Léčba vředové choroby žaludku a duodena

Transkript

1 UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ Katedra farmakologie a toxikologie Léčba vředové choroby žaludku a duodena Diplomová práce Vedoucí diplomové práce: PharmDr. Ludmila Melicharová Hradec Králové 2011 Michaela Knězů

2

3

4 Prohlašuji, že tuto práci jsem vypracovala samostatně pod vedením PharmDr. Ludmily Melicharové. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Práce nebyla využita k získání jiného nebo stejného titulu. V Hradci Králové dne.... podpis

5 Na tomto místě bych ráda poděkovala mé vedoucí diplomové práce PharmDr. Ludmile Melicharové za odborné vedení, cenné rady a ochotu, se kterou mi pomáhala při vypracování této diplomové práce.

6 ABSTRAKT Škola: Univerzita Karlova v Praze Fakulta: Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Studijní program: farmacie Katedra: farmakologie a toxikologie Akademický rok: 2010/2011 Autor: Michaela Knězů Vedoucí diplomové práce: PharmDr. Ludmila Melicharová Název diplomové práce: Léčba vředové choroby žaludku a duodena Předmětem této diplomové práce je vředová choroba žaludku a duodena. Cílem je podat přehled o jednotlivých skupinách léčiv používaných v terapii, se zaměřením na jejich mechanismus účinku, farmakokinetiku, nežádoucí účinky a lékové interakce. Léčiva typu antacid, anticholinergik a cytoprotektiv jsou v terapii peptických vředů dnes již téměř obsolentní díky mnohem účinnějším antisekretorikům, především inhibitorům protonové pumpy, kterým je věnována větší pozornost. Inhibitory protonové pumpy jsou také součástí eradikační terapie, která je základem léčby H. pylori pozitivních vředů. Práce obsahuje také přehled hlavních agresivních a protektivních faktorů, které ovlivňují vznik vředu, se zaměřením na agresivní faktory H. pylori a nesteroidní antiflogistika. Důležitou kapitolou je i Diagnostika a Epidemiologie.

7 ABSTRACT School: Charles University in Prague Faculty: Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Study program: pharmacy Department: Department of pharmacology and toxicology Academic year: 2010/2011 Author: Michaela Knězů Supervisor: PharmDr. Ludmila Melicharová Title of diploma thesis: The pharmacotherapy of gastric and duodenal ulcer disease This diploma thesis deals with a gastric and duodenal ulcer disease. The aim of this work is to make summary of pharmaceutics used in therapy with concentrating on its mechanisms of action, pharmacokinetics, side effects and drug interactions. Nowadays antacids, anticholinergics and cytoprotectives are in therapy of peptic ulcers nearly obplete, because of more effective antisecretorics mainly inhibitors of proton pump. Inhibitors of proton pump are one component of eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori positive patiens. The work contains summary of aggresive and protective factors, which interact with a damage of stomach and duodenal mucosa. More attention is given to aggresive factors Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Important chapter is also Diagnosis and Epidemiology.

8 Obsah 1. Úvod Anatomie a histologie žaludku a duodena Anatomie a histologie žaludku Anatomie a histologie duodena Fyziologie žaludku Charakteristika vředové choroby Definice Historie Epidemiologie Etiologie a patogeneze Protektivní faktory Hydrogenkarbonáty Hlen Prostaglandiny Růstové faktory Prokrvení sliznice Agresivní faktory Endogenní agresivní faktory Exogenní agresivní faktory Klinické příznaky vředů žaludku a duodena Duodenální vřed Žaludeční vřed Komplikace gastroduodenálních vředů Krvácení peptického vředu Penetrace peptického vředu Perforace peptického vředu Pylorostenóza Nádorová přeměna vředu Karcinom žaludku MALT lymfom

9 8. Diagnostika gastroduodenálního vředu Invazivní metody Histologické vyšetření bioptických vzorků Ureázový test Kultivace bakterií Polymerázová řetězová reakce Neinvazivní metody Serologie Dechový test Stanovení antigenu H. pylori ve stolici, v moči a ve slinách Terapie Režimová a dietní opatření Farmakoterapie Antacida Antisekreční látky Cytoprotektiva Eradikační léčba Chirurgická léčba Diskuze Závěr Seznam literatury Seznam příloh Seznam zkratek

10 1. Úvod Tématem této diplomové práce je terapie vředové choroby žaludku a duodena. Informace o existenci této nemoci se objevují již dávno v minulosti. V dnešní době se problematika výskytu vředů gastroduodena týká značného procenta populace po celém světě a ve všech věkových skupinách. V průběhu let, tak jak se rozvíjely vědecké poznatky v oblasti medicíny, farmacie a dalších souvisejících oborů, se měnily i léčebné postupy při terapii pacientů s peptickými vředy. V současnosti je základem léčby farmakoterapie. Cílem této práce je podat přehled o jednotlivých lékových skupinách a konkrétních léčivech používaných k terapii vředové choroby, se zaměřením na jejich mechanismus účinku, farmakokinetiku, nežádoucí účinky a významné lékové interakce. Jako nedílná součást léčby jsou zmíněna i režimová a dietní opatření a velmi stručně je nastíněna problematika chirurgické léčby, která však dnes již díky moderní farmakoterapii ustupuje do pozadí. Není možné se zabývat pouze terapií bez pochopení dalších souvislostí týkajících se vředové choroby. Proto tato práce obsahuje také stručné anatomické a fyziologické poznámky o žaludku a duodenu, informace o etiopatogenetických vlivech na vznik vředové léze s podrobnějším rozborem jednotlivých protektivních a agresivních faktorů. Větší pozornost je věnována nejvýznamnějšímu etiologickému agens při vzniku vředové choroby, kterým je Helicobacter pylori (H. pylori), a dále nesteroidním antiflogistikům, která v dnešní době patří k nejčastěji užívaným lékům a svým působením významně přispívají ke vzniku slizničních lézí. Práce rovněž podává informace o klinických příznacích žaludečních a duodenálních vředů, o komplikacích a o různých diagnostických metodách. Součástí je také kapitola Historie pojednávající o důležitých meznících v minulosti, týkajících se popsání anatomie peptického vředu, nezbytnosti kyselého prostředí pro vývoj vředových lézí a informace o objevu H. pylori. Pro vytvoření představy o prevalenci jednotlivých typů vředů je zařazena kapitola Epidemiologie

11 2. Anatomie a histologie žaludku a duodena 2.1 Anatomie a histologie žaludku Žaludek se podobá vaku hruškovitého tvaru, na němž lze rozlišit přední a zadní stěnu. Tyto stěny v sebe přecházejí v levém a pravém okraji. Levý okrajcurvatura major je delší, pravý okraj-curvatura minor je naopak krátký. 1 (Petrovický, 2001, s. 97) Žaludek je dutý svalový orgán, uložený ze dvou třetin v horní levé části břišní dutiny a z jedné třetiny v její horní pravé části. Na žaludku rozeznáváme: (Kyzeková, 1998, s. 13) kardii a kardiální oblast, fornix (fundus), tělo (corpus), antrum, pylorickou oblast a pylorus. Obrázek 1 Anatomie žaludku WILHELM, Z., HEGYI,P.: Fyziologie a patofyziologie žaludku. Praktické lékárenství, 2006, č. 3, s Z hlediska nejčastější lokalizace žaludečních vředů je důležitý anatomický poznatek, že těsně při malém a velkém zakřivení je úzký pás stěny, kde je žaludeční stěna hůře zásobena krví. Zde jsou také vředy často situovány. (Petrovický, 2001, s. 101)

