebo zvífiecí infekce je zde zcela vylouãena. Substituční terapie hemofilie B Faktor IX je ve srovnání s F VIII mnohem stabilnûj í a napfiíklad v citrátové krvi pfii 4 C se pfii skladování zachová 80 % jeho pûvodní aktivity aï po dobu tfií mûsícû. âerstvû zmrazená plazma (FFP) rovnûï velmi dobfie zachovává pûvodní aktivitu F IX, a to prakticky po celou dobu skladování ve zmrazeném stavu. V minulosti byla dlouhá léta FFP jedin m terapeutick m prostfiedkem pro léãbu hemofilie B, její nev hodou v ak bylo objemové pfietíïení pacientova obûhu pfii vy ím dávkování. Podobnû jako u F VIII i zde se v voj ubíral cestou lyofilizovan ch koncentrátû. Zpoãátku byly pouïívány koncentráty protrombinového komplexu (PCC), které obsahují velké mnoïství F IX. Tyto koncentráty F IX jsou v lyofilizované podobû dlouhodobû stabilní i pfii pokojové teplotû, rozpou tûjí se v malém mnoïství rozpou tûdla, takïe odpadá pfii jejich pouïití objemové pfietí- Ïení pacienta. Jejich velkou nev hodou je v ak pomûrnû znaãná trombogennost pfii vy ím dávkování, zpûsobená pfiítomností mal ch mnoïství aktivovan ch koagulaãních faktorû, zejména F X. Zvlá tû u dospûl ch pacientû byla v souvislosti s podáním PCC dokumentována fiada infarktû myokardu a jin ch trombotick ch komplikací [3]. Poslednû jmenovanou nev hodu odstraàují moderní vysoce ãistûné koncentráty F IX, které neobsahují pfiímûs aktivovan ch koagulaãních faktorû a jejich trombogennost je velmi nízká [4]. U dûtí trpících hemofilií B jsou v âeské republice v souãasné dobû pouïívány v hradnû vysoce ãistûné koncentráty F IX (Immunine, Octanine). V zahraniãí je na trhu a v bûïném klinickém pouïití rovnûï první rekombinantní koncentrát F IX tfietí generace (BeneFIX). Farmakokinetika substituãních preparátû Aplikace substituãního preparátu F VIII do krevního obûhu pacienta, kter nemá inhibitor, vede k rychlému vzestupu hladiny F VIII. Po dosaïení vrcholu dochází naopak k rychlému poklesu hladiny a následnû k exponenciální degradaci F VIII. Biologick poloãas degradace F VIII je cca 12 hodin a je pro v echny koncentráty F VIII prakticky uniformní. Jak v preparátech stfiední ãistoty, tak i v preparátech vysoké ãistoty je pfiítomno rûzné mnoïství fibrinogenu, kter má del í poloãas rozpadu neï F VIII. Po aplikaci koncentrátu F IX dochází k rychlé intravaskulární ekvilibraci a k vzestupu hladiny, ale za 10 minut po aplikaci je moïno v plazmû identifikovat pouze cca 50 % podaného mnoïství F IX. Z toho lze usoudit, Ïe ãást podaného faktoru mizí v extravaskulárním kompartmentu, s nímï musí b t poãítáno pfii dávkování koncentrátu. Kfiivka degradace F IX je bifázická; pro první a krat í fázi platí biologick poloãas 5 hodin, pro druhou fázi (v znamnûj í) okolo 24 hodin. Tato pravidla platí pro v echny koncentráty F IX, bez ohledu na to, jak byly vyrobeny. Nev hodu krátkého poloãasu preparátû koagulaãních faktorû se vedoucí v robci snaïí v poslední dobû odstranit v vojem pegylovan ch forem, které by mûly poloãas v znamnû del í. Zatím se jedná o v zkum a první klinické zkou ky. ProdlouÏení poloãasu by mûlo zásadní v znam napfi. pro preventivní substituãní léãbu. Bezpeãnost substituãních preparátû Bezpeãnost substituãních preparátû pro léãbu hemofilie se dnes posuzuje ze dvou hledisek. Zfiejmû tím dûleïitûj ím je mikrobiologická