Lékové profily. din. V pfiípravku se pouïívá ve formû hydrochloridu [1]. Sumární vzorec: C 19 H 22. ClN 5

Transkript

1 trazodonum MUDr. Martin Anders, Ph.D., MUDr. Eva Kitzlerová, Ph.D. Centrum pro léãbu a profylaxi afektivních poruch, Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Anders M, Kitzlerová E. Trazodonum. Remedia 2004;14: Trazodon je antidepresivum, siln antagonista postsynaptick ch -receptorû a stfiednû siln inhibitor zpûtného vychytávání serotoninu. Trazodon pûsobí rovnûï sedativnû a normalizuje spánkovou architekturu. Trazodon je po perorálním podání dobfie absorbován z gastrointestinálního traktu, trazodon v lékové formû s fiízen m uvolàováním se li í od konvenãního trazodonu postupn m vstfiebáváním, redukcí plazmatick ch vrcholû a del ím biologick m poloãasem eliminace. Antidepresivní úãinnost trazodonu byla prokázána v fiadû kontrolovan ch klinick ch studií. Hlavními charakteristikami trazodonu jsou dobr bezpeãnostní profil pfii dlouhodobé terapii a rychl nástup úãinku, ãasto pozorovan jiï bûhem prvního t dne léãby, pfiedev ím co se t ãe kontroly úzkosti a poruch spánku. Trazodon s fiízen m uvolàováním se podává dospûl m v poãáteãní dávce mg/den. Klíãová slova: antidepresiva serotonin poruchy spánku trazodon. Summary Anders M, Kitzlerová E. Trazodonum. Remedia 2004;14: Trazodone is an antidepressant, a strong antagonist of postsynaptic -receptors and an intermediate serotonin reuptake inhibitor. Trazodone also has a sedative effect and normalizes sleep architecture. Trazodone given orally is well absorbed from the gastrointestinal tract and in the form of controlled-release formulation, it is characterized by progressive absorption, reduction of peak plasma levels and longer biological half-time. Antidepressive efficacy of tradozone was demonstrated in multiple controlled clinical trials. Trazodone typically shows a good safety profile in long-term use and a fast onset of action that can be observed within the first week of treatment, particularly in controlling anxiety and sleep disorders. Controlled-release Trazodone is intended for use in adults at an initial dose of mg per day. Key words: antidepressants serotonin sleep disorders trazodone. Farmakologická skupina Antidepresivum 3. generace s duálním serotoninov m pûsobením (Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitors, SARI). Chemické a fyzikální vlastnosti Trazodon je triazolpyridinov derivát, chemicky 2-{3-[4-(3-chlorfenyl)-1-piperazinyl]propyl}-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyri- din. V pfiípravku se pouïívá ve formû hydrochloridu [1]. Sumární vzorec: C 19 H 22 ClN 5 O (trazodon). Molekulová hmotnost: 371,87 Trazodon je bíl, hofice chutnající krystalick prá ek, bez zápachu, kter je mírnû rozpustn v chloroformu, methanolu, 95% ethanolu, ve vodû a prakticky nerozpustn v diethyletheru, benzenu, oktanolu a olivovém oleji. C 19 H 22 ClN 5 O 371,87 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec trazodonu Mechanismus úãinku Trazodon je siln antagonista postsynaptick ch -receptorû [2] a stfiednû siln inhibitor zpûtného vychytávání serotoninu [3,4]. Antidepresivní úãinek trazodonu je spojen s nepfiímou stimulací receptorû, která je dána blokádou reuptake serotoninu (o fiád slab í neï u inhibitorû zpûtného vychytávání serotoninu SSRI) a blokádou -receptorû (obr. 6). Jsou-li -receptory blokovány, je odstranûn jejich inhibiãní vliv na aktivitu -receptorû, coï pfiispívá k zesílení serotoninové neurotransmise (obr. 3 5). Pfiídatn antidepresivní úãinek trazodonu je dán zesílením noradrenalinové a dopaminové neurotransmise, rovnûï v dûsledku blokády -receptorû. Blokáda -receptorû vede k redukci neïádoucích úãinkû serotoninu, které vznikají pfii stimulaci - receptorû napfi. v limbickém systému (agitovanost, anxieta), mozkovém kmeni (insomnie) nebo mí e (sexuální dysfunkce).