12 Pars cardiaca začíná kardií, což je otvor, kterým jícen vyúsťuje do žaludku. Fundus neboli klenba, tvoří nejširší úsek žaludku. Největším oddílem žaludku je corpus, přecházející do pylorické části (pars pylorica). Ta tvoří distální oddíl žaludku, který končí pylorem (ostium pyloricum). Pars pylorica je tvořena širším oddílem, uloženým blíže k tělu žaludku (antrum pyloricum) a úzkým oddílem, kterým žaludek přechází do bulbu duodena. (Kyzeková, 1998, s. 13; Petrovický, 2001, s. 97) Stěna žaludku má čtyři vrstvy: (Kyzeková, 1998, s. 14) sliznici (tunica mucosa) podslizniční vazivo (tunica submucosa) svalovou vrstvu (lamina muscularis propria) serózu (tunica albuginea) Sliznice (tunica mucosa) Sliznice je silná 1-2 mm. Má svou svalovou vrstvu (muscularis mucosae), která nasedá na submukózu. Sliznice je rozdělena na drobná políčka (areae gastricae), na kterých se nacházejí drobné jamky (foveolae gastricae). Do dna foveol ústí 1-5 vývodů žaludečních žlázek (glandulae gastricae). Žaludeční žlázky se liší podle lokalizace a podle funkce, kterou plní: žlázky v kardii jsou tvořeny buňkami, které produkují slabě alkalický hlen s vysokým obsahem lysozymu žlázky v pylorické oblasti produkují rovněž hlen slabě alkalické reakce žlázky fundu a těla žaludku jsou nazývány glandulae gastricae propriae a jsou tvořeny těmito částmi: báze žlázy, vlastní tělo žlázy, krček a istmus Glandulae gastricae propriae jsou tvořeny pěti druhy buněk: hlenovými buňkami istmu produkujícími neutrální hlen hlenovými buňkami krčku, které produkují kyselý hlen bohatý na glykosaminoglykany

13 hlavními buňkami (pepsinogenními), které jsou zdrojem lipázy a proteolytického enzymu pepsinogenu endokrinními buňkami žaludečních žláz, které jsou roztroušeny mezi ostatními buňkami v dolních úsecích žláz. Jsou to jednobuněčné žlázy s vysokou afinitou k solím chromu (chromafinní) nebo k solím stříbra (argentafinní), případně k obojímu. Tyto EC-enterochromafinní buňky produkují serotonin a histamin. Ostatní endokrinní buňky, ECLenterochromaffin-like buňky, produkují hormony bílkovinného charakteru: serotonin, somatostatin a gastrin. krycími buňkami (parietálními) produkujícími kyselinu chlorovodíkovou a glykoprotein vnitřní faktor, nacházejícími se v sliznici fundu a těla žaludku. (Kyzeková, 1998, s ) Obrázek 2 Buňky žaludeční sliznice a jejich vzájemné ovlivnění WILHELM, Z., HEGYI,P.: Fyziologie a patofyziologie žaludku. Praktické lékárenství, 2006, č. 3, s

14 Podslizniční vazivo Obsahuje síť krevních a lymfatických cév a nervové pleteně. (Kyzeková, 1998, s. 16) Svalová vrstva 16) Svalovina žaludku je tvořena hladkým svalstvem. (Kyzeková, 1998, s. Seróza Obaluje celý žaludek, jako lesklá, průhledná, vazivová blána. (Petrovický, 2001, s. 100) 2.2 Anatomie a histologie duodena Duodenum je prvním úsekem tenkého střeva. Ústím vrátníku se do duodena otevírá žaludek. 2 Duodenum se skládá ze čtyř částí: pars superior duodeni, pars descendens duodeni, pars horizontalis duodeni a pars ascendens duodeni. Stavba stěny duodena je stejná, jako stavba stěny žaludku: sliznice, podslizniční vazivo, svalovina a serosa. (Petrovický, 2001, s ) 2 Neprůchodnost horního úseku trávicí trubice je nejčastěji vyvolána zúžením pylorického konce žaludku nebo zúžením duodena. Zúžení a neprůchodnost pyloru je často způsobena zjizvením po zhojeném duodenálním či gastrickém vředu. (Petrovický, 2001, s. 110)

15 3. Fyziologie žaludku Žaludek plní funkci rezervoárovou, digestivní a endokrinní. K plnění těchto úkolů slouží motorická, sekreční a endokrinní činnost. (Kyzeková, 1998, s. 19) Sekreční činnost Žlázy žaludeční sliznice vytvoří denně okolo ml kyselé žaludeční šťávy (v závislosti na množství a složení potravy), jejíž ph je přibližně v rozmezí 0,9-1,2. Hlavní součástí žaludeční šťávy je kyselina chlorovodíková (HCl) a vnitřní faktor, z proteolytických enzymů hlavně pepsin, dále žaludeční lipáza, voda, elektrolyty a různé hlenové frakce. (Kyzeková, 1998, s ) Základem kyselé žaludeční sekrece je tvorba kyseliny chlorovodíkové parietálními buňkami. Velikost její produkce je závislá na počtu parietálních buněk, intenzitě podnětů a jejich vzájemné kombinaci. Sekrece je aktivována třemi mechanismy: nervově, hormonálně a parakrinně. Hlavními agonisty řízení sekrece jsou acetylcholin, gastrin a histamin. Acetylcholin je mediátorem cholinergní vagové stimulace. V bazolaterální části parietální buňky reaguje se specifickým muskarinovým M 1 -receptorem, čímž dojde k zvýšení permeability membrány pro ionty vápníku a jejich koncentrace v cytoplazmě stoupá. Histamin se váže na H 2 -receptor lokalizovaný v bazální části membrány parietální buňky. Po interakci dochází k aktivaci adenylátcyklázy a produkci cyklického adenosin-monofosfátu (camp). Gastrin se váže na gastrinový receptor parietální buňky, což vede k aktivaci fosfatidyl-inositolfosfátového systému, jehož produkt-inositol-1, 4, 5- trifosfát interakcí s membránami endoplazmatického retikula uvolňuje další vápníkové ionty (Ca 2+ ) do cytoplazmy