bezpeãnost, druh m je pak imunogenicita neboli schopnost indukovat tvorbu protilátek inhibitoru. Mikrobiologická bezpečnost Katastrofické roz ífiení viru hepatitidy C (HCV) a viru získaného imunodeficitu (HIV) v hemofilické populaci v 80. letech minulého století postihlo zejména USA a západní Evropu. V jedné studii z let z USA, které se zúãastnilo 727 pacientû, bylo 53 % pacientû HIV pozitivních, z nich 24 % pacientû bylo navíc HCV pozitivních a 65 % HCV pozitivních a HBV pozitivních. Zatímco v roce 1971 ãinila pfiedpovûì délky Ïivota pro pacienta s hemofilií 60,5 roku, o 10 let pozdûji, v dobû vrcholící epidemie, to bylo 39,8 roku. 71 % úmrtí hemofilikû v letech bylo zpûsobeno infekcí HIV. Infekce se roz ífiily v hemofilické populaci komerãnû vyrábûn mi substituãními preparáty a to pfiimûlo jejich v robce ke zpfiísnûní v bûru dárcû plazmy a k zavedení v robních postupû, které vedou k inaktivaci eventuálnû pfiítomn ch virû ve finálním v robku. Výběr dárců Z dárcovství krve a plazmy byli vylouãeni rizikoví dárci, jako jsou lidé Ïijící promiskuitnû, i.v. narkomani a dal í. V ichni v robci testují odebranou krev a plazmu na: syfilis, viry HIV-1 a HIV-2, povrchov antigen viru hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (anti HCV) a hladinu alaninaminotransferázy (ALT); nûktefií provádûjí je tû dal í testy, a to: p24 antigen (test na pfiítomnost HIV), HTLV-1,2 (retrovirus napadající T lymfocyty s moïností vzniku leukémie), kapsidov antigen viru hepatitidy B (HBcAg), protilátky proti kapsidovému antigenu viru hepatitidy B (anti HBc), protilátky proti povrchovému antigenu viru hepatitidy B (anti HBs) a Parvovirus B19 (pûsobící dûtsk infekãní exantém neboli pátou nemoc). ada v robcû zavedla k vy etfiení zpracovávané plazmy PCR techniky k testování pozitivity na HIV a HCV, nûktefií navíc i na HBV (virus hepatitidy B) a Parvovirus B19. Nûktefií v robci vystavují odebranou plazmu nûkolik mûsícû trvající karanténû, aby dále zv ili její bezpeãnost [5]. Prevalence anti HIV-1 nebo anti HIV-2 mezi nov mi dárci ve Velké Británii je cca 1 : a prevalence HCV je 1 : 2000 [6]. V USA je v souãasné dobû riziko pfienosu HIV jednou transfuzní jednotkou krve 1 : odbûrû, riziko pfienosu HCV je 1 : [7]. Inaktivace virů V robci substituãních preparátû vyvinuli celou fiadu fyzikálních a chemick ch metod ke zniãení eventuálních kontaminujících virû, které nebyly odhaleny ve zpracované plazmû. V souãasné dobû je obvyklé, Ïe renomovaní v robci k dal ímu zv ení bezpeãnosti jednotlivé inaktivaãní metody kombinují, aby ochránili preparát jak proti skupinû virû s lipidov m obalem (napfi. HIV, HCV), tak proti skupinû virû bez nûj (napfi. virus hepatitidy A HAV). Pfies ve kerou snahu jsou v ak bohuïel nûkteré viry (napfi. Parvovirus B19) rezistentní vûãi v em souãasn m metodám. Mezi základní a nejãastûji pouïívané virucidní metody patfií: suché teplo, pasterizace, solvent detergent; jde o jednu z nejuïívanûj ích metod, ke koncentrátûm se pfiidává organické rozpou tûdlo tri(n-butyl)fosfonát (TNBP) a detergenãní ãinidlo (Tween 80, triton X-100, polysorbát 80). Postup je vysoce úãinn proti HIV a HCV, nedostateãn v ak proti virûm bez lipidového obalu, jako je napfiíklad virus hepatitidy A a Parvovirus B19. Vût ina firem, která uïívala k inaktivaci virû metody solvent detergent, zafiadila, na základû negativních zku eností s hepatitidou A, navíc je tû tepelné o etfiení pasterizací nebo such m teplem. Ultrafiltrace s thiokyanátem, nanofiltrace Koncentrát je filtrován v roztoku (event. s pfiídavkem thiokyanátu) pfies mikrofiltry schopné zachytit virové ãástice. I kdyï se podafiilo v e popsan mi opatfieními a metodami dokonale zamezit pfienos hlavních patogenních virû (HIV, HCV, 606

