Přehledy-názory-diskuse. onkologie. Novinky v léčbě hepatocelulárního karcinomu

Transkript

1 onkologie Novinky v léãbû hepatocelulárního karcinomu MUDr. Jana Halámková 1 ; prof. MUDr. Zdeněk Kala, CSc. 2 ; MUDr. Jiří Tomášek 1 ; MUDr. Šárka Bohatá 3 ; MUDr. Igor Kiss, Ph.D. 1 1 Oddûlení klinické onkologie FN a LF MU, Brno, 2 Chirurgická klinika FN a LF MU, Brno, 3 Radiologická klinika FN a LF MU, Brno Souhrn Halámková J, Kala Z, Tomášek J, Bohatá Š, Kiss I.. Remedia 2008; 18: Hepatocelulární karcinom (HCC) je nejčastějším primárním nádorem jater. Základním rizikovým faktorem vzniku HCC je v naprosté většině případů chronické jaterní onemocnění, obvykle jaterní cirhóza, vzniklá na podkladě abúzu alkoholu nebo infekce virem hepatitidy B a C. Jedinou potenciálně kurativní metodou je chirurgická léčba (resekce či transplantace). Pro další nemocné jsou alternativou nechirurgické postupy v podobě transarteriální chemoembolizace a lokálních ablačních technik (radiofrekvenční ablace, alkoholizace, kryoterapie, laserová ablace). Nyní se znovu do léčby pacientů s pokročilým HCC zařazuje v minulosti opomíjená zevní radioterapie. Z léčiv podávaných systémově dosahuje zatím nejlepších výsledků u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem sorafenib. I přes značné pokroky v terapii je dosud diagnóza hepatocelulárního karcinomu spojena se špatnou prognózou. Vzhledem k velkému počtu možných léčebných postupů je v případě terapie hepatocelulárního karcinomu nutno využít multidisciplinárního přístupu a péče o nemocné by tak měla být soustředěna do center s potřebným personálním a technickým vybavením. Klíčová slova: hepatocelulární karcinom chirurgická léčba radiofrekvenční ablace chemoembolizace alkoholizace systémová léčba sorafenib. Summary Halámková J, Kala Z, Tomášek J, Bohatá Š, Kiss I. Novel options for treatment of hepatocellular carcinoma. Remedia 2008; 18: Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary liver malignancy. The major risk factor for HCC is generally chronic liver disease such as liver cirrhosis as a consequence of alcohol abuse or infection with hepatitis B or C virus. The only potential cure is surgery (liver resection or transplantation). Other alternative options are non-surgical procedures, i.e. transarterial chemoembolization and local ablation therapy (radiofrequency ablation, ethanol injection therapy, cryotherapy, laser ablation). External radiotherapy, neglected until recently, is currently being reintroduced in the treatment of patients with advanced HCC. Sorafenib has proven to be the best systemic therapy in advanced HCC. Despite considerable therapeutic advances, prognosis remains poor for HCC patients. In the light of the wide range of therapeutic options, a multidisciplinary approach should be the standard of care for HCC patients to be provided in well equipped specialized centres with well trained staff. Key words: hepatocellular carcinoma surgical treatment radiofrequency ablation chemoembolization ethanol injection therapy systemic therapy sorafenib. Úvod Hepatocelulární karcinom (HCC) pfiedstavuje 90 % v ech primárních jaterních malignit. Nejvy í incidence dosahuje v oblasti v chodní Asie 100/ obyvatel zatímco v Severní Americe ãi Evropû dosahuje incidence 2 aï 11 pfiípadû na obyvatel. Incidence v âr byla v roce 2004 u muïû 9,7/ , u Ïen pak 5,5/ [1]. I pfies pokroky v diagnostice a léãbû nepfiesahuje pûtileté pfieïití pacientû s hepatocelulárním karcinomem 2 % [2]. Základním rizikov m faktorem vzniku HCC je v naprosté vût inû pfiípadû chronické jaterní onemocnûní, obvykle jaterní cirhóza, vzniklá na podkladû abúzu alkoholu nebo infekce virem hepatitidy B a C. Z dal ích rizikov ch faktorû vzniku HCC je tfieba zmínit chemické kancerogeny (hydrazin, trichlorethylen, vinylchlorid), léãiva (steroidní hormony, fenobarbital) nebo jiné pfiírodní látky (aflatoxin, ricinov olej), pfiípadnû vzácnûj í chronická onemocnûní jater, jako napfiíklad hemochromatóza, Wilsonova choroba ãi porphyria cutanea tarda. Do urãité míry zvy ují riziko vzniku i poruchy lipidového metabolismu na podkladû obezity ãi diabetu mellitu [3]. Pfiesn mechanismus kancerogeneze v ak zatím není znám. Pro rozhodnutí o léãbû je dûleïité jak zhodnocení základních charakteristik tumoru prostfiednictvím TNM klasifikace, tak posouzení stavu jaterního parenchymu dle Childova-Pughova skóre (tab. 1) ãi dle Okudovy klasifikace (tab. 2). V neposlední fiadû je tfieba vûnovat pozornost prognostick m faktorûm, mezi nûï fiadíme vaskulární invazi, grading, multiplicitu tumoru a hladinu AFP (α-fetoprotein) v séru. Chirurgická léãba Chirurgická léãba (resekce ãi transplantace jater) je jediná potenciálnû kurativní metoda, 5 let po resekci tumoru pfie- Ïívá % pacientû [4]. Její v sledek závisí nejen na lokalizaci a velikosti loïiska, ale pfiedev ím na funkãní schopnosti jater. Childova-Pughova klasifikace a jaterní rezerva úzce koreluje s pooperaãní prognózou pacienta. Radikální resekci tumoru podstupuje pouze kolem % pacientû. Je indikována u pacientû s dobr mi jaterními funkcemi, ve stadiu cirhózy A dle Childa, bez portální hypertenze a s dobr m v sledkem clearance indocyaninové zelenû (ICG). Operaãní mortalita je v rozmezí 4 8 %, morbidita se pohybuje mezi %. U pacientû bez cirhotického postiïení jater ãi s postiïením stadia Child A je parciální hepatektomie spojena s 5let m pfieïitím aï u 70 % nemocn ch [4]. U pacientû s cirhózou klasifikace Child B a C je pooperaãní mortalita vy í [6]. Po radikální resekci HCC pfiedstavuje celkové 5leté pfieïití %, ale k recidivû dochází do pûti let aï u 70 % pacientû [5], z nichï pouze u 20 % lze provést dal í resekci. Pûtiletého pfieïití bez známek nemoci dosahuje ménû neï 20 % pacientû. V pfiípadû recidivy je sice moïná rehepatektomie, tu lze v ak provést pouze u malého poãtu pacientû. V ostatních pfiípadech, pokud je to technicky moïné, lze vyuïít lokálních ablaãních technik. Transplantace jater Pro nûkteré pacienty je nejvhodnûj í léãbou hepatocelulárního karcinomu transplantace jater. Dochází pfii ní nejen k odstranûní vlastního maligního loïiska a pfiípadn ch dal ích dosud neverifikovan ch loïisek, ale je souãasnû vyfie ena i jaterní cirhóza. Dle zahraniãních studií se 5leté pfieïití u pacientû transplantovan ch pro HCC prakticky rovná 5letému pfieïití 57

2 onkologie Tab. 1 KLASIFIKACE JATERNÍ FUNKCE DLE CHILDA-PUGHA poãet bodû encefalopatie nepfiítomna stupnû stupnû ascites nepfiítomen stfiední tenzní bilirubin (µmol/l) < > 51 albumin (g/l) > < 28 sráïlivost dle Quicka (s) < > 6 nebo INR < 1,7 1,7 2,3 > 2,3 stadia dle Childa-Pugha stadium A stadium B stadium C 5 6 bodû 7 9 bodû bodû u pacientû po transplantaci jater bez nádorového postiïení a pfiedstavuje kolem 70 % s rizikem recidivy niï ím neï 15 % [6 9]. Podmínkou pro zafiazení pacientû do transplantaãního programu je splnûní tzv. milánsk ch kritérií: játra postihuje pouze jeden tumor velikosti do 5 cm nebo maximálnû 3 tumory men í neï 3 cm, není pfiítomna vaskulární invaze ãi postiïení lymfatick ch uzlin [6]. Pfiípadnû pomáhají diagnózu upfiesnit roz ífiená, tzv. sanfranciská kritéria (UCSF kritéria): jeden tumor velikosti do 6,5 cm nebo 2 3 tumory, nejvût í z nich velikosti do 4,5 cm, kdy celkov prûmûr tumorû nepfiesahuje 8 cm. Po transplantaci je nutné trvalé uïívání imunosupresiv, coï kromû dal ích vedlej ích úãinkû vede také ke zv ení rizika vzniku jin ch malignit. I kdyï je transplantaãní léãba limitována omezen m poãtem dárcovsk ch orgánû a svou roli v neposlední fiadû hrají i ekonomické faktory, u kaïdého vhodného pacienta by mûl b t tento