16 Gastrin a acetylcholin, kromě přímého působení na parietální buňky, stimulují parakrinní sekreci histaminu v enterochromafinních buňkách, které jsou v blízkosti buněk krycích. (Kyzeková, 1998, s ; Silbernagl, 2001, s. 144) Závěrečným společným mechanismem působení acetylcholinu, histaminu a gastrinu je aktivace vlastního sekrečního zařízení kyseliny chlorovodíkové, kterým je protonová pumpa, což je enzym H + /K + ATPáza. V klidovém období uchovává parietální buňka inaktivní protonovou pumpu v tubulovezikulárních membránách v cytoplazmě. Po stimulaci receptorů se tvoří druzí poslové (camp po stimulaci receptoru pro histamin a Ca 2+ po vazbě acetylcholinu a gastrinu na receptor). Je mobilizován kalmodulinový systém, zatímco adenosin-monofosfát (AMP) aktivuje proteinkinázy. Cytoskeletální elementy, jako jsou aktin a vinkulin, ovlivňují strukturální změny v parietální buňce, které jsou nutné k tvorbě kyselé sekrece. Dojde k mobilizaci tubulovezikulárního membránového systému, který splyne s apikální membránou a tím se výrazně zvětší povrch za vzniku mikroklků sekrečního kanálku. (Mařatka, 1999, s. 110) Sekreční kanálek je vpáčená část apikální membrány parietální buňky, jejíž hlavní součástí je enzym H + /K + ATPáza. Ten za účasti adenosin-trifosfátu (ATP) transportuje ionty H + z cytoplazmy do nitra kanálků a ionty K + do cytoplazmy. Cl - pronikají volně membránou, společně s K +. Zdrojem H + v buňce je disociace kyseliny uhličité, která vzniká z oxidu uhličitého a vody za účasti enzymu karboanhydrázy. Oxid uhličitý vzniká v mitochondrii jako produkt aerobních dekarboxylací. Aby bylo zachováno stálé intracelulární ph, nastává výměna Cl - /HCO - 3, přičemž Cl - - difunduje z krve do buňky a HCO 3 opačným směrem. Na + / K + -ATPáza zajišťuje stálý gradient iontů Na + z vnějšího prostředí do nitra buňky. (Kyzeková, 1998, s. 15)

17 Obrázek 3 Sekrece kyseliny chlorovodíkové parietální buňkou WILHELM, Z., HEGYI,P.: Fyziologie a patofyziologie žaludku. Praktické lékárenství, 2006, č. 3, s. 155 Motorická činnost Motilita žaludku umožňuje promísení potravy s žaludečními šťávami a její rozmělnění. Oblast kardie a subkardie představuje pacemakerovou oblast pro peristaltiku. Existují dva typy mechanismů, které zvyšují žaludeční motilitu: neurogenní a humorální. Neurogenní mechanismy zahrnují zaprvé tzv. jednoduché reflexy, vznikající při styku potravy se stěnou žaludku nebo při dilataci žaludku a zadruhé jsou zprostředkovány parasympatikem pod vlivem psychických podnětů, hladu, chuti, vůně, prostřednictvím mediátoru acetylcholinu. Humorální mechanismy představuje gastrin, který je secernován z chromafinních buněk do krve po nervové stimulaci, po stimulaci proteiny a aminokyselinami z potravy a po vzestupu intraluminálního ph. Snížení motility žaludku lze rozdělit na krátkodobé a dlouhodobé. Krátkodobě je motilita snížena vybavením tzv. enterogastrického reflexu, který vzniká při zvýšení tlaku v bulbu duodena vlivem žaludečního obsahu, který sem dopravila peristaltická vlna a dočasným poklesem ph. Dlouhodobě snižuje žaludeční motilitu sekretin a gastrointestinální inhibiční polypeptid. Oba hormony jsou produkovány v duodenu a horní části jejuna. Sekretin reaguje na pokles ph a gastrointestinální inhibiční polypeptid na dodávku glukózy, tuků a mastných kyselin. (Kyzeková, 1998, s )

18 4. Charakteristika vředové choroby 4.1 Definice Vředová choroba patří mezi tzv. acidopeptická onemocnění gastrointestinálního traktu (GIT). Vřed je defektem sliznice zasahující pod muscularis mucosae a vyskytuje se všude tam, kde je přítomna volná kyselina chlorovodíková, tj. v jícnu, žaludku, duodenu, popřípadě v tenkém střevě. Vřed vzniká nejčastěji na slizničních rozhraních (rozhraní žaludeční a duodenální sliznice, rozhraní antra a těla žaludku). V případě mělčích defektů nacházejících se pouze na povrchu sliznice hovoříme o tzv. erozi. Peptické vředy lze rozdělit do dvou hlavních skupin: (Hep, Dolina, 2005, s. 265) Vředová choroba gastroduodenální (primární vředy)-takto označujeme ty vředy, u kterých byla prokázána přítomnost H. pylori Sekundární vředy, které mají jinou vyvolávající příčinu, než je infekce H. pylori: (Jirásek, 2008, str. 280) o endokrinní vředy-vznikají především při nadměrné stimulaci žaludeční sekrece gastrinomem (Zollinger- Ellisonův syndrom) nebo hyperkalcémií (hyperparatyreóza) o stresové vředy (vředy po polytraumatech, těžkých operacích, popáleninách)-významně se podílejí poruchy mikrocirkulace ve sliznici, případně celé splanchnické oblasti o polékové ulcerace-ulcerogenní efekt mají především neselektivní nesteroidní antirevmatika (NSA) Hlavní rozdíl mezi těmito dvěma skupinami je vysloveně praktický: vředy způsobené H. pylori se vyléčí eradikací této bakterie, sekundární vředy

19 se léčí podle hlavní vyvolávající příčiny. Brodanová, Mareček, 2002, s. 37) (Jirásek, 2008, s. 280; Jirásek, 4.2 Historie V roce 1823 William Prout zjistil, že podstatnou složkou kyselé žaludeční šťávy je kyselina chlorovodíková. Roku 1835 byl popsán pepsin jako druhá významná složka žaludečního sekretu. (Jirásek, 2003, s. 487) Ve stejném roce (1835) Jean Cruveilhier patologicko-anatomicky popsal žaludeční vřed, který byl po něm označován jako maladie de Cruveilhier. Název peptický vřed pochází až z roku 1882 od Quinckeho. (Mařatka, 1999, s. 143) V roce 1910 vyslovil německý klinik Karl Schwarz své známé dictum: Není kyselina, není vřed. Toto je medicínské dogma, které platí dodnes. (Jirásek, 2003, s. 487) V roce 1983 J. R. Warren a B. J. Marshall v časopise Lancet popsali přítomnost bakterií v lidském žaludku a jejich spojení s nálezem gastritidy. Upozornili na možný vztah těchto gramnegativních spirálních nebo ohnutých bakteriálních tyček k onemocnění gastroduodena. Nalezené bakterie nazvali CLO-Campylobacter-like organisms a později Campylobacter pylori pro jejich podobnost s již dříve známými střevními kampylobaktery a podle místa jejich nejčastějšího nálezu. Brzy však byly rozpoznány morfologické, biochemické, imunologické, mikrobiologické i klinické odlišnosti této bakterie od rodu Campylobacter, proto byla zařazena do nového bakteriálního rodu a v roce 1989 dostala již definitivní název Helicobacter pylori. Sdělení Warrena a Marshalla zprvu zůstalo nepovšimnuto a jen málo nadšenců kultivovalo a studovalo tuto bakterii. Řada odborníků chtěla tuto teorii o bakteriálním původu některých onemocnění gastroduodena diskreditovat. Proto v červenci 1984 požil B. J. Marshall čistou kulturu Helicobacter pylori. Po pěti asymptomatických dnech se dostavila ranní nauzea