4 HBV) a za posledních 15 let skuteãnû nebyl Ïádn pfienos známé infekce popsán, není ani dnes moïné pokládat koncentráty koagulaãních faktorû vyroben ch z lidské plazmy za stoprocentnû bezpeãné. Není zcela vylouãen pfienos dosud neznám ch virû a jin ch infekãních agens. V souãasné dobû je aktuální otázka moïného pfienosu prionû (v roce 2004 byl popsán jeden pfienos Creutzfeldtovy-Jakobovy nemoci krevní transfuzí), parvovirû a jejich mutací (mohou kontaminovat i albumin a intravenózní imunoglobuliny), viru hepatitidy A a G, circovirû (SENV), viru West-Nile, viru Ebola, SARS ãi viru ptaãí chfiipky. Dal í pûvodci onemocnûní mohou b t dnes neznámí nebo mohou v budoucnu vzniknout mutací dnes znám ch patogenû [8]. Z hlediska mikrobiologické bezpeãnosti jsou tedy zcela jistû preparáty volby rekombinantní preparáty tfietí generace [9]. Imunogenicita schopnost indukce tvorby inhibitoru Vytvofiení inhibitoru F VIII nebo F IX je, kromû pfienosu infekce, nejtûï í komplikací hemofilie v souãasné dobû. Inhibitor v raznû zvy uje morbiditu i mortalitu postiïen ch jedincû. MoÏnosti léãby jsou omezené a nesmírnû nákladné. Jedinou kauzální léãbou inhibitoru je dnes tzv. imunotoleranãní léãba (ITI) megadávkami F VIII nebo F IX a nejsou v jimkou pfiípady, kdy náklady na jednoho pacienta pfii této léãbû pfiesáhnou 1 mil. USD. V skyt inhibitoru je ãastûj í u tûïk ch hemofilikû a je pfii léãbû faktory vyrábûn mi z plazmy (pdf VIII/IX) udáván nejãastûji obecnû u % léãen ch pacientû. Od okamïiku zavedení rekombinantních preparátû (rf VIII/IX) do praxe je otázce imunogenicity tûchto léãiv vûnována nejvy í pozornost. První dvû generace tûchto koncentrátû byly pokládány (ve srovnání s pdf VIII/IX) za v raznû imunogennûj í a inhibitor byl zji Èován u vy ího procenta pacientû. Jednalo se v ak vût inou o tzv. tranzientní inhibitor v nízkém titru, kter, po rûznû dlouhé dobû, spontánnû vymizel a nevyïadoval léãbu [10]. K definitivnímu vyfie ení této dosti zásadní otázky jsou nutné dal í studie s velk m poãtem pacientû. Studie CANAL [11] z konce roku 2006, která byla prospektivní studií srovnávající dvû skupiny dosud neléãen ch pacientû, z nichï jedné byly podávány pdf VIII a druhé rf VIII, neprokázala mezi obûma skupinami signifikantní rozdíl. Naproti tomu v poslední dobû ãasto citovaná studie Goudemandové [12] prokázala v raznû niï í v skyt inhibitoru u pacientû léãen ch pdf VIII s vysok m obsahem von Willebrandova faktoru. Je tedy moïno shrnout, Ïe dosud nebyl podán pfiesvûdãiv dûkaz o tom, Ïe by rekombinantní preparáty byly více imunogenní neï preparáty vyrábûné z plazmy. Lze také pfiedpokládat, Ïe v robci budou tomuto problému vûnovat maximální pozornost i v budoucnosti a budou se snaïit tuto potenciální nev hodu zcela eliminovat. Graf 1 Spotřeba rekombinantních faktorů VIII v Evropě. Domácí a preventivní léãba hemofilie Moderní substituãní