2 Pro srovnání, SSRI, které inhibují reuptake serotoninu mnohem silnûji neï trazodon, ale neblokují -receptory, nepfiímo stimulují v echny typy serotoninov ch receptorû. Trazodon dále pûsobí antagonisticky na adrenergní α 1 - a α 2 -, serotoninové 5-HT 2C - a histaminové H 1 -receptory [4]. Trazodon vykazuje nízkou afinitu k cholinergním muskarinov m receptorûm (K i > nm), proto je u nûj v skyt anticholinergních neïádoucích úãinkû velmi nízk [5,6] (obr. 2, 9). Farmakodynamické vlastnosti Léčivé přípravky obsahující trazodon registrované v ČR Antidepresivní úãinek Souhrnnû lze konstatovat, Ïe mechanismus antidepresivního úãinku trazodonu spoãívá v duálním úãinku na serotonergní systém, tj. v silném antagonismu a mírné inhibici reuptake serotoninu. Navíc bylo prokázáno, Ïe chronické podávání trazodonu vede k down-regulaci 5-HT 2 -receptorû [7]. Schematick farmakologick profil vlastností trazodonu SRI inhibice zpûtného vychytávání serotoninu H 1 blokáda histaminov ch receptorû typu 1 blokáda serotoninov ch receptorû typu 2A α 1 blokáda adrenergních receptorû typu 1 Anxiolytick úãinek Anxiolytick úãinek trazodonu souvisí s nepfiímou stimulací -receptorû, a pfiedev ím s blokádou -receptorû v limbickém systému [4]. Vliv na spánek Trazodon pûsobí sedativnû a normalizuje spánkovou architekturu (signifikantnû prodluïuje trvání hlubokého spánku), tyto úãinky jsou dány pfiedev ím blokádou 5-HT 2 -, α 1 - a v men í mífie H 1 -receptorû [2,5,8,9]. Pro tyto vlastnosti je trazodon vhodn k terapii insomnie v rámci depresivní poruchy nebo insomnie doprovázející léãbu SSRI. Vliv na sexuální funkce Díky pomûrnû vysoké afinitû k α 1 - a stfiední afinitû k α 2 -adrenoreceptorûm pûsobí trazodon prospû nû u erektilní dysfunkce [10], na druhou stranu mûïe b t podávání trazodonu spojeno s neïádoucími úãinky, jako je ortostatická hypotenze a vzácnû priapismus. Trazodon nezpûsobuje sexuální dysfunkce (díky blokádû -receptorû v mí e) [4]. Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika trazodonu s fiízen m uvolàováním (AC) se li í od konvenãního trazodonu postupn m vstfiebáváním, redukcí plazmatick ch vrcholû a del ím biologick m poloãasem eliminace. Farmakokinetické studie prokázaly, Ïe jedna tableta trazodonu s obsahem 150 mg úãinné látky s fiízen m uvolàováním (reïim 1x dennû) je bioekvivalentní tfiem konvenãním tabletám s obsahem 50 mg úãinné látky (reïim 3x dennû) [11] (obr. 7). Absorpce Trazodon je po perorálním podání dobfie absorbován z gastrointestinálního traktu [13]. Po jednorázovém p.o. podání 50 mg konvenãního trazodonu dosahuje maximální plazmatická koncentrace hodnoty (c max ) 769,8 ng/ml bûhem 1,3 hodiny (t max ), hodnota plochy pod kfiivkou (AUC) je 5148 ng.h/ml. Po jednorázovém p.o. podání 75 mg trazodonu s fiízen m uvolàováním dosahuje maximální plazmatická koncentrace hodnoty (c max ) 700 ng/ml bûhem 4 hodin (t max ), hodnota plochy pod kfiivkou (AUC) lehce pfiesahovala 8000 ng.h/ml [12]. Pfii podání trazodonu s fiízen m uvolàováním po jídle je dosa- Ïeno vy ích hodnot c max at max ve srovnání s podáním nalaãno, hodnota AUC se nemûní [13]. Distribuce Trazodon je z % vázán na plazmatické bílkoviny, pfiedev ím na albumin. U pacientû na dial ze je vazba sníïena