20 a zvracení nekyselých šťáv. Po dvou týdnech onemocnění spontánně odeznělo, ale při histologickém vyšetření žaludeční sliznice byla zjištěna těžká akutní gastritida s nálezem bakterie Helicobacter pylori. (Kyzeková, 1998 s. 29) Dnes již tisíce prací potvrdily kauzální vztah infekce H. pylori a gastritidy a jejich spojení s peptickým vředem. Warren a Marshall získali v roce 2005 Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu. (Sedláčková a spol, 1996, s. 14; Zelenková, 2006, s. 177; Kyzeková, 1998, s ) 4.3 Epidemiologie Vředová choroba žaludku a duodena patří v České republice, ale i ve světě mezi častá onemocnění. (Švestka, 2003, s. 29) V České republice postihuje v různých věkových dekádách 5-10 % populace. (Dítě, 2004, s. 328) Dnes již nepochybujeme o tom, že Helicobacter pylori má při vzniku vředové choroby gastroduodena rozhodující význam. Jedná se o nejrozšířenější infekci popisovanou u člověka. (Švestka, 2003, s. 29) Prevalence H. pylori se liší u jednotlivých typů vředů-u duodenálního vředu je to až 95 %, u žaludečního vředu je pozitivita H. pylori v %. (Dítě, 2006, s. 232) V současné době dochází k poklesu výskytu H. pylori pozitivních vředů, na čemž se zřejmě podílejí zlepšené hygienické podmínky a rozšíření eradikační léčby. Naopak se zvyšuje podíl H. pylori negativních, zejména polékových a tzv. idiopatických vředů. (Zelenková, 2005, s. 233) Ve vyspělých zemích je prevalence H. pylori pod 20 %, v rozvojových zemích je naopak vysoká a přesahuje 80 %. Výskyt infekce závisí na kvalitě hygienických a socioekonomických faktorů. V České republice je prevalence infekce 41,9 % u mužů a 41,4 % u žen. Se vzrůstajícím věkem se prevalence zvyšuje. (Farmakoterapeutické informace, 4/2010, s. 1) Vředová choroba však propukne pouze u 10-20% infikovaných osob. (Zelenková, 2006, s. 177)

21 5. Etiologie a patogeneze Na vzniku peptických vředů se účastní řada etiopatogenetických vlivů, podílejících se na slizničním poškození větší či menší měrou. Genetická predispozice pravděpodobně nepatří k nejvýznamnějším faktorům vzniku vředů, ale uvádí se, že pro vrozenou dispozici svědčí zvýšený výskyt u jednovaječných dvojčat a větší frekvence výskytu onemocnění u krevní skupiny 0. 3 Nálezy zvýšeného množství plazmatických buněk obsahujících IgE podporují úvahy o možném alergickém podílu vývoje peptické léze. (Hep, Dolina 2005, s. 265) Za dominantní se považuje narušení rovnováhy mezi ochrannými faktory, které chrání integritu gastroduodenální sliznice a mezi agresivními činiteli, které vedou k autodigesci. (Jirásek, 2001, s. 29) 5.1 Protektivní faktory Mezi hlavní faktory, chránící gastroduodenální sliznici patří hydrogenkarbonáty, hlen, prostaglandiny, růstové faktory a prokrvení sliznice. (Mařatka, 1999, s. 145; Silbernagl, 2001, s. 144) Hydrogenkarbonáty Význam hydrogenkarbonátů (bikarbonátů) vytvořených v žaludku, dvanáctníku nebo pankreatu spočívá v neutralizaci kyselé žaludeční šťávy. Bylo zjištěno, že osoby s dvanáctníkovým vředem tvoří v orální části duodena méně hydrogenkarbonátů než zdravé osoby. (Mařatka, 1999, s. 145) 3 Helicobacter pylori je schopen se vázat na antigen Lewis B, který je přítomen u osob s krevní skupinou 0. (Jirásek, Brodanová, Mareček, 2002, s. 39)

22 5.1.2 Hlen Mukózní buňky žaludku a duodena produkují alkalický hlen, který vytváří 0,1-0,5 mm silnou vrstvu (Silbernagl, 2001, s. 144) na povrchu sliznice a tuto sliznici chrání před účinkem kyselé žaludeční šťávy. (Wilhelm, Hegyi, 2006, s. 155) Prostaglandiny Prostaglandiny vznikají z fosfolipidů cestou arachidonové kyseliny, která je enzymem cyklooxygenázou (COX) konvertována na prostaglandiny, prostacyklin (PGI 2 ) a tromboxan A 2. Z hlediska ochrany proti žaludečním vředům mají největší význam endogenní prostaglandiny třídy E. PGE 2 a PGF 2α stimulují produkci žaludečního hlenu, inhibují sekreci kyseliny chlorovodíkové a pepsinu a způsobují vazodilataci, což vede k lepšímu prokrvení žaludeční sliznice. Prostaglandiny také inhibují uvolňování gastrinu. (Mařatka, 1999, s. 145) Růstové faktory Mezi faktory podporující růst a proliferaci žaludeční sliznice patří peptidy pocházející z trávicího ústrojí, jako jsou epidermální růstový faktor, transformující růstový faktor α, růstový faktor pro fibroblasty, gastrin, somatostatin a prostaglandiny. Řadí se sem i negastrointestinální hormony, jako růstový hormon a tyroxin. Všechny uvedené faktory se mohou uplatňovat jako důležité elementy slizniční ochrany. (Mařatka, 1999, s. 145) Prokrvení sliznice Významným ochranným faktorem je i dobré prokrvení sliznice, které mj. rychle odstraní ionty H + a zajistí přísun bikarbonátu a metabolických substrátů. (Silbernagl, 2001, s. 144)

23 5.2 Agresivní faktory Faktory, vedoucí k narušení integrity sliznice gastroduodena lze rozdělit na endogenní a exogenní. (Mařatka, 1999, s. 145) Endogenní agresivní faktory Kyselá žaludeční sekrece Již jednou bylo zmíněno dictum, že bez kyseliny není vřed. Pokud je sekrece kyseliny chlorovodíkové vysoká a trvalá, pak je pravděpodobnost vzniku peptického vředu značná. Vysoká žaludeční acidita souvisí s počtem parietálních buněk, ale také s jejich citlivostí na gastrin. Při nízkém ph žaludeční šťávy dochází u zdravého člověka k inhibici sekrece gastrinu působením somatostatinu. 4 Nemocní s duodenálním vředem jsou zvláště citliví na endogenní gastrin a část nemocných má i vyšší počet chromafinních buněk v antrální sliznici. (Mařatka, 1999, s. 145) Sekrece pepsinu Pepsin je hlavní proteolytický enzym žaludeční šťávy. Je syntetizován v hlavních buňkách v inaktivní formě jako pepsinogen. Účinkem kyseliny chlorovodíkové se mění na proteolyticky aktivní pepsin. Pepsin má ph optimum 2,0. Rozeznáváme pepsin A, označovaný jako hlavní, dále pepsin B a pepsin C, neboli gastriksin. Pepsiny A a C jsou obsaženy v séru. Podnětem pro jejich sekreci je cholinergní stimulace a méně gastrin a histamin. Poměr pepsinu A a C se používá jako marker časných forem rakoviny žaludku, kdy dochází k poklesu koncentrace pepsinu A a k vzestupu koncentrace pepsinu C. U vředové choroby duodena je tento poměr opačný. (Kyzeková, 1998, s. 21) 4 Somatostatin se při poklesu ph pod 3,5 uvolňuje ze somatostatinových buněk, které se nachází v blízkosti chromafinních buněk, na jejichž membránu se naváže a tím zablokuje další uvolňování gastrinu. (Kyzeková, 1998, s. 15)