terapeutick postup zváïen. Celosvûtovû je v ak nedostatek vhodn ch dárcû a s tím souvisí i odklad transplantace a dlouhá doba na waiting listu, coï ale neplatí pro âr. Proto se diskutuje o úloze jaterní resekce ãi lokoregionálních ablaãních metod u pacientû zafiazen ch na ãekací listinu je tû pfied transplantací. Adam a kol. na svém souboru 358 pacientû prokázali, Ïe resekce jater pfied následnou transplantací je spojena s vy í peroperaãní mortalitou, vy ím rizikem recidivy a niï ím pfieïitím tûchto pacientû [10]. Naopak Belghiti ve svém men ím souboru pacientû tyto závûry nepotvrdil a navrhuje resekci jater pfied transplantací zafiadit mezi léãebné strategie u pacientû s HCC [11]. Jist konsenzus pfiiná í Poon ve své retrospektivní studii, kde uvádí, Ïe u mal ch lézí pacientû s cirhózou stadia Child A je primární resekce pfied transplantací rozumn m postupem [12]. Obecnû jsou pacienti ãekající na transplantaci jater hodnoceni podle tzv. kritérií MELD. Jedná se o Model for End-Stage Liver Disease (MELD), kter byl zaveden pro upfiednostnûní nûkter ch pacientû dle jejich aktuálního zdravotního stavu. Pfiedstavuje numerické skóre, které urãuje, jak urgentnû potfiebuje pacient b t transplantován v následujících 3 mûsících. Toto skóre je spoãteno na základû vûku pacienta, hodnoty bilirubinu, INR a koncentrace kreatininu v séru. Pfied indikací jakéhokoliv chirurgického v konu je v ak tfieba pfiedem zhodnotit velikost tumoru, poãet loïisek a jejich lokalizaci v játrech, vaskulární invazi a invazi do pouzdra jater. Musí b t vylouãena i extrahepatální diseminace. BohuÏel dosud neexistuje Ïádná randomizovaná studie srovnávající jednotlivé chirurgické techniky, a není tedy ani jednoznaãnû stanovena metoda léãby první volby. Resekce jater je ve vût inû pfiípadû indikována u pacientû se solitárním tumorem a dobrou jaterní funkcí. Oproti tomu je transplantace vhodnou léãbou pfiedev ím pro pacienty s poruchou jaterní funkce (Child-Pugh B C). Celkovû v ak chirurgickou léãbu podstupuje jen men í poãet pacientû. Tab. 2 OKUDOVA KLASIFIKACE body 0 1 Nechirurgické postupy Pro dal í nemocné jsou alternativou nechirurgické postupy v podobû transarteriální chemoembolizace a lokálních ablaãních technik (radiofrekvenãní ablace, alkoholizace, kryoterapie, laserová ablace). Pûtiletého pfieïití je u pacientû léãen ch tûmito metodami dosahováno ve %, celkové pfieïití a léãebná odpovûì v ak nedosahuje v sledkû resekce ãi transplantace jater [13 17]. Nev hodou tûchto technik je vysoké procento lokálních recidiv a ãasto nutnost vût ího poãtu zákrokû. Standardnû je provádûna embolizace ãi chemoembolizace (transcatheter arterial chemoembolization TACE) (obr. 1, 2). Princip vychází z poznatku, Ïe hepatocyty jsou ze % zásobeny krví z portální vény, zatímco tumor je z 80 % zásoben hepatální arterií, coï má nejen diagnostick, ale pfiedev ím terapeutick v znam. Jako vazookluzivní materiál je uïíván spongostan (Ïelatinová pûna, v krevním fieãi ti se odbourá fiádovû po t dnech) ãi lipiodol (jodov ethylester mastn ch kyselin, po intraarteriální aplikaci je jeho retence v loïisku aï 1 rok). K chemoembolizaci jsou nejãastûji volena cytostatika mitomycin C, adriamycin a cisplatina. Novû lze také pouïít mikrosféry na bázi hydrogelu, na kterém je navázáno cytostatikum nejãastûji doxorubicin. Tím dosáhneme hned nûkolika úãinkû najednou. Jednak mikrosféry pûsobí vazookluzivnû, jednak se z nich cytostatikum uvolàuje postupnû a dlouhodobû. Tím lze dosáhnout vy í koncentrace cytostatika pfiímo v loïisku a systémové pûsobení (tedy koncentrace cytostatika v krevním séru) je mnohem niï í. Bylo pozorováno statisticky v znamné prodlouïení celkové doby pfieïití u pacientû léãen ch chemoembolizací oproti pacientûm se symptomatickou terapií [18]. Tato metoda by v ak nemûla b t uïívána jako metoda první volby, neboè pfiiná í hor- í v sledky neï chirurgické ãi perkutánní metody léãby. TACE je indikována pro pacienty s inoperabilním hepatocelulárním karcinomem s jaterní cirhózou A B dle Childa-Pugha, absencí portální trombózy, arteriovenózních shuntû, extrahepatálního postiïení ãi renální insuficience. Pfii pouïití TACE byla publikovaná mortalita 4,3 %, morbidita 23 %, a to zvlá tû ve skupinû pacientû s velikostí tumoru > 10 cm a s hladinou sérového albuminu niï í neï 35 g/l [19]. Paliativní efekt TACE u inoperabilního HCC pfiedstavuje lokální kontrolu tumoru v % pfiípadû a 5leté pfieïití v rozmezí 8 43 %. V pfiípadû neoadjuvantního podání spoleãnû s dal ími ablativními technikami, jako napfi. alkoholizace (PEI) velikost tumoru < 50 % jater 50 % jater ascites ne ano albumin (g/l) > bilirubin (µmol/l) < Okuda 1 0 bodû; Okuda 2 1 a 2 body; Okuda 3 3 a 4 body 58

3 onkologie Obr. 1 Na dvou nad sebou ležících axiálních CT skenech je sledovatelný výrazně hyperdenzní lipiodol vychytaný v ložisku HCC po superselektivní intraarteriální chemoembolizaci (TACE). Obr. 2 Ložisko HCC po intravenózní aplikaci kontrastní látky. Ložisko tumoru se díky vyplnění embolizačním materiálem kontrastní látkou nesytí, je avitální. ãi radiofrekvenãní ablace (RFA), dosahuje lokální kontroly tumoru v rozmezí %. Pfied transplantací lze pomocí TACE dosáhnout 5letého pfieïití u % pacientû [20]. Chemoembolizace jednoznaãnû prodluïuje celkové pfieïití pacientû s inoperabilním hepatocelulárním karcinomem [18]. Dal í z moïností lokálního o etfiení je alkoholizace loïisek HCC (percutaneous ethanol injection PEI), která spoãívá v perkutánní injekci 96% ethanolu do loïiska; pfii této aplikaci dochází k denaturaci bílkovin, nekróze nádorov ch bunûk, naru- ení endotelií, trombóze drobn ch cév a k následné ischemické nekróze, coï zpûsobí % koagulaãní nekrózu tumoru. U pacientû léãen ch PEI, jejichï onemocnûní bylo klasifikováno stupnûm Child A, bylo pozorováno 5leté pfieïití ve 44 %, u pacientû ve stadiu Child B ve 34 %; 3leté pfieïití bylo zaznamenáno v 63 % u pacientû se solitární lézí, v 31 % u pacientû s mnohoãetn m postiïením. Indikace perkutánní alkoholizace je nejvhodnûj í u pacientû s velikostí tumoru do 3 cm, kter se vyskytuje maximálnû ve 3 loïiscích s klasifikací jaterní cirhózy Child A nebo B [21]. Tato metoda je efektivní u % pacientû s HCC velikosti do 2 cm, u 70 % nemocn ch pfii velikosti loïiska 2 3 cm a 50% úspû nosti dosahuje u pacientû s velikostí tumoru 3 5 cm [22]. Mortalita se pohybuje v rozmezí 0 0,1 %, morbidita pak v rozmezí 1,7 3,2 % [13]. Kromû intratumorální aplikace ethanolu lze s obdobn m efektem aplikovat i kyselinu octovou. Dal í léãebnou metodou u pacientû s HCC je radiofrekvenãní ablace (RFA), viz obr. 3. Jedná se o intervenãní v kon provádûn za kontroly CT nebo peroperaãnû. Principem je nekróza bunûk zpûsobená lokální produkcí tepla pfii zavedení radiofrekvenãní sondy do tumoru. UÏívá se generace vysokofrekvenãního proudu khz a teploty vy í neï 50 C. RFA lze provést buì perkutánnû pod kontrolou CT v analgosedaci, eventuálnû v celkové anestezii, nebo peroperaãnû v celkové anestezii pod kontrolou zraku ãi ultrazvuku. Je indikována u loïisek o velikosti 3 5 cm (dle charakteru uïité sondy i 7 cm). Tuto metodu lze kombinovat s chemoembolizací, pfiípadnû s alkoholizací. RFA není indikována u difuzního postiïení jater hepatocelulárním karcinomem, maximálnû lze takto o etfiit 3 5 loïisek, vût inou v ak ne ve stejné dobû. Mortalita spojená s tímto v konem pfiedstavuje 0 0,3 % [23, 24]. Pûtiletého pfieïití dosahuje % pacientû [15, 16]. Radiofrekvenãní ablace mûïe také doplnit resekãní v kon na játrech v pfiípadû, Ïe nûkteré z loïisek není resekabilní. Podle studie ãínsk ch autorû publikované v roce 2006 je celkové pfieïití