na 80 %. Distribuãní objem (V d ) po intravenózní aplikaci 25 mg trazodonu dosahuje hodnot 0,9 1,5 l/kg, vykazuje rozdíly v závislosti na pohlaví a vûku (vy í hodnoty u star ích osob a u Ïen) [14]. Biotransformace Trazodon je biotransformován v játrech hydroxylací, dealkylací a N-oxidací na Obr. 2 Trazodon je řazen mezi antidepresiva typu SARI (Serotonin Antagonist/Reuptake Inhibitors), která jsou charakteristická duálním mechanismem účinku, jehož podstata se liší od duálního působení SNRI (Serotonin Noradrenalin Reuptake Inhibitors). SARI se vyznačují silným antagonistickým působením na -receptorech kombinovaným s méně mohutnou inhibicí zpětného vychytávání serotoninu. Podle [3] Stahl, 1998 Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY TRAZODONU parametr hodnota mnoïství vylouãené moãí (%) vazba na bílkoviny (%) biologick poloãas eliminace t 1/2 (h) 9,1 10,79 distribuãní objem V d (l/kg) 0,9 1,5

3 Schéma duálního mechanismu úãinku trazodonu trazodon SERT (serotoninov transportér) trazodon tûlo serotoninergního neuronu presynaptická ãást vezikuly s obsahem serotoninu serotonin CYP 3A4, která se nejv znamnûji podílí na tvorbû m-cpp z trazodonu [15]. Eliminace Renální exkrece pfiedstavuje hlavní zpûsob vyluãování trazodonu a jeho metabolitû z organismu (70 %). Ménû neï 1 % trazodonu se vylouãí v nezmûnûné formû moãí a stolicí [19]. Eliminace trazodonu probíhá bifázicky, poãáteãní α-fáze s prûmûrn m poloãasem 4,1 hodiny je následována pomalej í β-fází s prûmûrn m poloãasem 7 8 hodin [20]. Biologick poloãas eliminace (t 1/2 ) trazodonu s fiízen m uvol- Àováním kolísá v rozmezí 9,1 10,8 hodin (vy í hodnota pfii podání nalaãno) [13] (tab. 1). Star í osoby Clearance a eliminace je u star ích osob zpomalena [21,22], není v ak nutná speciální úprava dávkování trazodonu. 5-HT 2C 5-HT 3 5-HT 4 5-HT X 5-HT Y postsynaptická ãást se serotoninov mi receptory rûzn ch typû Obr. 3 Podstatou antidepresivního působení trazodonu je presynaptická inhibice zpětného vychytávání serotoninu a postsynaptický antagonismus na serotoninových receptorech typu 2A. Blokáda také zmírňuje nežádoucí účinky vznikající nadměrnou stimulací -receptorů serotoninem, jehož koncentrace v synaptické štěrbině roste v důsledku blokády jeho zpětného vychytávání. Antagonistické působení se podílí na konečném antidepresivním působení výrazněji oproti inhibici zpětného vychytávání. Podle [3] Stahl, 1998 metabolit TPPA (triazol-pyridin-propionová kyselina) a aktivní metabolit m-cpp (meta-chlorfenylpiperazin); m-cpp dosahuje plazmatické koncentrace odpovídající 10 % plazmatické koncentrace trazodonu. Metabolitu m-cpp byl pfiisuzován podíl na farmakodynamick ch úãincích trazodonu [15], nejnovûj í studie v ak prokazují, Ïe antidepresivní úãinek trazodonu není zprostfiedkován metabolitem m-cpp [16]. Cytochrom P-450 Trazodon a m-cpp jsou slab mi inhibitory izoenzymû cytochromu P-450. Nejvy í afinita byla popsána pro izoformu CYP 2D6 [17]. U pacientû s geneticky podmínûn m deficitem aktivity CYP 2D6 v ak nejsou ustálené koncentrace trazodonu a m-cpp odli né v porovnání s pacienty s normální enzymatickou aktivitou tohoto izoenzymu [18]. Trazodon je substrátem izoformy Klinické zku enosti Deprese Antidepresivní