24 Žlučové kyseliny a lyzolecitin U nemocných s žaludečním vředem dochází častěji k duodenogastrickému refluxu než u kontrolní skupiny. Duodenální šťáva obsahuje žlučové kyseliny a lyzolecitin, které jsou považovány za cytotoxické. Rovněž se uplatňuje jejich detergentní účinek poškozující ochrannou hlenovou vrstvu. (Mařatka, 1999, s. 145) Exogenní agresivní faktory Nesteroidní antiflogistika Nesteroidní antiflogistika patří k nejčastěji používaným lékům. Jejich podávání je však často provázeno výskytem nežádoucích gastrointestinálních příhod. Charakter gastrointestinálních problémů je různorodý-od pouhé dyspepsie, až ke vzniku vředových lézí, případně krvácení ze sliznice zažívacího traktu. Vzhledem k riziku závažných gastrointestinálních příhod je třeba identifikovat rizikové faktory se vztahem k indukci slizničních lézí trávicí trubice. Mezi rizikové faktory patří: věk (nad 60 let), současné užívání antikoagulancií, antiagregancií nebo kortikosteroidů, vředová nemoc v anamnéze, vysoké dávky nebo současné užívání více druhů NSA. (Forejtová, 2008, s. 121; Zádorová, 2010, s. 302; Dítě, Zbořil, Novotný, 2002, s ) Užívání NSA vede k patologickým změnám na sliznici žaludku a (nebo) duodena (petechie, erytémy, eroze, vředy), hovoříme o gastropatii z nesteroidních antirevmatik (NSA-gastropatie). Tyto slizniční změny mohou, ale nemusí korelovat s klinickými symptomy. Většina pacientů nemá žádnou klinickou symptomatologii a prvními projevy NSA-gastropatie mohou být až závažné komplikace, jako je krvácení nebo perforace vředu. (Lukáš, 2006, s. 489)

25 Gastroduodenální vředy se vyskytují u % pravidelných uživatelů neselektivních NSA, vážné komplikace (tj. perforace, obstrukce a krvácení) postihují 1-2 % uživatelů NSA. (Forejtová, 2008, s. 121) Poškození sliznice zažívacího traktu vlivem nesteroidních antiflogistik vychází z jejich mechanismu účinku. NSA inhibují enzym cyklooxygenázu, která má dvě izoformy- COX-1 a COX-2. Izoforma COX-1 je také nazývána jako konstitutivní forma enzymu. Katalyzuje vznik prostaglandinů, které se podílejí na ochraně sliznice žaludku a duodena. Inhibice COX-1 je jedním z hlavních faktorů podílejících se na nežádoucích účincích NSA. Efekt NSA je efektem systémovým, 5 proto k poškození sliznice může dojít i ve střevě tenkém a tlustém, bez ohledu na lékovou formu a místo aplikace (tablety, čípky, intravenózní, i.v., podání)-hovoříme o enteropatii z nesteroidních antirevmatik (NSA-enteropatie). Nejčastějším projevem enteropatie je sideropenická anemie, většinou mírného stupně. Izoforma COX-2 je označována jako indukovatelná forma enzymu a katalyzuje vznik látek, které se vytváří v místech zánětu a vedou k amplifikaci zánětlivé reakce. Z předchozího je tedy zřejmá preference inhibice COX-2 s cílem eliminovat klinické projevy zánětu (bolest, otok, teplota). (Lukáš M., 2006, s. 489,490; Zádorová, 2010, s ; Dítě a spol, 2008, s ) 5 Kromě systémového působení NSA se na vzniku slizničních lézí může podílet i lokální cytotoxický účinek NSA, např. u aspirinu. (Jirásek, 2008, str. 279)

26 Podle selektivity k jednotlivým izoformám cyklooxygenázy rozdělujeme NSA do čtyř skupin: Tabulka 1 Rozdělení NSA Selektivní inhibitory COX-1 kyselina acetylsalicylová (ASA) do 200 mg/den Neselektivní inhibitory COX-1 a COX-2 diklofenak, ibuprofen, piroxicam, ketoprofen, tiaprofen, indometacin, ASA nad 500 mg/den Preferenční inhibitory COX-2 meloxicam, nimesulid, nabumeton Vysoce selektivní inhibitory COX-2 koxiby Zádorová Z.: Interní medicína pro praxi, 2010, č. 6, s Helicobacter pylori H. pylori je etiologické agens nezbytné pro vznik vředové choroby gatroduodena. Je to gramnegativní, mikroaerofilní 6, pohyblivá bakterie esovitého tvaru se 4-6 bičíky. (Kyzeková, 1998, s. 30) Předpokládá se, že celosvětově rozšířený Helicobacter pylori se mezi lidmi přenáší orálně-orální nebo fekálně-orální cestou. K nákaze dochází většinou v dětském věku nebo rané dospělosti a ta pak přetrvává celoživotně. (Zelenková, 2006, s. 177) Infekce H. pylori vede ke vzniku chronické aktivní gastritidy, která má progresivní charakter. Začíná v žaludečním antru a postupně se šíří orálně, do těla a fundu. Je to pomalý proces, trvající několik let. Čím dřív tedy dojde k nákaze, tím větší je nebezpečí vývoje závažné nemoci. (Kyzeková, 1998, s. 35) V počátečních fázích kolonizace žaludeční sliznice H. pylori je zásadní produkce ureázy samotnou bakterií. Ureáza je enzym, který rozkládá močovinu 6 Mikroaerofilní organismy vyžadují pro optimální růst a rozmnožování nízké koncentrace kyslíku (nižší koncentrace, než je v atmosféře-21%)

27 za vzniku amoniaku a oxidu uhličitého. Obláček amoniaku umožní mikrobu přežít v kyselém prostředí žaludku. Navíc amoniak narušuje hlenovou vrstvu a poškozuje tak ochrannou slizniční bariéru. Ureáza sama o sobě má také cytopatický efekt. (Kyzeková, 1998, s. 31) H. pylori je neinvazivní bakterie, která díky svým bičíkům proniká skrz hlenovou vrstvu žaludku 7 a pomocí látek různé chemické povahy, tzv. adhezinů se specificky váže na povrch buněk žaludečního epitelu. Adheruje pouze k epiteliálním buňkám žaludeční sliznice, které secernují alkalický hlen. Bakterie zůstává na rozhraní mezi sliznicí a lumen a neproniká do nitra tkání, což může být důvod, proč se organismus nemůže infekce zbavit normální buněčně a humorálně zprostředkovanou imunitní odpovědí. (Kyzeková, 1998, s. 30) Dalším mechanismem, kterým se H. pylori vyhýbá likvidaci imunitním systémem hostitele, je produkce enzymu katalázy, který mu zajišťuje rezistenci vůči fagocytujícím buňkám. Mikrob také produkuje fosfolipázu A a C, která destruuje membrány povrchového epitelu žaludeční mukózy. Jednotlivé kmeny H. pylori se liší virulencí, která je závislá na produkci cytotoxinů 8 a enzymů.(kyzeková, 1998, s. 30) Kromě enzymů a cytotoxinů je dalším faktorem patogenity lipopolysacharid, který je součástí stěny H. pylori. U některých bakteriálních kmenů jsou součástí lipopolysacharidů antigenní podněty, proti nimž tělo hostitele takovéhoto kmene H. pylori vytváří protilátky. Tyto antigeny jsou u člověka fyziologicky přítomny na parietálních buňkách, což vyvolává úvahu o možné účasti autoimunitních mechanismů vedoucích k destrukci parietálních buněk. (Kyzeková, 1998, s. 33) Vznik zánětlivé reakce je vysvětlován pravděpodobnou přítomností faktoru, který proniká epitelovými buňkami a aktivuje polymorfonukleáry v lamina propria. Hlavním mediátorem zánětu je interleukin 8. 7 Na průniku hlenovou vrstvou se pravděpodobně podílí také enzymy, které hlen štěpímucinázy. (Sedláčková, 1996, s. 51) 8 Příkladem může být vakuolizační toxin vedoucí k tvorbě vakuol v epitelových buňkách žaludeční sliznice. Ty potom degenerují a stávají se základem pro vznik slizničních lézí. (Kyzeková, 1998, s. 32)