i ãas do progrese u pacientû s neresekabilním HCC léãen ch chemoembolizací srovnateln jako u pacientû léãen ch radiofrekvenãní ablací [25]. U tumorû men ích neï 2 cm je efekt RFA shodn s efektem PEI, pfiedstavuje v ak men í poãet zákrokû, u tumorû nad 2 cm je úãinnûj í RFA neï PEI [26 28]. Jedním zákrokem RFA lze dosáhnout u tumorû men ích neï 3 cm kompletní nekrózy v % a u tumorû velikosti 3 5 cm lze nekrózu vyvolat v %. Jednotlivé lokální ablaãní techniky lze mezi sebou kombinovat. V recentnû publikované studii byl hodnocen efekt RFA s alkoholizací nebo bez ní. Bylo potvrzeno, Ïe kombinace RFA-PEI je lep í pro lokální kontrolu tumoru a celkové pfieïití neï RFA samostatnû. Zajímavé v ak bylo, Ïe kfiivka pfieïití byla lep í v pfiípadû kombinaãní terapie pouze u tumorû velikosti 3 5 cm, ne v ak pro pacienty s tumory do 3 cm ãi o velikosti nad 5 7 cm. Pûtileté pfieïití u pacientû léãen ch RFA-PEI bylo 49,3 % proti 35,9 % u pacientû léãen ch pouze RFA. Procento lokálních recidiv bylo signifikantnû niï í u pacientû léãen ch kombinaãní terapií ve srovnání s pacienty léãen mi pouze RFA [29]. Ukazuje se, Ïe u loïisek, která jsou men í neï 3 cm, má RFA pfiibliïnû stejn léãebn efekt jako chirurgická resekce, s v hodou nízké morbidity a mortality [30]. Pokud je ale tumor resekabilní a nejsou jiné kontraindikace, mûla by b t volena pfiednostnû chirurgická léãba. V pfiípadû kombinace RFA s dal- ími léãebn mi modalitami (napfi. TACE, PEI atd.) je moïné ovlivnit i loïiska vût ích rozmûrû. Spoleãnû s chirurgickou resekcí umoïàuje rovnûï RFA zv it radikální resekabilitu HCC. K dal ím lokálním ablativním technikám patfií kryoterapie, pfii níï dochází k aplikaci tekutého dusíku do tkánû tumoru zavedením kryosondy a následnému zmrazení tkánû. Tuto techniku je moïno pouïít u tumorû men ích neï 3 cm, pfiiná í v ak více komplikací, krat í dobu pfieïití a vy í riziko recidivy neï RFA. Zhou ve své studii popsal 5leté pfieïití 37,9 % u pacientû léãen ch multimodálnû a 26,9 % u pacientû léãen ch pouze kryoterapií [31]. Lokální recidiva se objevuje do 15 mûsícû u 13,5 % 59

4 onkologie pacientû léãen ch kryoterapií, na rozdíl od RFA, kde dochází ve stejné dobû k lokální recidivû u 2,2 % léãen ch pacientû [32]. Morbidita je v rozmezí 8 41 %, nejãastûji v podobû hemoperitonea, abscesu, pfiípadnû léze Ïluãov ch cest [33]. V na ich podmínkách se v ak jedná spí e o metodu experimentální. Laserová terapie (laser interstitial thermal therapy LITT) uïívá k dosaïení léãebného efektu v tkáni tumoru infraãervené paprsky pfiená ené prostfiednictvím tenk ch optick ch vláken. Ve studii se 74 pacienty bylo 5letého pfieïití dosaïeno u 15 % z nich, s lokální recidivou 1,6 6 % v rozmezí 1 5 let [34]. Zvlá tû v asijsk ch zemích je pouïívána perkutánní mikrovlnná koagulaãní terapie (PMCT), RFA je v ak ve srovnání s touto metodou úãinnûj í s del í dobou pfieïití, men ím mnoïstvím recidiv a komplikací [35]. Zevní radioterapie, v minulosti opomíjená vzhledem k patné toleranci jater, se nyní znovu zafiazuje do léãby pacientû s pokroãil m HCC, aè uï v podobû zevní konformní radioterapie s vyuïitím lineárního urychlovaãe ãi protonového záfiení, které dosahuje velmi povzbudiv ch v sledkû [36]. Na nûkter ch svûtov ch pracovi tích se lze setkat i s metodou selektivní vnitfiní radioterapie (selective internal radiation therapy SIRT) v podobû radioembolizace, kdy je spolu s vazookluzivním materiálem do tumoru aplikován i radionuklid, jako napfiíklad Yttrium-90 Microspheres nebo 131 I-lipiodol, pfiípadnû 188 Re-lipiodol. V sledky z dosud publikovan ch nerandomizovan ch studií prokazují dobrou toleranci a slibn efekt [37, 38]. Ve studii se 40 pacienty, kdy byl 131 I-lipiodol podáván intraarteriální injekcí s opakováním po 3 mûsících, bylo dosaïeno 47,5 % celkové odpovûdi s mediánem pfieïití 27 mûsícû [39]. Farmakoterapie Chemoterapie Jednou z dal ích moïností je systémová léãba, která v ak vzhledem k primární chemorezistenci hepatocelulárního karcinomu neprokázala proti operaãním metodám a lokálním ablativním technikám v raznûj í efekt. Zatím nejlep ího v sledku pfii aplikaci cytostatik dosahuje systémová léãba doxorubicinem. Ve studiích fáze III bylo dosaïeno léãebné odpovûdi u 4 10,5 % pacientû ve skupinû léãené doxorubicinem proti kontrolní skupinû [40, 41]. Bylo provedeno i nûkolik mal ch studií s epirubicinem, které v ak neprokázaly jeho vy í protinádorovou aktivitu [42]. A i kdyï byla zkou ena fiada dal ích preparátû, jako napfi. 5-fluorouracil s celkovou odpovûdí kolem 10 %, cisplatina, mitoxantron, etoposid ãi fludarabin, vût ina z nich prokázala pouze nízk úãinek v léãbû nemocn ch s HCC Tab. 3 SYSTÉMOVÁ CYTOSTATICKÁ LÉâBA MONOTERAPIE [43 47]. Ani novûj í cytostatika jako paklitaxel, irinotekan, gemcitabin ãi kapecitabin neprokázala v znamnûj í efekt [48 52]. Recentnû byla ukonãena i randomizovaná studie fáze III srovnávající pfieïití u pacientû s neresekabilním hepatocelulárním karcinomem léãen ch nolatrexedem, nov m inhibitorem thymidylátsyntázy, a doxorubicinem. Medián celkového pfieïití byl v rameni léãeném nolatrexedem 22,3 mûsíce proti 32,3 mûsíce pfieïití u pacientû léãen ch doxorubicinem. U skupiny pacientû léãen ch nolatrexedem bylo zaznamenáno nejen krat í celkové pfieïití, ale i vy í toxicita léãby [53]. Ani dal í preparáty, jako napfiíklad T138067, látka, která ireverzibilní vazbou na beta tubulin vede k zástavû bunûãného cyklu v G2/M fázi a k indukci apoptózy, neprokázaly vy í protinádorovou aktivitu. Ve studii, kde byl hodnocen efekt T v porovnání s doxorubicinem, nebyl zaznamenán rozdíl v celkovém pfie- Ïití u obou skupin pfiedstavovalo 6 mûsícû [54]. Hypervaskularita tumoru vedla v zkumné t my k my lence vyuïít antiangiogenních vlastností thalidomidu. Jeho efekt byl zkoumán v multicentrické randomizované studii fáze II, jíï se úãastnilo 37 pacientû. Thalidomid byl podáván v poãáteãní dávce 100 mg/den s eskalací do maxima 800 mg/den dle tolerance pacienta. I kdyï byl tento reïim velmi dobfie tolerován, parciální remise dosáhl pouze 1 pacient (3 %), stabilizace onemocnûní pak 6 pacientû (16 %) [55]. Ani intraarteriální chemoterapie nevedla k prodlouïení pfieïití pacientû s hepatocelulárním karcinomem. Kombinaãní cytostatická léãba také nepfiinesla oãekávané v sledky. Dosud zkou ené kombinace cytostatik efekt léãby zásadnû nezvy ují, jednoznaãnû v ak dochází ke zv ení toxicity. Nicménû studie fáze II (kombinace gemcitabin a oxaliplatina) byla ukonãena se slibn mi v sledky. Do studie bylo zafiazeno 34 nepfiedléãen ch pacientû s pokroãil m hepatocelulárním karcinomem. Gemcitabin byl podáván v dávce 1000 mg/m 2 v den 1 a oxaliplatina v dávce 100 mg/m 2 vden 2 kaïd ch 14 dní. Celková odpovûì byla léãivo poãet pacientû léãebná odpovûì (%) Johnson, et al. doxorubicin Sciarrino, et al. doxorubicin Hochster, et al. epirubicin Lai, et al. mitoxantron 20 0 Falkson, et al. cisplatina Chao, et al. paklitaxel 20 0 Patt, et al. kapecitabin Yang, et al. gemcitabin Fuchs, et al. gemcitabin 30 0 O'Reilly, et al. irinotekan 14 7 podle [107] Zhu, 2006 Tab. 4 KOMBINAâNÍ CYTOSTATICKÁ SYSTÉMOVÁ LÉâBA léãiva poãet pacientû léãebná odpovûì (%) Al-Idrissi, et al. doxorubicin, 5-FU, mitomycin C Ravry, et al. doxorubicin, bleomycin Patt, et al. 5-FU, interferon Ji, et al. cisplatina, interferon 30 13,3 Bobbio-Pallavicini, et al. epirubicin, etoposid Lee, et al. cisplatina, doxorubicin 37 18,9 Ikeda, et al. mitoxantron, 5-FU, cisplatina FU 5-fluorouracil podle [107] Zhu,