preparáty, které jsou stabilní, dají se skladovat pfii pokojové teplotû a snadno se pfiipravují k pouïití i aplikují, umoïnily pfiesunout ãásteãnû terapii do pacientova domova. Tím, Ïe má terapii okamïitû dostupnou, neztrácí zbyteãnû ãas pfiesunem do zdravotnického zafiízení, mûïe si aplikovat substituãní preparát hned pfii prvních prodromech, a zabránit tak rozvoji profuzního krvácení. PfiiblíÏení terapie pacientûm rovnûï sníïilo poãet jejich absencí ve kole nebo v zamûstnání a poskytlo jim znaãnou nezávislost na zdravotnick ch zafiízeních. První zemí, kde se stala domácí terapie bûïnou souãástí léãby, bylo védsko [13], postupnû se v ak roz ífiila do dal ích zemí a dnes je bûïná ve v ech vyspûl ch státech. V na í republice je domácí léãba legislativnû upravena Vûstníkem MZ âr ã. 3/1992. Pacienti dostávají substituãní preparáty v hemofilick ch centrech a v pfiípadû potfieby si je aplikují sami, s pomocí rodiny nebo jim je v nûkter ch pfiípadech aplikuje praktick lékafi. Pfiedtím neï je substituãní léãba svûfiena do rukou pacientûm nebo jejich rodiãûm, musí pfiedcházet kvalitní edukace a praktick nácvik v hemofilickém centru. O aplikované substituci vedou nemocní pfiesné záznamy, do kter ch zapisují datum a ãas, druh krvácení, druh, mnoïství, ãíslo arïe a efekt podané substituce. Pacienti jsou pouãeni, Ïe v pfiípadû tûï ích krvácení aplikují doma pouze první pomoc a k dal í léãbû se dostaví do hemofilického centra. Stejnû se zachovají, pokud krvácení neustane po prvních dvou dávkách substituce. V ichni pacienti v domácí léãbû jsou pravidelnû jedenkrát za tfii mûsíce kontrolováni. Podle údajû celostátního registru pacientû s hemofilií HemIS vyuïívá v hod domácí léãby 60 % v ech dûtsk ch hemofilikû. U pacientû s tûïkou formou nemoci je to takfika 100 %. S moïností domácí léãby úzce souvisí problematika preventivní (profylaktické) léãby hemofilie. S my lenkou preventivní substituce zahajované jiï v raném dûtství pfii- li rovnûï jako první v roce1958 véd tí lékafii pod vedením Ahlberga a Nilssonové [13]. Vy li z pfiedpokladu, Ïe chronická hemofilická artropatie (obr. 1) se rozvíjí pravidelnû u tûïk ch hemofilikû s hladinou F VIII nebo F IX niï í neï 1 %, zatímco u stfiednû tûïk ch pacientû, s hladinou F VIII nebo F IX vy í neï 1 %, zfiídka. Podafií-li se tedy preventivnû podávanou substitucí udrïet hladinu F VIII nebo F IX v kaïdém ãasovém okamïiku vy í neï 1 %, mûl by b t takto léãen pacient ochránûn pfied vznikem hemofilické artropatie. K udrïení Ïádoucí hladiny je nutné podávat F VIII v dávce IU/kg tûlesné hmotnosti nejménû 2 3krát t dnû a faktor IX ve stejné dávce rovnûï nejménû 2krát t dnû. Dlouhodobá preventivní terapie (long-term prophylaxis) se zahajuje u tûïk ch hemofilikû dfiíve, neï mûïe dojít k váïnûj ímu po kození kloubu, tj. ve vûku do 2 let, a pokraãuje se v ní minimálnû do 20 let vûku, nûkdy i déle. Takov zpûsob preventivní léãby naz váme primární profylaxe [14]. Pfiedev ím z ekonomick ch dûvodû není moïné v na ich podmínkách poskytnout primární profylaxi automaticky v em tûïk m hemofilikûm. Proto sledujeme peãlivû jejich klinick stav a teprve v pfiípadû opakovaného krvácení do nûkterého z kloubû (vût inou u star ích dûtí) zahajujeme tzv. sekundární profylaxi [14], která b vá ãasovû omezená. Zvlá tû u mal ch dûtí se v prûbûhu dlouhodobé 608