úãinnost trazodonu byla prokázána v fiadû kontrolovan ch klinick ch studií (tab. 2 7). Hlavními charakteristikami trazodonu jsou dobr bezpeãnostní profil pfii dlouhodobé terapii a rychl nástup úãinku, ãasto pozorovan jiï bûhem prvního t dne léãby, pfiedev ím co se t ãe kontroly úzkosti a poruch spánku [23 7]. Úzkostné poruchy V léãbû deprese spojené s anxietou je trazodon srovnatelnû úãinn jako chlordiazepoxid a dosulepin [50]. Rickels [51] srovnával úãinnost trazodonu (225 mg), imipraminu (143 mg), diazepamu (26 mg) a placeba u 230 pacientû trpících generalizovanou úzkostnou poruchou (obr. 8). Bûhem prvních 2 t dnû reagovali lépe pacienti léãení diazepamem, ve t dnu dosáhly trazodon a imipramin srovnatelného úãinku s diazepamem. Somatické symptomy odpovídaly lépe na léãbu diazepamem, psychické pfiíznaky (tenze, úzkostná nálada) lépe odpovídaly na léãbu trazodonem a imipraminem. V znamného zlep ení bylo dosaïeno u 69 % léãen ch trazodonem, 66 % diazepamem, 73 % imipra- Tab. 2 SROVNÁNÍ TRAZODONU S PLACEBEM V LÉâBù DEPRESIVNÍ PORUCHY Furlan 2003 TRA = 204 metaanal za 8 dvojitû TRA t dnû TRA = 57,8 % PLA = 173 slep ch studií PLA PLA = 32,0 % p <0,0001 PLA placebo Podle [24,25,28 34]

4 Tab. 3 SROVNÁNÍ TRAZODONU S TRICYKLICK MI ANTIDEPRESIVY V LÉâBù DEPRESIVNÍ PORUCHY Patten metaanal za 6 studií TRA t dny TRA = IMI IMI Fabre dvojitû slepá TRA mûsícû TRA > IMI TRA ospalost IMI 185 (u pacientû léãen ch IMI anticholinergní IMI vy í tendence ke neïádoucí úãinky zvy ování dávky) De Wilde 1987 TRA = 25 dvojitû slepá TRA dnû TRA = AMI TRA niï í v skyt AMI = 28 AMI neïádoucích úãinkû Goldberg dvojitû slepá TRA 151 TRA = 80 % TRA = 51 % AMI 91,5 AMI = 68 % AMI = 48 % PLA = 64 % PLA = 48 % Robinson dvojitû slepá TRA t dny TRA = MAP = AMO niï í incidence IMI imipramin MAP maprotilin AMI amitriptylin AMO amoxapin MAP AMO anticholinergních neïádoucích úãinkû u TRA Podle [27,29 32,35 37] Tab. 4 SROVNÁNÍ TRAZODONU SE SSRI V LÉâBù DEPRESIVNÍ PORUCHY Beasley dvojitû slepá TRA t dnû TRA = 69 % TRA = FLU, FLU FLU = 62 % FLU ãastûji aktivace, úbytek hmotnosti, TRA ãastûji sedace, závratû Falk dvojitû slepá TRA t dnû TRA = FLU TRA = FLU, (geriatriãtí FLU FLU ãastûji insomnie, pacienti) TRA ãastûji zácpa Namiki dvojitû slepá TRA t dny TRA = FLV TRA = FLV, FLV ãastûji nauzea FLV a zvracení, TRA ãastûji závratû Tsutsui dvojitû slepá TRA t dnû TRA = 48 % TRA = 34,3 % SER SER = 44 % SER = 32,7 % FLV fluvoxamin FLU fluoxetin SER sertralin Podle [38 44] minem, ale jen u 47 % pacientû v placebové skupinû. Trazodon se nejeví jako úãinn v léãbû panické poruchy a obsedantnû-kompulzivní poruchy [52,53]. Otevfiená pozorování hovofií o úãinnosti trazodonu na kvalitu spánku (redukce noãních mûr) u nemocn ch trpících posttraumatickou stresovou poruchou [54,55]. Agitovanost Z v sledkû fiady studií [56 8] vypl vá, Ïe trazodon pûsobí sedativnû u nemocn ch trpících depresivní poruchou. Sedativní úãinek je v razn pfiedev ím v poãáteãní fázi léãby a je v raznûj í neï u tricyklick ch antidepresiv (TCA). Sv hodou se proto pouïívá u pacientû s psychomotorickou agitovaností. Dvojitû slepé srovnání trazodonu s haloperidolem prokázalo u 28 nemocn ch trpících demencí spojenou s agitovaností, Ïe trazodon ( mg) a haloperidol (1 5 mg) jsou srovnatelnû úãinné. NeÏádoucí úãinky byly ãastûj í u pacientû léãen ch haloperidolem [59]. Dle Cochrane Database [60] prozatím není dostatek dûkazû, abychom mohli doporuãit trazodon k léãbû behaviorálních a psychick ch symptomû demence. Potfiebné jsou zejména dlouhodobûj í studie s vût ím poãtem úãastníkû a homogenizace souborû nemocn ch. Poruchy spánku Trazodon mûní EEG spánkové parametry u zdrav ch dobrovolníkû [9] i u depresivních pacientû [61 4] odli - n m zpûsobem neï SSRI a TCA. V prvních dnech léãby prodluïuje trazodon celkovou dobu spánku, zkracuje spánkovou latenci a sniïuje poãet probuzení bûhem spánku. Naproti tomu dlouhodobá léãba vede k prodlouïení pomalovlnného spánku a REM latence (trazodon ovlivàuje právû ty parametry spánku, které jsou zmûnûny u deprese) [62]. Novûji bylo potvrzeno, Ïe u depresivních pacientû vede podání 100 mg trazodonu ke zv ení spánkové efektivity, prodlouïení celkové doby spánku, pomalovlnného spánku a REM spánku a ke sníïení poãtu probuzení bûhem spánku a ãasného ranního probouzení [65 7].

5 Synergistické pûsobení mezi stimulací a antagonizací a) b) 5-HT 2C 5-HT 3 5-HT 4 5-HT X 5-HT Y Synergistické pûsobení mezi stimulací a antagonizací 5-HT 2C 5-HT 3 5-HT 4 5-HT X 5-HTY Zvlá tním pfiípadem je insomnie pfii léãbû SSRI. Insomnie u depresivních pacientû je ãast m vitálním pfiíznakem depresivní poruchy a podáváním SSRI nemusí b t ovlivnûna. U fiady depresivních pacientû v ak insomnie není primárnû pfiítomna a zahájení léãby SSRI ji mûïe novû indukovat, a to i pfies dobré antidepresivní pûsobení tûchto látek. Obr. 4 a) Stimulace postsynaptických serotoninových receptorů 1A, jejichž ovlivnění je označováno za klíčové z hlediska terapie jak depresivních, tak úzkostných poruch. b) Současná stimulace -receptorů má inhibiční vliv na stimulaci. V zkumy mapující klinickou praxi dokumentují, Ïe aï 78 % klinikû volí v indikaci insomnie vyvolané podáváním SSRI trazodon [68]. Nierenberg [69] prokázal, Ïe trazodon u 67 % pacientû s perzistentní ãi novû vzniklou insomnií uïívajících fluoxetin nebo bupropion prodluïuje a zlep uje kvalitu spánku ve srovnání s 13 % u placeba. Podobnû referuje o úãinnosti 100 mg trazodonu Kaynak [70], kter potvrzuje toto zji tûní i polysomnografick mi nálezy (zv ení procentuálního zastoupení pomalovlnného spánku, zv ení spánkové efektivity, sníïení poãtu probuzení a jejich trvání). Rychlé zlep ení nespavosti u depresivních pacientû (vedle úlevy od dal ích symptomû) mûïe zv it compliance pacienta a jeho denní v konnost. Samostatnou kapitolou je moïnost uïití trazodonu jako hypnotika u nedepresivních osob. Prozatím je nutné konstatovat, Ïe nemáme dostatek kontrolovan ch údajû podporujících tuto praxi [71]. Pfieru ení chronické léãby benzodiazepiny Ansseau [72] v nekontrolované studii podával trazodon ( mg) 10 hospitalizovan m pacientûm závisl m na benzodiazepinech. V ichni pacienti byli schopni postupnû pfieru it léãbu benzodiazepiny s minimálním v skytem symptomû z vysazení. Autofii studie se domnívají, Ïe trazodonová terapie by mohla redukovat intenzitu odvykacích pfiíznakû u nemocn ch dlouhodobû uïívajících benzodiazepiny. Rickels [73] ve dvojitû slepé studii podával 36 