5 onkologie zaznamenána u 18 % a stabilizace u 58 % pacientû. Medián ãasu do progrese a celkového pfieïití byl 6,3, resp. 11,5 mûsíce [56]. V souãasné dobû probíhá fáze II studie kombinaãního reïimu GEMOX s cetuximabem. Obdobné v sledky jako kombinace gemcitabin a oxaliplatina pfiinesla i multicentrická studie fáze II s kombinací kapecitabinu a oxaliplatiny (XELOX). Celková odpovûì vãetnû pacientû se stabilizací onemocnûní byla zaznamenána u 72 % pacientû s mediánem pfieïití 9,3 mûsíce [57]. I kdyï bylo provedeno mnoho studií s velk m mnoïstvím cytostatik aè v monoterapii (tab. 3) ãi v kombinaci (tab. 4), dosud nebyl nalezen jednoznaãnû úãinn lék z této skupiny. Lze fiíci, Ïe systémová cytostatická léãba má limitované uïití a je rezervována pouze pro metastatické onemocnûní. Kromû kombinaãní cytostatické léãby byly testovány i kombinace s imunoterapií. Tato léãba pfiinesla zajímavé v sledky v randomizované studii fáze III s uïitím cisplatiny, interferonu α, doxorubicinu a 5-fluorouracilu (PIAF). Celkem bylo do studie zafiazeno 188 pacientû. Medián pfieïití pacientû léãen ch doxorubicinem byl 6,83 mûsíce v porovnání s pfieïitím 8,67 mûsíce u pacientû léãen ch kombinaãním reïimem PIAF. Celková odpovûì byla u pacientû léãen ch doxorubicinem 10,5 %, ve druhé skupinû pak 20,9 %. Aãkoliv bylo celkové pfieïití u pacientû léãen ch reïimem PIAF del í a celková odpovûì vy í oproti pacientûm léãen m doxorubicinem, nebyl tento rozdíl staticky v znamn. ReÏim PIAF byl navíc zatíïen vy í léãebnou toxicitou [58]. Interferon α byl obecnû velmi nadûjn m preparátem v léãbû pokroãilého HCC. Star í asijské studie prokázaly sice mal, ale signifikantní efekt u pacientû léãen ch pro HCC na podkladû hepatitidy B. Bohu- Ïel v Evropû tyto slibné v sledky nebyly v kontrolních studiích potvrzeny. V neprospûch podávání interferonu α navíc hovofií i jeho patná tolerance v léãebn ch dávkách [59 61]. Cílená léčba S v vojem nov ch molekul a s nov mi vûdeck mi poznatky o hepatokarcinogenezi se do popfiedí v léãbû pokroãilého hepatocelulárního karcinomu dostává cílená biologická léãba. Je to pfiedev ím receptor pro epidermální rûstov faktor (EGFR/HER1) a jeho ligandy EGF a TGF-α, které sehrávají v znamnou roli v kancerogenezi fiady tumorû. V právû publikované Thomasovû studii fáze II byl pacientûm s pokroãil m HCC podáván tyrozinkinázov inhibitor erlotinib. Nebyla v ak zaznamenána ani jedna kompletní ãi parciální odpovûì, 42,5 % pacientû mûlo onemocnûní stabilizováno, medián celkového pfieïití byl 10,75 mûsíce. Erlotinib je tedy velmi dobfie tolerovan m lékem, zásadní prûlom do léãby v ak nepfiiná í [62]; stejnû jako cetuximab chimérická monoklonální protilátka proti EGFR zkou en v monoterapii ve studii fáze II. Z celkového poãtu 30 pacientû byla pouze u 5 pacientû zaznamenána stabilizace onemocnûní, bohuïel nebyla zji tûna ani jedna kompletní ãi parciální odpovûì na léãbu. Medián celkového pfieïití byl 9,6 mûsíce. Aãkoliv je cetuximab velmi dobfie tolerován, dosavadní v sledky ukazují, Ïe má v pfiípadû HCC minimální protinádorovou aktivitu [63]. Hepatocelulární karcinom je vysoce vaskularizovan tumor s vysokou hladinou vaskulárního endoteliálního rûstového faktoru VEGF [64]. Jeho vysoká exprese je asociována s nízk m pfieïitím [65]. Tím se VEGF stává potenciálním terapeutick m cílem. Bevacizumab, rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF, hraje zásadní roli v léãbû fiady nádorov ch onemocnûní. Schwartz a kol. publikovali svoje v sledky studie fáze I, kde byl 24 pacientûm podán bavacizumab v monoterapii, ãásteãná odpovûì byla zaznamenána u 2 pacientû (8 %), stabilizace onemocnûní byla zji tûna u 17 (70 %) pacientû [66]. Do studie fáze II kombinaãního reïimu gemcitabin plus oxaliplatina plus bevacizumab (GEMOX-B) bylo zafiazeno 33 pacientû. Léãebná odpovûì byla zaznamenána u 20 % pacientû, stabilizace onemocnûní u 27 % pacientû. Medián celkového pfieïití byl 9,6 mûsíce [67]. Obdobnû dopadla i studie publikovaná v roce 2007, v níï byl testován efekt kapecitabinu s bevacizumabem u 45 pacientû. V této studii bylo dosaïeno celkové odpovûdi (kompletní a parciální remise) u 16 % pacientû, pfiiãemï kontrola onemocnûní (kompletní remise, parciální remise a stabilizace onemocnûní) byla dosaïena v 60 % pfiípadû, medián pfieïití byl 10,7 mûsíce [68]. Jedná se tedy o dobfie sná en lék se stfiední protinádorovou aktivitou. Dnes nejnadûjnûj í novou molekulou je sorafenib, perorálnû podávan inhibitor tyrozinkináz, kter je inhibitorem signální dráhy Ras/Raf/MAPK na úrovni kinázy Raf, která hraje zásadní roli v kontrole rûstu nádorové buàky. Byl u nûj prokázán i antiangiogenní efekt inhibicí receptorov ch kináz PDGFR a VEGFR. Proto je téï oznaãován jako multi-target kinase inhibitor. Byla publikována multicentrická randomizovaná studie fáze III kontrolovaná placebem, do níï bylo zafiazeno celkem 602 pacientû léãen ch pro pokroãil hepatocelulární karcinom. Sorafenib byl podáván v dávce 400 mg/den. Medián celkového pfieïití byl 10,7 mûsíce u pacientû léãen ch sorafenibem proti 7,9 mûsíce u tûch, ktefií dostávali placebo, coï znamená prodlouïení pfieïívání o 44 % (HR 0,69; 95% CI: 0,55 0,87, p = 0,0006). Medián ãasu do progrese byl del í u pacientû léãen ch sorafenibem (5,5 vs. 2,8 mûsíce), stejnû jako poãet pacientû, ktefií na léãbu odpovûdûli remisí ãi stabilizací onemocnûní (43 % vs. 32 %). Nejãastûj í toxicita sorafenibu se objevila v podobû prûjmu a hand-foot syndromu. Sorafenib tedy pfiedstavuje velmi dobfie tolerovan lék, kter jako první prokazuje signifikantnû del í celkové pfieïití u pacientû s pokroãil m hepatocelulárním karcinomem [69]. Obr. 3 CT jater, je patrná jehla s rozvinutým zakončením pro radiofrekvenční ablaci (RFA), zavedená do ložiska tumoru. Dal í moïnosti terapie HCC Receptor retinoidové kyseliny (RAR) a retinoidov receptor X (RXR) patfií do rodiny nukleárních aktivátorû transkripãních faktorû. U HCC byla zaznamenána zv ená exprese RAR α, proto se i retinoidy dostaly do uï ího spektra v zkumu. Nadûj- 61

6 onkologie n m se zdá b t TAC 101 perorální syntetick retinoid se selektivní vazebnou aktivitou k RAR α. Ve studii fáze I/II s 28 pacienty, ktefií absolvovali léãbu TAC 101 v dávce 20 mg dennû podávané po 14 dní kaïdé 3 t dny, byla zaznamenána stabilizace onemocnûní u 42 % pacientû, bez zásadní léãebné toxicity [70]. V léãbû onemocnûní hepatocelulárním karcinomem jsou zkou eny i dal í preparáty, které jiï prokázaly efekt u jin ch nádorov ch onemocnûní, ale i zcela nová léãiva. Proteazomov inhibitor bortezomib, léãivo uïívané k léãbû mnohoãetného myelomu, prokázal ve studii fáze I/II dobrou toleranci a efekt v podobû stabilizace onemocnûní [71]. Z dal ích léãiv jsou zkou eny inhibitory matrixmetaloproteázy, farnesyltransferázy ãi inhibitory COX-2. Velmi slibn ch v sledkû dosáhl pravastatin (inhibitor HMG-CoA reduktázy), kter byl porovnáván s placebem u pacientû léãen ch transarteriální chemoembolizací s následn m perorálním podáváním 5-fluorouracilu v dávce 200 mg/den po dobu 2 mûsícû. Poté byli pacienti rozdûleni do dvou skupin. První skupina byla léãena pravastatinem, druhá dostávala placebo. Medián pfieïití 18 mûsícû u skupiny léãené pravastatinem proti 9 mûsícûm ve skupinû s placebem je velmi slibn m v sledkem a zaslouïí dal ího ovûfiení [72]. Ani uïití lokoregionální intraarteriální chemoterapie nepfiineslo lep í v sledky. Princip vychází z v e popsaného cévního zásobení jater, ãímï je dosaïeno vy í koncentrace cytostatika v tumoru proti zdravé tkáni hepatocytû pfii niï í celkové toxicitû v organismu. Byl zkou en mitomycin C, mitoxantron ãi cisplatina. Léãebn efekt dosahoval aï kolem 50 %, jednalo se v ak o studie s mal m poãtem pacientû, jejichï design je tfieba vnímat kriticky, a