28 Gastritida je tedy zčásti následkem přímého cytotoxického účinku H. pylori a zčásti následkem imunitní odpovědi hostitele na infekci. (Kyzeková, 1998, s. 33) Rozvoj chronické aktivní gastritidy, jako následku kolonizace antra žaludku bakterií H. pylori, je prvním stupněm pro vznik žaludečního nebo duodenálního vředu. Vývoj, na jehož konci je vřed, probíhá odlišně, podle lokalizace. Vznik duodenálního vředu patrně souvisí s hypersekrecí kyseliny chlorovodíkové způsobené zmnožením parietálních buněk, hypergastrinémií a snížením produkce somatostatinu. Hypersekrece HCl způsobuje poškození sliznice bulbu duodena, kde se vytvoří povrchová eroze. V rámci regenerace je poškozená sliznice nahrazena sliznicí žaludeční, která je odolnější vůči kyselé žaludeční šťávě. Tato metaplazie umožňuje osídlení sliznice duodenálního bulbu H. pylori a následně vznik duodenálního vředu. Výskyt infekce se objevuje v %. (Zelenková, 2003a, s. 29) Naproti tomu žaludeční vředy jsou provázeny nálezem H. pylori méně často, v 60-80%. Tyto vředy vznikají na terénu závažnější formy chronické gastritidy těla žaludku, významně ovlivňující protektivní vlastnosti sliznice. (Zelenková, 2003a, s. 29) Obrázek 4 Hypotéza účasti H. pylori při vzniku gastroduodenálního vředu ZELENKOVÁ, J.: Vředová choroba gastroduodena: léčba v ordinacích praktických lékařů. Practicus, 2003a, roč. 2, č. 1, s

29 Kouření Bylo prokázáno, že frekvence výskytu peptického vředu u kuřáků cigaret je častější než u nekuřáků. Riziko se zvyšuje s počtem cigaret a délkou trvání kuřáctví. Kouření inhibuje syntézu prostaglandinů E 2. Nikotin vede k mikroskopickému poškození žaludeční sliznice. Navíc způsobuje inhibici pankreatické sekrece hydrogenkarbonátů, což vede ke snížení neutralizační kapacity duodena. Dále je to nepříznivé působení na cévní struktury projevující se i protrahovanými cévními spasmy a následným negativním působením na prokrvení sliznice trávicího traktu. (Hep, Dolina 2005, s. 265) Poškození sliznice GIT u kuřáků je tedy pravděpodobně způsobeno jak zvyšováním acidity, tak snižováním cytoprotekce. (Mařatka, 1999, s. 147) Alkohol Alkohol, zejména na lačno a v koncentrované formě, je schopen sám o sobě i u jinak zdravého jedince vyvolat endoskopicky i histologicky verifikovatelné známky akutní gastritidy, které se pozvolna upravují. (Hep, Dolina 2005, s. 265) Pokud je navíc v kombinaci s jinými agresivními faktory, např. NSA, stává se významným etiologickým agens vzniku slizničních lézí. (Mařatka, 1999, s. 148) Káva Káva vyvolává u citlivých jedinců dyspepsii, zhoršuje příznaky vředu, vředové léze však nevyvolává. Nezávisle na kofeinu zvyšuje kyselou žaludeční sekreci a stimuluje uvolňování gastrinu. (Mařatka, 1999, s. 148) Korigencia a chuťová stimulancia 2004, s. 16) Kořeněná jídla stimulují produkci kyseliny chlorovodíkové. (Hep,

30 Stres Za zmínku dále stojí vliv nervové regulace spojený se silnými emočními podněty. Zejména protrahovaný stres je nezanedbatelným faktorem a při exacerbaci byly zachyceny zvýšené sérové hladiny dopaminu, serotoninu, kortizolu a noradrenalinu. (Hep, Dolina, 2005, s. 265) Ne stejně významný je podíl patogenetických mechanismů při rozvoji léze gastrické a duodenální. V rozvoji duodenální ulcerace převažuje nedostatečná inhibice sekrece kyseliny chlorovodíkové samotným organizmem. Nelze opomenout ani nedostatečnou alkalizaci žaludečního obsahu v duodenu, ale technicky je hodnocení duodenálního ph obtížné. Zdá se, že prostředí duodenálního bulbu je u osob s vředem kyselejší, než u zdravých kontrol. Množství sekrece je také podmíněno přijímanou stravou. Významný je vliv proteinů, které se po naštěpení podílejí na vyvázání volné kyseliny chlorovodíkové, zastoupení tuků, které zpomalují evakuaci žaludku, množství a teplota stravy. Tyto faktory působí na motilitu žaludku a antroduodena. Zrychlená pasáž potravy ze žaludku do duodena podporuje rozvoj léze. Z pohledu denní praxe je snad zajímavá informace, že dříve často doporučované mletí či mixování stravy s cílem žaludek šetřit, podporuje významněji produkci HCl než strava podaná v běžné formě. (Hep, Dolina, 2005, s. 265) V patofyziologii žaludeční ulcerace převažuje vliv nesteroidních antirevmatik. Žaludeční ulcerace lze rozdělit do 3 skupin: (Hep, Dolina, 2005, s. 265) typ I se objevuje v žaludečním těle a není spojen s jinými chorobami gastroduodena typ II se vyskytuje rovněž v žaludečním těle, ale je spojen s duodenální ulcerací nebo jizvou typ III nacházející se v blízkosti pyloru

31 Patofyziologicky jsou typy II a III podobné vředu duodenálnímu. Typ I může být spojen s normální nebo i sníženou sekrecí žaludeční kyseliny. Jsou zaznamenány i případy vzniku léze, které se rozvinuly u achlorhydrie 9. U žaludečních ulcerací jsou často prokazovány změny motility. Není to překvapující, protože rozvinutá ulcerace zasahuje do muscularis a bezesporu ovlivňuje reflexně motilitu. (Hep, Dolina, 2005, s. 265) Nelze opomenout ani vliv jiných onemocnění. Chronické plicní nemoci jsou komplikovány až ve 30 % peptickým vředem a jeho výskyt je nezávislý na kouření cigaret. Vztah ke kardiovaskulárním chorobám je velmi komplexní a zahrnuje stav cévního systému, podíl katecholaminů při atakách anginy pectoris, v mnohých případech zhoršenou pohyblivost a významné jsou i poruchy cirkulace u závažnějších stavů. Peptický vřed se vyskytuje přibližně 10x častěji u jaterní cirhózy. Zvažován je především význam předpokládané změny kvality žaludečního hlenu. U chronického renálního selhání je popisováno až 53 % duodenálních ulcerací díky zvýšené hladině gastrinu. (Hep, 2004, s ) 9 Achlorhydrie znamená nepřítomnost HCl v žaludeční šťávě. Neprodukce kyseliny chlorovodíkové parietálními buňkami je spojena s chronickou gastritidou, která vede k atrofii žaludeční sliznice