pacientûm trazodon ( mg) a 13 pacientûm placebo po dobu 1 2 t dnû pfied vysazením benzodiazepinû. Ve skupinû léãen ch trazodonem dokázalo pfieru it léãbu 67 % pacientû oproti 31 % pacientû léãen ch placebem. V této studii v ak trazodon neredukoval intenzitu odvykacích pfiíznakû. Syndrom závislosti na alkoholu Janiri [74] prokázal u 28 jedincû závisl ch na alkoholu, ktefií podstoupili detoxikaci, Ïe tfiímûsíãní léãba trazodonem (135 mg) signifikantnû redukuje touhu po alkoholu a doprovodné symptomy anxiety a deprese. Nedávná dvojitû slepá, placebem kontrolovaná studie [75] potvrdila pomocí polysomnografie pozitivní vliv trazodonu na insomnii u 16 detoxikovan ch pacientû závisl ch na alkoholu. Erektilní dysfunkce Prolongované erekce u muïû a zv ení libida u Ïen léãen ch pro depresi trazodonem [76,77] posunuly uïití trazodonu k terapii erektilní dysfunkce. Fink [78] provedl metaanal zu 6 dvojitû slep ch studií srovnávajících u 396 mu- ÏÛ trazodon a placebo v léãbû poruch erektilní dysfunkce. Ve tfiech studiích byla prokázána úãinnost trazodonu, rozdíl byl statisticky signifikantní ve dvou z nich. Anal za podskupin pacientû prokázala vy í úãinnost u muïû trpících psychogenní formou erektilní dysfunkce oproti smí en m ãi primárnû fyziologic-

6 Léãba trazodonem je pomûrnû dobfie sná ena, lépe po jídle. NeÏádoucí úãinky jsou popisovány ojedinûle a jsou omezeny na první dny léãby. Obecnû mezi nejãastûj í neïádoucí úãinky patfií zv ená sedace, ortostatická hypotenc) Synergistické pûsobení mezi stimulací a antagonizací trazodon trazodon 5-HT 2C 5-HT 3 5-HT 4 5-HT X 5-HTY k m formám erektilní dysfunkce. Úãinnost trazodonu je vy í pfii vy ím dávkování ( mg vs 50 mg/den). Negativní pfiíznaky schizofrenie Existují zprávy o schopnosti trazodonu redukovat závaïnost negativních pfiíznakû schizofrenie [79,80]. Mentální bulimie V placebem kontrolované studii u 42 Ïen trpících mentální bulimií do lo k redukci frekvence bulimick ch epizod a zvracení [81]. Ovlivnûní tremoru a iatrogenních dyskinezí Trazodon je popisován jako úãinn prostfiedek k ovlivnûní tfiesu. Teoretick m c) Blokáda -receptorů vede k desinhibici -receptorů, důsledkem je zesílení serotoninové neurotransmise. Podle [3] Stahl, 1998 v chodiskem pûsobení proti tremoru je centrální adrenolytické pûsobení trazodonu. Zmírnûní anxiety, která patfií k uznávan m tremor exacerbujícím faktorûm, mûïe b t dal ím dûleïit m momentem [82]. Kazuistická pozorování popisují úspû né zmírnûní levodopou indukovan ch dyskinezí v orofaciální oblasti [83,84]. Nûktefií autofii se s ãásteãn m úspûchem pokou eli ovlivnit i tardivní dyskineze indukované antipsychotickou terapií [79,82,85]. V otevfieném sledování byla trazodonem pozitivnû ovlivnûna akatizie indukovaná antipsychotickou léãbou [86]. Léãba chronické bolesti Trazodon je stejnû jako dal í antidepresiva úãinnûj í neï placebo ve zmírnûní bolesti u onkologick ch pacientû, pfiiãemï dokáïe souãasnû ovlivnit insomnii, odstranit úzkosti ãi depresivní syndrom [87]. Zafiazení do souãasné palety léãiv V terapii depresivních poruch je trazodon srovnatelnû úãinn s tricyklick mi antidepresivy a SSRI, z hlediska bezpeãnosti je trazodon v porovnání s TCA v hodnûj í a v porovnání se SSRI minimálnû