5 Tab. 1 V HODY LÉâBY REKOMBINANTNÍMI FAKTORY VIII A IX teoreticky vy í mikrobiologická bezpeãnost, zvlá tû u preparátû 3. generace men í objem po nafiedûní, a tím snaz í aplikace (zvlá tû v znamné u mal ch dûtí) u etfiení krevní plazmy k v robû léãiv, jeï zatím nelze vyrobit jinak (napfi. albumin, imunoglobuliny) rozvoj piãkov ch technologií Tab. 2 DOPORUâENÉ POSTUPY LÉâBY HEMOFILIE V EVROPù zemû Velká Británie Itálie védsko Nizozemsko USA Irsko Dánsko Austrálie preventivní léãby setkáváme s problémem Ïilního pfiístupu, kter je ãasto nutno zajistit dlouhodob m centrálním Ïilním katétrem. Kromû v e zmínûn ch zpûsobû preventivní substituce pouïíváme je tû tzv. jednorázovou (single dose) profylaxi v situaci, kdy pfiedpokládáme vznik ojedinûlého krvácení nebo ãasovû omezenou (limited period) profylaxi s cílem redukovat poãet krvácení v urãitém ãasovém úseku [15]. Více neï 40 let zku eností s domácí a preventivní léãbou hemofilikû plnû potvrdilo pûvodní teoretické pfiedpoklady Ahlberga a Nilssonové. Dnes jiï nikdo nepochybuje o efektivitû a prospû nosti tûchto reïimû, díky nimï do lo k dramatickému sníïení poãtu a závaïnosti krváciv ch epizod, zkrácení období imobility a bolesti, sníïení poãtu absencí ve kole a v práci, zv ení ancí na dobré vzdûlání a zamûstnání a k v raznému sníïení závaïnosti doporuãení RP lékem volby doporuãeny RP, DNP jedinû RP svobodná volba, DNP doporuãeny RP svobodná volba, dûti do 5 let jen RP RP jsou lékem volby jedinû RP jedinû RP doporuãeny RP RP rekombinantní faktory VIII a IX, DNP dosud neléãení pacienti chronického kloubního postiïení. Podle údajû z registru HemIS dostává v âeské republice profylaktickou léãbu 32 % v ech dûtí s hemofilií a 51 % tûïk ch dûtsk ch hemofilikû. Závûr Jak jiï bylo fieãeno v úvodu, jediné, ãím se v souãasné dobû li í léãba dûtí s hemofilií v âr a ve vyspûlém západním svûtû, je nízk podíl pacientû léãen ch rekombinantními preparáty. TûÏko v ak dnes jednoznaãnû fiíci, zda se jedná o nev hodu ãi v hodu. Medicína zaloïená na dûkazech zatím nepfiinesla Ïádn jasn dûkaz o tom, Ïe by terapie preparáty vyrábûn mi z plazmy byla ménû bezpeãná ãi ménû úãinná. Naproti tomu se mezi hematology mnoïí zprávy (i kdyï nepodloïené velk mi studiemi) o zv eném v skytu inhibitoru (velmi obávané komplikace) u pacientû léãen ch tûmito pfiípravky. V úvahu musí b t vzata i zatím pfiíli vysoká cena rekombinantních preparátû, která u nás, kvûli velmi nízké cenû plazmatick ch preparátû, dosahuje jejich dvoj- aï trojnásobku. Pracovní skupina pro dûtskou hematologii (PSDH) pfii âhs vydala v roce 2005 a 2006 doporuãující stanovisko k této léãbû, ve kterém navrhuje zavedení rekombinantních preparátû alespoà u dosud neléãen ch dûtí. Zatím v ak nebylo akceptováno pfii jednáních o úhradách péãe. Tento postoj je moïná ovlivnûn i tím, Ïe âr neproïila tak drastickou epidemii HIV a HCV infekce jako západní zemû. Tab. 1 shrnuje hlavní v hody léãby rf VIII/IX tak, jak je v souãasné dobû vidíme. V na em názoru nás utvrzuje i chování okolních vyspûl ch zemí, kde procento pacientû léãen ch rf VIII/IX neustále narûstá. Tab. 2 uvádí pfiehled znûní doporuãen ch postupû léãby hemofilie faktory VIII a XI v rûzn ch zemích Evropy k ãervnu Graf 1 pak zobrazuje narûstající spotfiebu rekombinantních