32 6. Klinické příznaky vředů žaludku a duodena Většina pacientů s chronickou gastritidou vyvolanou infekcí H. pylori v aktivním stadiu byla začleněna do kategorie pacientů s tzv. funkční (neulcerózní) dyspepsií. (Kyzeková, 1998, s. 64) Funkční dyspepsie je definována jako perzistující nebo rekurentní bolest nebo dyskomfort, který je pociťován v horní polovině břicha při vyloučení organického procesu v průběhu minimálně 12 týdnů posledního roku. Dyskomfort odpovídá subjektivnímu, negativnímu pocitu, který bývá spojen s řadou bolestivých i nebolestivých symptomů, včetně pocitu plnosti v epigastriu, pocitu časné sytosti, nadýmání nebo nauzey. (Dolina a spol., 2002, s. 478) Pokud jde o dyspepsii v oblasti gastroduodena, hovoříme o žaludeční dyspepsii, nebo také dyspepsii horního typu. (Ehrmann, 2009, s. 35) Podstata dyspeptických obtíží není zcela jasná. Dříve se tyto symptomy dávaly do souvislosti s poruchami žaludeční sekrece (hypoacidita a hyperacidita). Nyní se výzkum zaměřuje hlavně na poruchy motility. Chronická gastritida vyvolaná H. pylori může rozrušit nervové pleteně ve sliznici, a tak způsobit poruchu regulace endokrinních a nervových funkcí. V roce 1986 Moor a spol. a v roce 1987 Graham a spol. demonstrovali, že u H. pylori-pozitivních lidí je inhibována evakuace žaludku a domnívali se, že to je příčinou dyspeptických potíží. Tato spekulace však nebyla všemi autory potvrzena. V roce 1993 autoři Chia-Hung Kao a spol. pomocí metody s radionuklidy nepotvrdili, že by kolonizace H. pylori vedla k prodloužení vyprazdňování žaludku. Z toho vyvodili závěr, že zánět sliznice žaludku způsobený H. pylori nezpůsobí takovou poruchu funkce žaludeční svaloviny, aby došlo k poruše evakuace žaludku. Dalšími metodami byly zjištěny poruchy motility u pacientů s dyspepsií a histologicky zjištěnou gastritidou. Nebyl zjištěn signifikantní rozdíl u H. pylori-pozitivních a H. pylori negativních pacientů. U nemocných, u kterých byla prokázána kolonizace H. pylori, došlo k odeznění obtíží po eradikaci této bakterie, což autoři vysvětlují tím, že

33 H. pylori produkuje toxiny, které ovlivňují neuromuskulární systém. (Sedláčková, 1996, s. 126) Symptomatologie peptického vředu se liší podle lokalizace. 6.1 Duodenální vřed Duodenálním vředem jsou častěji postiženi muži. Vřed není limitován žádnou věkovou hranicí -vyskytuje se jak u dětí, tak u seniorů nad 70 let. Typickým příznakem je epigastrická bolest, která se objevuje nalačno a často nemocné budí ze spánku. Charakter bolesti je různý-od pocitu dyskomfortu, tlaku, po bolest pálivou, křečovitou, připomínající bolest při velkém hladu. Současně bývá popisována pyróza, říhání, regurgitace kyselých šťáv, zvracení a celková únava. Úlevu nemocným přináší najedení se nebo antacida. (Mařatka, 1999, s. 149; Krejčí, 2007, s. 209) 6.2 Žaludeční vřed U žaludečního vředu není výraznější rozdíl v prevalenci mezi muži a ženami. V symptomatologii převládá bolest, pocit dyskomfortu, dříve po jídle. (Krejčí, 2007, s. 209) Bolest bývá tupá, lokalizovaná ve středním nebo horním epigastriu. (Mařatka, 1999, s. 150) Nauzea, zvracení, nechuť k jídlu, předčasná sytost atd. jsou častější než u duodenálních vředů. Čím orálněji se léze nachází, tím dříve po najezení se bolest objevuje. Příznaky mohou být epizodické, v relapsech 2-4x za rok, dříve označovány jako sezónní. Manifestují se obvykle zjara a na podzim. (Kulhánek, 2006, s. 133) Některé vředy mají nespecifické projevy jako je nechutenství, váhový úbytek, pyróza, zácpa nebo probíhají asymptomaticky a první manifestací

34 takového vředu může být komplikace. Atypický průběh je možné očekávat u starších osob a pacientů léčených nesteroidními antirevmatiky nebo kyselinou acetylsalicylovou. (Zelenková, 2005, s. 234; Zelenková 2003a, s. 30) 7. Komplikace gastroduodenálních vředů Mezi komplikace žaludečního a dvanáctníkového vředu řadíme krvácení, penetraci a perforaci vředu, stenózu pyloru a nádorovou přeměnu vředu. (Mařatka, 1999, s. 161) 7.1 Krvácení peptického vředu Peptický vřed je nejčastější příčinou krvácení v horní části trávicího traktu. Akutní krvácení do horní části trávicího traktu je život ohrožující stav s poměrně vysokou letalitou (5-12 %). Častěji bývají postiženi muži (57 %) a ve věkové skupině nad 60 roků věku je zastoupeno více než dvě třetiny nemocných právě z řad mužů. (Konečný, Procházka, 2009, s. 446) Nejčastějšími příznaky krvácení z vředu jsou hemateméza (zvracení čerstvé či natrávené krve) a/nebo meléna (odchod dehtovitě černé, nepříjemně zapáchající stolice). Ke vzniku melény je potřeba, aby akutní ztráta krve byla minimálně 100 ml. (Konečný, Procházka, 2009, s. 446) Meléna se podle rychlosti pasáže objevuje až za hodin od začátku krvácení. Při rychlé pasáži střevem, obvykle při masivním krvácení 1000 ml a více, může konečníkem odcházet i červená krev (enteroragie), i když je zdroj v horní části trávicí trubice. Pasáž střevem je natolik rychlá, že se nestačí uplatnit proteolytické enzymy, které vedou k dehtovitému zbarvení stolice. (Husová a spol., 2001, s. 19) Při větším krvácení se objevuje malátnost, slabost, ospalost, mžitky před očima, oligurie, žízeň, může dojít až ke ztrátě vědomí. Prudké krvácení je doprovázeno obrazem hemoragického šoku. (Mařatka, 1999, s. 161; Konečný, Procházka, 2009, s )