tento efekt následnû nebyl potvrzen. Zatím tedy není lokoregionální chemoterapie standardní metodou. Recentnû byla publikována studie hodnotící efekt kombinace interferonu α v systémovém podání spoleãnû s 5-fluorouracilem v intraarteriální aplikaci do jater. Celkové odpovûdi dosáhlo 52 % pacientû, z nichï u 16 % byla zji tûna kompletní remise. I kdyï se tento kombinaãní reïim zdá slibn m, je tfieba mít na pamûti, Ïe v fiadû studií efekt imunoterapie prokázán nebyl, a proto její podání zatím není standardním postupem [73]. Na maligních buàkách hepatocelulárního karcinomu lze nalézt estrogenní a androgenní receptory. Na základû tohoto poznatku byl zkoumán efekt léãby hormonálními preparáty, a to pfiedev ím selektivním modulátorem estrogenních receptorû tamoxifenem. BohuÏel ani jeho uïití nepfiineslo zlep ení celkového pfieïití ãi odpovûdi u pacientû s hepatocelulárním karcinomem [74]. Stejnû tak dal í hormonální preparáty jako flutamid ãi buserelin neprokázaly efekt v léãbû. Vzhledem k tomu, Ïe byly na buàkách hepatocelulárního karcinomu detekovány také receptory pro somatostatin, mohlo by se zdát podávání analog somatostatinu (napfi. oktreotid) jako efektivní v léãbû pacientû s HCC. Dosud publikované studie v ak pfiiná ejí spí e kontroverzní v sledky [75]. Do inicální malé randomizované studie vedené Kouroumalisem bylo zafiazeno 58 pacientû s pokroãil m HCC. Pacienti léãení oktreotidem mûli medián pfieïití 13 mûsícû, pacienti bez léãby 4 mûsíce [76]. V dal í vût í randomizované studii se 70 pacienty s pokroãil m HCC nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v mediánu pfieïití mezi skupinou léãenou oktreotidem a skupinou s placebem [77]. V roce 2005 publikoval Barbare randomizovanou, placebem kontrolovanou studii s 272 pacienty s neresekabilním hepatocelulárním karcinomem. Medián pfieïití byl u skupiny léãen ch oktreotidem 6,5 mûsíce, u druhé skupiny uïívající placebo 7,3 mûsíce [78]. V roce 2007 v ak byla publikována studie Dimitroulopoulose a jeho spolupracovníkû, ktefií rozdûlili soubor 127 pacientû s pokroãil m hepatocelulárním karcinomem do skupiny uïívající placebo a do skupiny léãené kombinací krátkodobû pûsobícího a dlouhodobû pûsobícího oktreotidu. V ichni pacienti byli podrobeni scintigrafickému vy etfiení indiem znaãen m oktreotidem. Dle scintigrafie bylo 61 pacientû s pozitivními somatostatinov mi receptory, tato skupina pacientû byla rovnomûrnû zastoupena jak ve skupinû léãené oktreotidem, tak ve skupinû pacientû, kter m bylo podáváno placebo. ProdlouÏení pfieïití bylo zaznamenáno u skupiny léãené oktreotidem (49 t dnû) v porovnání s kontrolní skupinou (28 t dnû) a skupinou s negativními somatostatinov mi receptory (28 t dnû) [79]. A tak se vzhledem k protichûdnosti v sledkû tûchto studií zdá, Ïe efekt lze oãekávat hlavnû u pacientû s pozitivními somatostatinov mi receptory, tuto domnûnku je v ak je tû tfieba potvrdit dal ími studiemi. A tak ani u somatostatinov ch analog není v znam v léãbû HCC jasn. Do budoucna jsou velké nadûje vkládány do cílené genové terapie. V souãasné dobû je v centru pozornosti pfiedev ím gen p53, kter má tumorsupresorovou funkci. Jeho mutace se zdá b t i v znamn m prognostick m faktorem hepatocelulárního karcinomu. Bylo zji tûno, Ïe pfienos p53 divokého typu do p53 negativních bunûk HCC vede k inhibici rûstu a k zv ení senzitivity k chemoterapii. BohuÏel ve studii fáze I byl potvrzen pouze nízk terapeutick efekt [80]. Dal ím typem genové terapie je vyuïití sebevraïedn ch genû, které kódují enzymy transformující ne kodné látky v podobû prodrug na toxické látky. V souãasné dobû probíhají studie s první generací adenovirû kódujících tymidinkinázu z viru HSV 1 za kontroly CMV promotoru (AdCMVtk) [81]. Dal í léãebnou strategií genové terapie je vyuïití onkolytick ch virû. Jedná se o viry, které se mnoïí a zabíjejí pfieváïnû nádorové buàky. Tyto buàky se pak stávají rezervoárem nov ch virov ch partikulí, jeï infikují okolní buàky. Jedním z nich je napfi. ONYX-015. Onkolytické viry mohou b t téï vyuïity k vpravení terapeutick ch genû do buàky. Onkolytick adenoviry kódující GM-CSF, IL-12 nebo TRAIL prokázaly v experimentu potenciální antitumorózní efekt [82, 83]. Vysoké vaskularity HCC se vyuïívá i pfii antiangiogenní genové terapii, jejímï principem je vpravení antiangiogenních molekul (napfi. VEGF, angiostatin, endostatin atd.) do tumorózní ãi peritumorální tkánû. Tato metoda v ak zatím nepfiesáhla stadium zkou ení v experimentálních laboratofiích. Do fáze II klinického zkou ení se naopak dostala metoda zaloïená na vyuïití nízké hladiny amplitudy modulovaného elektromagnetického pole (THERABIONIC), která ovlivàuje rûst nádorové buàky. Ve studii bylo léãeno 38 pacientû, z nichï parciální odpovûdi ãi stabilizace onemocnûní dosáhlo 31,6 % s mediánem pfieïití 20,7 t dne [84]. Neoadjuvantní léãba Zatím stále diskutovanou otázkou je naãasování vhodné lokální ãi systémové léãby. Vãasné zahájení protinádorové léãby je nutné v pfiípadû, pokud je u pacienta plánována transplantace jater a pfii ãekání na vhodného dárce by mohlo dojít k progresi tumoru. Stejnû tak je neoadjuvantní léãba vhodná ke zmen ení loïiska a usnadnûní operability dosud inoperabilního nálezu. K této tzv. bridging therapy je uïíváno lokálních ablaãních technik jako RFA, PEI ãi TACE [85]. Efekt TACE byl zkoumán u pacientû ãekajících na jaterní transplantaci, bohu- Ïel s protichûdn mi v sledky [86 89]. Dle nejnovûj ích publikací má neoadjuvantní TACE v znam u pacientû transplantovan ch v rozmezí 4 9 mûsícû od v konu [90]. Velmi zajímavé v sledky publikovali Graziadei a kol. V této studii TACE absolvovalo 48 pacientû ãekajících na transplantaci. Îádn z nich nebyl z dûvodu progrese tumoru vyfiazen z ãekacího listu i pfies medián ãekací doby 178 dní. Pûtileté pfieïití pacientû po transplantaci bylo 93 % [86]. V dal í studii byl porovnáván efekt TACE a PEI u pacientû pfied transplantací jater. Po 48 mûsících sledování bylo prodlouïení pfieïití bez známek onemocnûní (disease-free survival) 82 % u pacientû léãen ch TACE ãi PEI proti 65 % u pacientû, ktefií neabsolvovali Ïádnou pfiedtransplantaãní 62

7 onkologie terapii [91]. BohuÏel jiné studie prokázaly, Ïe pfiedoperaãní TACE je spojena s vy - ím rizikem pooperaãních infekãních komplikací a s niï ím celkov m pfieïitím [88, 92]. TACE tedy vede k nekróze tkánû, vliv na celkové pfieïití v ak není pfiesvûdãiv. Efekt RFA v neoadjuvantním podání byl hodnocen v nûkolika men ích studiích. Pacienti, ktefií absolvovali RFA pfied transplantací jater, mûli del í pfieïití, a tím se zv ila i ance na získání dárce pfii ãekání na jaterní transplantaci, oproti pacientûm, ktefií RFA neabsolvovali (medián pfieïití: 484 vs. 253 dní). RFA umoïàuje dobrou kontrolu tumoru a sniïuje poãet pacientû, ktefií se kvûli progresi nedoãkají svého dárce. Je to velmi dobrá alternativa zvlá tû u tûch, ktefií splàují milánská kritéria. Role RFA v neoadjuvantní indikaci pfied plánovanou transplantací pfii kontrole vût ích tumorû je v ak zatím stále nejistá [93 96]. Také PEI jako pomûrnû bezpeãná a úãinná metoda kontroly tumoru mûïe b t vyuïita v tzv. bridging therapy pacientû ãekajících na transplantaci jater [97]. Systémová chemoterapie nemá pro svûj nízk efekt a vysokou toxicitu v neoadjuvantním podá- Obr. 4 BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) stagingová klasifikace a léčebné schéma pro hepatocelulární karcinom (HCC); podle [4] Llovet, et al., Okuda staging dle Okudovy klasifikace; PS performance status; PEI alkoholizace; RFA radiofrekvenční ablace; TACE intraarteriální chemoembolizace 63