preparátû v evropsk ch zemích. Ekonomické argumenty proti zahájení léãby rekombinantními faktory u dosud neléãen ch pacientû neobstojí, protoïe pfii v daji cca 100 mil. Kã roãnû za souãasnou substituci pro dûtské hemofiliky by nárûst v dajû za rekombinantní preparáty pro novû narozené pacienty ãinil jen cca 2,1 mil. Kã. Domníváme se, Ïe ve svûtle tragick ch epidemií HIV a HCV v minulosti se nejedná o pfiehnanou ãástku za absolutní mikrobiologickou bezpeãnost a pomûr cost versus benefit pokládáme v tomto pfiípadû za jasnû pfiízniv. âeská republika není bohatá, ale ani chudá zemû, má dlouhou tradici kvalitní léãby hemofilie, a mûla by tedy sledovat celosvûtov trend a pfiistoupit na postupné zavádûní rekombinantních preparátû do praxe alespoà u novû narozen ch hemofilikû. Práce byla vytvofiena s podporou VZ FNM ã. MZO Literatura [1] Bloom AL. The management of patients with inherited blood coagulation disorders. In Bloom AL, Forbes C, Tuddenham EGD: Haemostasis and Thrombosis, 3rd ed. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1994; [2] Lee C. Recombinant clotting factors in the treatment of hemophilia. Thromb Haemost 1999; 82: [3] Kohler M, Hellstern P, Lechler E, et al. Thromboembolic complications associated with the use of prothrombin complex and factor IX concentrates. Thromb Haemost 1998; 80: [4] Limentani SA, Gowell KP, Deitcher SROV. High- -purity factor IX concentrates for treatment of hemophilia B: relative purity and thrombogenic potential. Acta Haematol 1995; 94 (Suppl. 1): [5] Kasper CK, Silva MC. Registry of Clotting Factor Concentrates second Edition. Facts and Figures, WFH Montréal, July 2000; No. 6. [6] Ratnoff O, Forbes Ch. Disorders of Hemostasis, Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1996; [7] Medical and Scientific Advisory Council (MASAC) of the National Hemophilia Foundation (USA) Document #177, New York, October 14, [8] Valentino LA, Oza VM. Blood Safety and the Choice of Anti-Hemophilic Factor Concentrate. Pediatr Blood Cancer DOI /pbc.20895, Wiley- Liss, Inc., [9] Pipe S. Management of Hemophilia in the Midst of Emerging Pathogens: A Societal Perspective. Seminars in Hematology 2006; 43 (Suppl. 3). [10] Scharrer I, Ehrlich HJ. Lack of evidence for increased inhibitor incidence in patiens switched from plasma-derived to recombinant factor VIII. Haemophilia 2001; 7: [11] Gouw SC, Van der Bom JG, Auerswald G, et al. Recombinant versus plasma-derived factor VIII products and the development of inhibitors in previously untreated patients with severe hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood 2007; 109: 11. [12] Goudemand J, Rothschild C, Demiguel V, et al. Influence of the type of factor VIII concentrate on the incidence of factor VIII inhibitors in previously untreated patients with severe hemophilia A. Blood 2006; 107: [13] Nilsson IM. Experience with prophylaxis in Sweden. Semin Hematol 1993; 30 (Suppl. 2): [14] Berntorp E. The treatment of haemophilia, including prophylaxis, constant infusion and DDAVP. In: Baillierés Clinical Haematology Vol. 9, No. 2, Haemophilia, , Bailliére Tindall, London, [15] Aledort LM. Introduction and overview of treatment. In Miescher PA, Jaffe ER, Saunders WB (eds): Prophylaxis: A future therapy for hemophilia. Semin Hematol 1993; 30 (Suppl. 2):