35 7.2 Penetrace peptického vředu Penetrace znamená postupné prohlubování vředu celou stěnou žaludku nebo duodena do okolí. Nejčastěji penetruje duodenální vřed do pankreatu. Postupná penetrace umožňuje okolní reakci tkáně, stěna gastroduodena zesílí, k seróze se fibrózně přilepí okolní struktury 10 a vytvoří se tak val proti pronikání žaludečního obsahu do okolí. Hlavními příznaky penetrace vředu je změna charakteru bolesti a její propagace, změna reakce na jídlo a minimální nebo žádný efekt medikamentózní léčby. (Krejčí, 2007, s. 209; Jirásek, Brodanová, Mareček, 2002, s. 42; Mařatka, 1999, s. 162) 7.3 Perforace peptického vředu Perforace gastroduodenálního vředu je závažnou břišní příhodou, vyžadující až na výjimky neodkladnou operaci. K perforaci dojde, když vřed proniká stěnou orgánu rychle, takže nedojde k adhezi s okolními orgány. (Jirásek, Brodanová, Mareček, 2002, s. 42) Obsah gastroduodena se tak vylije do volné břišní dutiny (hovoříme o volné perforaci 11 ) a vzniká chemická peritonitida. Během hodin se vyvíjí hnisavá peritonitida vlivem bakteriální kontaminace. 12 Volná perforace peptického vředu se většinou projevuje jako náhlá, prudká bolest v epigastriu objevující se zpravidla z plného zdraví. Bolest se zvětšuje při pohybu, proto pacient často leží na zádech, dýchá velmi mělce, aby zabránil pohybu břicha. Není výjimečná bolest 10 Mezi tyto struktury můžeme zařadit omentum, žlučník, kolon či spodinu jaterního laloku. (Mařatka, 1999, s. 162) 11 Méně často při perforaci vředu dojde k rychlé reakci okolního peritonea a omenta, které otvor zavřou a zabrání dalšímu vtékání obsahu do peritoneální dutiny. Pokud se fibrózní kryt nerozlepí, může perforace projít nepoznána, často se však vytvoří subfrenický absces. (Mařatka, 1999, s. 163) 12 Závažnost bakteriální kontaminace závisí na obsahu žaludku v době perforace. Na lačno je žaludeční obsah díky přítomnosti kyseliny sterilní, po jídle je kontaminován potravou. (Charvát, Šimša, 2004 s. 583)

36 propagující se do ramene, která signalizuje dráždění bránice. (Charvát, Šimša, 2004, s. 583; Mařatka, 1999, s. 163; Krejčí, 2007, s. 209) 7.4 Pylorostenóza Tato komplikace vzniká opakovanými cykly zánětů a hojení vředů v pyloroduodenální oblasti. Tento stav je způsoben edémem, svalovým spazmem a jizvením v okolí vředů. Většina nemocných má dlouhodobé vředové obtíže, při rozvoji stenózy se však mění charakter bolesti. Objevuje se spíše pocit tlaku a plnosti po jídle, anorexie, nauzea, typické je zvracení obsahující zbytky natrávené potravy přijaté před hodinami. (Mařatka, 1999, s ) 7.5 Nádorová přeměna vředu Četné studie prokazují, že H. pylori je významným rizikovým faktorem vzniku karcinomu žaludku a MALT (mucosa associated lymfoid tissue) lymfomu žaludku Karcinom žaludku Epidemiologické studie z počátku 90. let prokázaly, že infekce způsobená H. pylori zvyšuje riziko karcinomu žaludku 3-6 krát. (Mařatka, 1999, s. 181) Za závažné riziko se považuje především infekce trvající od mládí. Není přesně jasné, jakým způsobem se H. pylori v procesu kancerogeneze uplatňuje. Předpokládá se, že významnou úlohu hrají regenerační pochody vedoucí k reparaci slizničních lézí způsobených helikobakterovou infekcí. Buněčná proliferace zvyšuje pravděpodobnost mylné replikace genetické informace pod vlivem mutagenů ze zevního prostředí. (Mařatka, 1999, s. 181) Často je také uváděn vztah mezi toxiny, které obsahují jednotlivé kmeny H. pylori (např. cytotoxin, vakuolizační toxin)

37 a nádory žaludku. Vývoj od slizničních lézí ke karcinomu žaludku je dlouhodobý a uplatňuje se řada faktorů, jak genetických, tak faktorů vnějšího prostředí, jako jsou sůl, nitrosaminy, volné kyslíkové radikály, kouření, nedostatek vitaminu C. (Zelenková, 2003b, s. 226) MALT lymfom H. pylori hraje významnou roli také při vzniku nonhodgkinského lymfomu vycházejícího z buněk lymfoidní tkáně žaludeční sliznice, MALT lymfomu, neboli maltomu. Předpokládá se, že infekce H. pylori vyvolává zmnožení slizniční lymfatické tkáně, jinak jen řídce zastoupené. K nádorové proliferaci pak pravděpodobně přispívá dlouhodobá antigenní stimulace mikrobiálními produkty. (Zelenková, 2003b, s. 226) 8. Diagnostika gastroduodenálního vředu Diagnostika vředu žaludku a duodena vychází z řádně odebrané anamnézy, která by měla zahrnovat údaje o případném užívání nesteroidních antirevmatik nebo kyseliny acetylsalicylové, fyzikálního vyšetření a endoskopie. Při fyzikálním vyšetření je nejčastěji přítomna palpační citlivost v epigastriu. Pokud se vyšetřením zjistí známky peritoneálního dráždění, je to známka komplikace, pravděpodobně perforace vředu. (Zelenková, 2005, s. 234) Zásadní význam má provedení endoskopie, která umožní zjistit lokalizaci a velikost vředu, odběr bioptických vzorků k posouzení biologické povahy a k průkazu H. pylori. Výjimečně se místo endoskopie provádí rentgenové vyšetření žaludku a duodena. (Zelenková 2003a, s. 30; Zelenková, 2005, s. 234) K průkazu infekce H. pylori se využívají invazivní a neinvazivní metody. Platí zásada, že na infekci H. pylori mají být testováni ti pacienti, u kterých je v případě pozitivity indikovaná eradikační léčba

38 8.1 Invazivní metody Histologické vyšetření bioptických vzorků Tato metoda je dosud zlatým standardem diagnostiky infekce H. pylori, využívá vzorky odebrané při endoskopii. K přesnému určení H. pylori v žaludeční sliznici je užíváno stříbření. (Mařatka, 1999, s. 151; Sedláčková, 2002, s. 28) Ureázový test Tento test využívá schopnosti H. pylori vytvářet enzym ureázu, který hydrolyzuje ureu na amoniak a oxid uhličitý. Používá se odebraný vzorek žaludeční sliznice umístěný většinou do vodného prostředí bez přítomnosti růstových faktorů. Jako indikátor se užívá fenolová červeň, která je v neutrálním prostředí žlutá a v alkalickém prostředí zčervená. Test může vykazovat falešně pozitivní výsledky při přítomnosti jiných, ureázu produkujících, bakterií v žaludeční sliznici (př. streptokoků, stafylokoků). (Sedláčková, 1996, s. 42, 76) Kultivace bakterií Tato metoda je indikována při nutnosti stanovení rezistence H. pylori na antibiotika. (Sedláčková, 2002, s. 28) Polymerázová řetězová reakce Při této metodě je v biologických vzorcích (sliznice GIT, sliny, stolice, a jiné) detekována DNA H. pylori. Pozitivních výsledků je tedy dosaženo i při přítomnosti neživých bakterií. Tato metoda má jen omezenou možnost použití pro potvrzení eradikace H. pylori po léčbě. Prozatím je vyhrazena pouze pro výzkumné účely. (Sedláčková, 2002, s. 29)