8 onkologie ní vût í v znam. Je v ak otázkou, jak bude její v znam v budoucnosti se zavedením nov ch preparátû biologické léãby. A tak zatím i pfies slibné v sledky nûkter ch léãebn ch metod nebyl definován jasn protokol. Pfiesto je neoadjuvantní terapie moïn m postupem, kter mûïe sníïit riziko vyfiazení pacienta z ãekací listiny a prodlouïit celkové pfieïití. Adjuvantní léãba Zatím není jednoznaãn názor na podávání pooperaãní adjuvantní léãby, ale dle nûkter ch studií mûïe zlep it efekt samotné chirurgické léãby. Jsou zkou eny preparáty jako 5-fluorouracil, tegafur [98], doxorubicin nebo cisplatina. Îádn z tûchto preparátû v ak neprokázal signifikantnû lep í pfieïití v adjuvantním podání [99]. Adjuvantní léãba interferonem α je stále pfiedmûtem diskuzí, kaïdopádnû fiada autorû se shoduje na tom, Ïe sniïuje riziko recidivy u pacientû s preexistující hepatitidou B a C [ ]. Velmi dobr ch v sledkû dosáhlo adjuvantní podání kyseliny retinové po chirurgické resekci ãi alkoholizaci HCC. V souboru 89 nemocn ch byla recidiva zaznamenána u 27 % pacientû léãen ch retinoidy oproti 49 % pacientû, ktefií dostávali placebo [103]. Z lokálních ablativních metod byl zkou- en adjuvantní efekt chemoembolizace, kter nebyl potvrzen, zatímco adjuvantní vnitfiní radioterapie pomocí 131 I-lipiodolu dosáhla zajímav ch v sledkû [104, 105]. Studované soubory pacientû jsou v ak pfiíli malé na to, aby byla pooperaãní léãba doporuãena jako standardní u pacientû po resekcích ãi transplantacích jater, a tak by mûlo b t její pouïití omezeno pouze na klinické studie. Zvlá tní místo zaujímá imunoterapie v adjuvantním podání. Poslední v sledky studie fáze II, ve které bylo 41 pacientû podrobeno léãbû autologní vakcínou tumorózní tkánû, ukázaly, Ïe tento postup prodluïuje ãas do recidivy a celkové pfieïití [106]. Závûr Efektivní systémovou terapii zatím nemáme k dispozici, ale budoucí v zkum by mûl odhalit mechanismy karcinogeneze HCC, a tím identifikovat molekulární cíle pro terapeutickou intervenci. Závûrem je moïno fiíci, Ïe pacienti stadia 0 a stadia A (dle kritérií BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer, viz obr. 4) jsou kandidáti vhodní k radikálnímu fie ení. Pro pacienty s maximálnû 3 tumory velikosti do 3 cm nebo s jedním tumorem o velikosti do 5 cm je nejlep ím fie ením transplantace. Perkutánní metody lokální kontroly tumoru jako radiofrekvenãní ablace jsou vhodné pro pacienty s neresekabilním tumorem men í velikosti. Pacienti s mnohoãetn m postiïením jater (stadium B) by mûli podstupit chemoembolizaci. Pacienti s inoperabilním pokroãil m tumorem (stadium C) jsou vhodní k léãbû nov mi protinádorov mi léky. Nejlep í v sledky má v souãasné dobû sorafenib a lze oãekávat, Ïe bude v dohledné dobû zafiazen do praxe také v âr. Je v ak nutné zdûraznit, Ïe biologická terapie je ekonomicky mimofiádnû nároãná. Pacienti v terminálním stadiu onemocnûní (stadium D) ãi ve patném klinickém stavu by mûli b t léãeni symptomaticky [4]. Vzhledem k omezen m moïnostem kurativní terapie onemocnûní hepatocelulárním karcinomem má stûïejní v znam prevence jeho vzniku. Jde hlavnû o prevenci a léãbu virové hepatitidy B a C, prevenci a léãbu alkoholismu a vãasnou diagnostiku a léãbu metabolick ch jaterních onemocnûní. I pfies znaãné pokroky v terapii je dosud diagnóza hepatocelulárního karcinomu spojena se patnou prognózou. Je tomu tak v dûsledku pozdní diagnostiky, a pfiedev ím kvûli ãasto preexistující jaterní cirhóze, která je sama o sobû negativním prognostick m faktorem. Vzhledem k velkému poãtu moïn ch léãebn ch postupû je v pfiípadû terapie onemocnûní hepatocelulárním karcinomem nutno vyuïít multidisciplinárního pfiístupu, a to nejlépe formou onkologick ch indikaãních komisí, v nichï je zastoupen chirurg, onkolog, intervenãní radiolog, gastroenterolog a také radioterapeut. V neposlední fiadû je tfieba brát v úvahu i rozsah onemocnûní, jaterní funkci i dal í komorbidity pacienta. Péãe o nemocné by tak mûla b t soustfiedûna do center s potfiebn m personálním a technick m vybavením. Literatura [1] ÚZIS âr, NOR âr 2004, Novotvary 2004, Cancer Incidence 2004 in the Czech Republic, ISBN [2] Okuda K. Hepatocellular carcinoma. J Hepat 2000; 32 (suppl. 1): [3] Caldwell SH, Crespo DM, Kang HS, et al. Obesity and hepatocellular cancer. Gastroenterology 2004;127 (Suppl. 1): [4] Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003; 362: [5] Bismuth H, Majno P. Hepatobiliary surgery. J Hepatol 2000; 32 (Suppl. 1): [6] Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996; 334: [7] Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation. Hepatology 1999; 39: [8] Jonas S, Bechstein WO, Steinmüller T, et al. Vascular invasion and histopathologic grading determine outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Hepatology 2001; 33: [9] Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology 2001; 33: [10] Adam R, Azoulay D, Castaing D, et al. Liver resection as a bridge to transplantation for hepatocellular carcinoma on cirrhosis: a reasonable strategy? Ann Surg 2003; 238: [11] Belghiti J, Cortes A, Abdalla EK, et al. Resection prior to liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2003; 238: [12] Poon RT, Fan ST, Lo CM, et al. Long-term survival and pattern of recurrence after resection of small hepatocellular carcinoma in patients with preserved liver function: implications for a strategy of salvage transplantation. Ann Surg 2002; 235: [13] Livraghi T, Giorgio A, Marin G, et al. Hepatocellular carcinoma and cirrhosis in 746 patients: long-term results of percutaneous ethanol injection. Radiology 1995; 197: [14] Lencioni R, Pinto F, Armillotta N, et al. Long-term results of percutaneous ethanol injection therapy for hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a European experience. Eur Radiol 1997; 7: [15] Rossi S, Di Stasi M, Buscarini E, et al. Percutaneous RF interstitial thermal ablation in the treatment of hepatic cancer. AJR Am J Roentgenol 1996; 167: [16] Buscarini L, Buscarini E, Di Stasi M. Percutaneous radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma: long-term results. Eur Radiol 2001; 11: [17] Arii S, Yamaoka Y, Futagawa S, et al. Results of surgical and nonsurgical treatment for small-sized hepatocellular carcinomas: a retrospective and nationwide survey in Japan. Hepatology 2000; 32: [18] Llovet, JM, Bruix, J. Systemic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival. Hepatology 2003; 37: [19] Poon RT, Ngan H, Lo CM, et al. Transarterial chemoembolization for inoperable hepatocellular carcinoma and postresection intrahepatic recurrence. J Surg Oncol 2000; 73: [20] Vogl TJ, Zangos S, Balzer JO, et al. Transarterial Chemoembolization (TACE) in Hepatocellular Carcinoma: Technique, Indication and Results. Rofo 2007; 179: [21] Colleoni M, Audisio RA, De Braud F, et al. Practical considerations in the treatment of HCC. Drugs 1998; 55: [22] Sala M, Llovet JM, Vilana R, et al. Initial response to percutaneous ablation predicts survival in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatology 2004; 40: [23] Livraghi T, Solbiati L, Meloni MF, et al. Treatment of focal liver tumors with percutaneous radiofrequency ablation: complications encountered in a multicenter study. Radiology 2003; 226: [24] Tateishi R, Shiina S, Teratani T, et al. Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. An analysis of 1000 cases. Cancer 2005; 103: [25] Chok KS, Ng KK, Poon RT, et al. Comparable survival in patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated by radiofrequency 64

9 onkologie ablation or transarterial chemoembolization. Arch Surg 2006; 141: [26] Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D, et al. Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection. Radiology 2003; 228: [27] Lin SM, Lin CJ, Lin CC, et al. Radiofrequency ablation improves prognosis compared with ethanol injection for hepatocellular carcinoma < or = 4 cm. Gastroenterology 2004; 127: [28] Shiina S, Teratani T, Obi S, et al. A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2005; 129: [29] Zhang YJ, Liang HH, Chen MS, et al. Hepatocellular carcinoma treated with radiofrequency ablation with or without ethanol injection: a prospective randomized trial. Radiology 2007; 244: [30] Hong SN, Lee SY, Choi MS, et al. Comparing the outcomes of radiofrequency ablation and surgery in patients with a single small hepatocellular carcinoma and well-preserved hepatic function. J Clin Gastroenterol 2005; 39: [31] Zhou XD, Tang ZY. Management of HCC: long term outcome in 2639 cases. Gan To Kagaku Ryoho 1997; 24: [32] Pearson AS, Izzo F, Fleming RY, et al. Intraoperative radiofrequency ablation or cryoablation for hepatic malignancies. Am J Surg 1999; 178: [33] Poon RT, Fan ST, Tsang FH, Wong J. Locoregional therapies for hepatocellular carcinoma: a critical review from the surgeon's perspective. Ann Surg 2002; 235: [34] Pacella CM, Bizzarri G, Magnolfi F, et al. Laser Thermal Ablation in the Treatment of Small Hepatocellular Carcinoma: Results in 74 Patients, Radiology 2001; 221: 712. [35] Ohmoto K, Yoshioka N, Tomiyama Y, et al. Thermal ablation therapy for hepatocellular carcinoma: comparison between radiofrequency ablation and percutaneous microwave coagulation therapy. Hepatogastroenterology 2006; 53: [36] Kawashima M, Furuse J, Nishio T, et al. Phase II study of radiotherapy employing proton beam for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23: [37] Liu MD, Uaje MB, Al-Ghazi MS, et al. Use of Yttrium-90 TheraSphere for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. Am Surg 2004; 70: [38] Sundram F, Chau TC, Onkhuudai P, et al. Preliminary results of transarterial rhenium-188 HDD lipiodol in the treatment of inoperable primary hepatocellular carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31: [39] Boucher E, Garin E, Guylligomarc'h A, et al. Intraarterial injection of iodine-131-labeled lipiodol for treatment of hepatocellular carcinoma. Radiother Oncol 2007; 82: 76 8 [40] Porta C, Ruff P, Feld R, et al. Results of a phase III, randomized controlled study, the largest ever completed in hepatocellular carcinoma (HCC), comparing the survival of patients with unresectable HCC treated with nolatrexed (NOL) or doxorubicin (DOX). American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium, San Francisco, CA, January 26 28, [41] Yeo W, Mok TS, Zee B, et al. A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/interferon alpha-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2005; 97: [42] Dobbs NA, Twelves CJ, Rizzi P, et al. Epirubicin in hepatocellular carcinoma: pharmacokinetics and clinical activity. Cancer Chemother Pharmacol 1994; 34: [43] Okada S, Okazaki N, Nose H, et al. A phase 2 study of cisplatin in patients with hepatocellular carcinoma. Oncology 1993; 50: [44] Stuart K, Tessitore J, Huberman M. 5-Fluorouracil and alpha-interferon in hepatocellular carcinoma. Am J Clin Oncol 1996; 19: [45] Tetef M, Doroshow J, Akman S, et al. 5-Fluorouracil and high-dose calcium leucovorin for hepatocellular carcinoma: a phase II trial. Cancer Invest 1995; 13: [46] Davis RB, Van Echo DA, Leone LA, et al. Phase II trial of mitoxantrone in advanced primary liver cancer: a Cancer and Leukemia Group B Study. Cancer Treat Rep 1986; 70: [47] Shiu W, Mok SD, Leung N, et al. Phase 2 study of high dose etoposide (VP16-213) in hepatocellular carcinoma. Jpn J Clin Oncol 1987; 17: [48] Chao Y, Chan WK, Birkhofer MJ, et al. Phase II and pharmacokinetic study of paclitaxel therapy for unresectable hepatocellular carcinoma patients. Br J Cancer 1998; 78: [49] O'Reilly EM, Stuart KE, Sanz-Altamira PM, et al. A phase II study of irinotecan in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 2001; 91: [50] Yang TS, Lin YC, Chen JS, et al. Phase II study of gemcitabine in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 2000; 89: [51] Fuchs CS, Clark JW, Ryan DP, et al. A phase II trial of gemcitabine in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 2002; 94: [52] Patt YZ, Hassan MM, Aguayo A, et al. Oral capecitabine for the treatment of hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, and gallbladder carcinoma. Cancer 2004; 101: [53] Gish RG, Porta C, Lazar L, et al. Phase III randomized controlled trial comparing the survival of patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with nolatrexed or doxorubicin. J Clin Oncol 2007; 25: [54] Posey J, Johnson P, Mok T, et al. Results of a phase 2/3 open-label, randomized trial of T versus doxorubicin (DOX) in chemotherapy-naive, unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23: 4035a. [55] Chuah B, Lim R, Boyer M, et al. Multi-centre phase II trial of Thalidomide in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. Acta Oncol 2007; 46: [56] Louafi S, Boige V, Ducreux M et al. Gemcitabine plus oxaliplatin (GEMOX) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): results of a phase II study. Cancer 2007; 109: [57] Boige V, Raoul JL, Pignon JP, et al. Multicentre phase II trial of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) in patients with advanced hepatocellular carcinoma: FFCD trial. Br J Cancer 2007; 97: [58] Yeo W, Mok TS, Zee B, et al. A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/interferon alpha-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2005; 97: [59] Lai CL, Lau JY, Wu PC, et al. Recombinant interferon-alpha in inoperable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Hepatology 1993; 17: [60] Lai CL, Wu PC, Lok AS, et al. Recombinant alpha 2 interferon is superior to doxorubicin for inoperable hepatocellular carcinoma: a prospective randomised trial. Br J Cancer 1989; 60: [61] Llovet JM, Sala M, Castells L, et al. Randomized controlled trial of interferon treatment for advanced hepatocellular carcinoma. Hepatology 2000; 31: [62] Thomas MB, Chadha R, Glover K, et al. Phase 2 study of erlotinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Cancer 2007; 110: [63] Zhu AX, Stuart K, Blaszkowsky LS, et al. Phase 2 study of cetuximab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 2007; 110: [64] Yamaguchi R, Yano H, Iemura A, et al. Expression of vascular endothelial growth factor in human hepatocellular carcinoma. Hepatology 1998; 28: [65] Chao Y, Li CP, Chau GY, et al. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor, basic fibroblast growth factor, and angiogenin in patients with resectable hepatocellular carcinoma after surgery. Ann Surg Oncol 2003; 10: [66] Schwartz JD, Schwartz M, Sung M, et al. Bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) for patients without metastasis and without invasion of the portal vein. American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium, San Francisco, CA, January 26-28, [67] Zhu AX, Blaszkowsky LS, Ryan DP, et al. Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: [68] Hsu C, Yang T, Hsu C, et al. Modified-dose capecitabine + bevacizumab for the treatment of advanced/metastatic hepatocellular carcinoma (HCC): A phase II, single-arm study. J Clin Oncol 2007; ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. 2007; 18: [69] Llovet J, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib improves survival in advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC): Results of a Phase III randomized placebo-controlled trial (SHARP trial). J Clin Oncol 2007; ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. 2007; 18: LBA1. [70] Thomas MB, Patt Y, Arima T, et al. A phase I/II dose-escalation, pharmacokinetic, and efficacy study of oral TAC-101 in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium, San Francisco, CA, January 26-28, [71] Hegewisch-Becker S, Sterneck M, Schubert U, et al. Phase I/II trial of bortezomib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 22: [72] Kawata S, Yamasaki E, Nagase T, et al. Effect of pravastatin on survival in patiens with advanced hepatocellular carcinoma. A randomized controlled trial. Br J Cancer 2001; 84: [73] Obi S, Yoshida H, Toune R, et al. Combination therapy of intraarterial 5-fluorouracil and systemic interferon-alpha for advanced hepatocellular carcinoma with portal venous invasion. Cancer 2006; 106: [74] Barbare JC, Bouche O, Bonnetain F, et al. Randomized controlled trial of tamoxifen in advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23: [75] Plentz RR, Tillmann HL, Kubicka S, et al. Hepatocellular carcinoma and octreotide: treatment results in prospectively assigned patients with advanced tumor and cirrhosis stage. J Gastroenterol Hepatol 2005; 20: [76] Kouroumalis E, Skordilis P, Thermos K, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma with octreotide: a randomised controlled study. Gut 1998; 42: [77] Yuen MF, Poon RT, Lai CL, et al. A randomized placebo-controlled study of long-acting octreotide for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002; 36: [78] Barbare JC, Bouché O, Bonnetain F, et al. Treatment of advanced hepatocellular carcinoma with long-acting octreotide: preliminary results of a randomized placebo-controlled trial (FFCD-ANGH CHOC). Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23: 4036a. [79] Dimitroulopoulos D, Xinopoulos D, Tsamakidis K, et al. Long acting octreotide in the treatment of advanced hepatocellular cancer and overexpression of somatostatin receptors: randomized 65

10 onkologie placebo-controlled trial. World J Gastroenterol 2007; 13: [80] Warren RS, Kirn DH. Liver-directed viral therapy for cancer p53-targeted adenoviruses and beyond. Surg Oncol Clin N Am 2002; 11: [81] Pen ~ uelas I, Mazzolini G, Boán JF, et al. Positron emission tomography imaging of adenoviral- -mediated transgene expression in liver cancer patients. Gastroenterology 2005; 128: [82] Bristol JA, Zhu M, Ji H, et al. In vitro and in vivo activities of an oncolytic adenoviral vector designed to express GM-CSF. Mol Ther 2003; 7: [83] Pei Z, Chu L, Zou W, et al. An oncolytic adenoviral vector of Smac increases antitumor activity of TRAIL against HCC in human cells and in mice. Hepatology 2004; 39: [84] Costa F, De Oliveira FA, Meirelles R, et al. A phase II study of amplitude-modulated electromagnetic fields in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol 2007, ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. 2007; 18: [85] Almhanna K, Kalmadi S, Pelley R. Neoadjuvant therapy for hepatocellular carcinoma: is there an optimal approach? Oncology (Williston Park) 2007; 21: [86] Graziadei IW, Sandmueller H, Waldenberger P, et al. Chemoembolization followed by liver transplantation for hepatocellular carcinoma impedes tumor progression while on the waiting list and leads to excellent outcome. Liver Transpl 2003; 9: [87] Majno PE, Adam R, Bismuth H, et al. Influence of preoperative transarterial lipiodol chemoembolization on resection and transplantation for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Ann Surg 1997; 226: [88] Oldhafer KJ, Chavan A, Frühauf NR, et al. Arterial chemoembolization before liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma: marked tumor necrosis, but no survival benefit? J Hepatol 1998; 29: [89] Decaens T, Roudot-Thoraval F, Bresson-Hadni S, et al. Impact of pretransplantation transarterial chemoembolization on survival and recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Liver Transpl 2005; 11: [90] Aloia TA, Adam R, Samuel D, et al. A decision analysis model identifies the interval of efficacy for transarterial chemoembolization (TACE) in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma awaiting liver transplantation. J Gastrointest Surg 2007;11: [91] Troisi R, Defreyne L, Hesse UJ, et al. Multimodal treatment for hepatocellular carcinoma on cirrhosis: The role of chemoembolization and alcoholization before liver transplantation. Clin Transplant 1998;12: [92] Lesurtel M, Mullhaupt B, Pestalozzi BC, et al. Transarterial chemoembolization as a bridge to liver transplantation for hepatocellular carcinoma: An evidence-based analysis. Am J Transplant 2006; 6: [93] Johnson EW, Holck PS, Levy AE, et al. The role of tumor ablation in bridging patients to liver transplantation. Arch Surg 2004;139: [94] Lu DS, Yu NC, Raman SS, et al. Percutaneous radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma as a bridge to liver transplantation. Hepatology 2005; 41: [95] Fontana RJ, Hamidullah H, Nghiem H, et al. Percutaneous radiofrequency thermal ablation of hepatocellular carcinoma: A safe and effective bridge to liver transplantation. Liver Transpl 2002; 8: [96] Mazzaferro V, Battiston C, Perrone S, et al. Radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients awaiting liver transplantation: A prospective study. Ann Surg 2004; 240: [97] Castroagudin JF, Delgado M, Villanueva A, et al. Safety of percutaneous ethanol injection as neoadjuvant therapy for hepatocellular carcinoma in waiting list liver transplant candidates. Transplant Proc 2005; 37: [98] Hasegawa K, Takayama T, Ijichi M, et al. Uracil-tegafur as an adjuvant for hepatocellular carcinoma: a randomized trial. Hepatology 2006; 44: [99] Söderdahl G, Bäckman L, Ironiemi H, et al. A prospective, randomized, multi-centre trial of systemic adjuvant chemotherapy versus no additional treatment in liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Transplant International 2006; 4: [100] Shiratori Y, Shiina S, Teratani T, et al. Interferon therapy after tumor ablation improves prognosis in patients with hepatocellular carcinoma associated with hepatitis C virus. Ann Intern Med 2003; 138: [101] Mazzaferro V, Romito R, Schiavo M, et al. Prevention of hepatocellular carcinoma recurrence with alpha-interferon after liver resection in HCV cirrhosis. Hepatology 2006; 44: [102] Lo CM, Liu CL, Chan SC, et al. A randomized, controlled trial of postoperative adjuvant interferon therapy after resection of hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2007; 245: [103] Muto Y, Moriwaki H, Saito A. Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid in patients with hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 1999; 340: [104] Schwartz JD, Schwartz M, Mandeli J, Sung M. Neoadjuvant and adjuvant therapy for resectable hepatocellular carcinoma: review of the randomised clinical trials. Lancet Oncol 2002; 3: [105] Lau WY, Leung TW, Ho SK, et al. Adjuvant intra-arterial iodine-131-labelled lipiodol for resectable hepatocellular carcinoma: a prospective randomised trial. Lancet 1999; 353: [106] Kuang M, Peng BG, Lu MD, et al. Phase II randomized trial of autologous formalin-fixed tumor vaccine for postsurgical recurrence of hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10: [107] Zhu AX, Systemic Therapy of Advanced Hepatocellular Carcinoma: How Hopeful Should We Be? Oncologist 2006; 11;