srovnateln. Trazodon je vhodn m antidepresivem pro léãbu pacientû trpících depresí doprovázenou v raznou úzkostí nebo komorbidní úzkostnou poruchou. Sedativní úãinek trazodonu bez rizika návyku a tolerance je rovnûï v hodn u pacientû s poruchami spánku v rámci depresivní epizody (primární, indukované SSRI, event. návyk na hypnotika). Pro minimální v skyt sexuálních dysfunkcí je trazodon vhodn m antidepresivem pro sexuálnû aktivní pacienty, u kter ch by eventuální sexuální dysfunkce vedla ke zhor ení kvality Ïivota. Trazodon má nízk potenciál pro navození farmakologick ch interakcí, a je proto vhodn m antidepresivem pro star í pacienty. Indikace Schválenou indikací trazodonu jsou mírné, stfiednû tûïké a tûïké epizody depresivní poruchy, zvlá tû spojené s insomnií, tenzí, agitovaností, anxietou a sexuální dysfunkcí neorganického pûvodu (erektilní dysfunkcí). Indikace trazodonu u jin ch neï depresivních poruch nebyla dosud dostateãnû prokázána. NeÏádoucí úãinky Tab. 5 SROVNÁNÍ TRAZODONU S NaSSA V LÉâBù DEPRESIVNÍ PORUCHY Richards 1982, > 600 TRA TRA = MIA incidence neïádoucích Beaumont 1984, MIA úãinkû srovnatelná, ale u MIA Bennie 1984, ãastûji závaïné neïádoucí Blacker 1988, úãinky Moon 1988 Van Moffaert dvojitû slepá TRA t dnû TRA <MIR (HAM-D) TRA = MIR, nejãastûji (hospitalizovaní MIR TRA = MIR (MADRS) somnolence pacienti) MIA mianserin MIR mirtazapin Podle [42 47]

7 Synergistické pûsobení mezi stimulací a antagonizací a jeho pfiedpokládan genomick úãinek Obr. 5 Obrázek dokumentuje, že synergistické působení trazodonu na receptorech umístěných na postsynaptické membráně v konečném důsledku zvyšuje genovou expresi. Jedním z vysvětlení je, že kaskáda dějů následujících po stimulaci -receptorů vede k aktivaci PKC, která má inhibiční účinek na PKA vznikající v procesech navazujících na stimulaci - receptorů. V konečném důsledku to znamená sníženou tvorbu CREB a následně i expresi mrna. Zablokování této inhibičně působící cesty vede k rapidnímu zvýšení genové exprese, včetně tvorby neuroprotektivně působícího BDNF (brainderived neurotrophic factor). Podle [3] Stahl, 1998 AC adenylátcykláza ATP adenosintrifosfát camp cyklick adenosinmonofosfát CREB protein vázající se v genomu na element odezvy na camp ( camp response element-binding protein") DAG diacylglycerol Gs skupina stimulaãních G proteinû, tj. proteinû vázajících guaninové nukleotidy (GTP, GDP) PKA proteinkináza typu A PKC proteinkináza typu C PI fosfatidylinositol PLC fosfolipáza typu C ze a vzácnû gastrointestinální neïádoucí úãinky, pfiedev ím nauzea, vomitus nebo ztráta chuti k jídlu (tab. 8). Sedativní úãinky trazodonu jsou na dávce dependentní a mohou se vyskytovat jako zbytkové úãinky bûhem ranních hodin po poïití veãerní dávky z pfiede lého dne. Trazodon jinak v raznûji netlumí CNS. V fiadû studií byla potvrzena absence vlivu trazodonu na kognitivní funkce [88,89] nebo jen mírné úãinky na testy pamûti a uãení [90,91]. V dûsledku blokády α 1 -adrenergních receptorû vyvolává trazodon vzácnû sucho v ústech, pomûrnû ãasto zpûsobuje ortostatickou hypotenzi, kterou lze redukovat zpomalením absorpce léku a následn m sníïením plazmatick ch vrcholû (uïitím trazodonu po jídle nebo ve formû tablet s fiízen m uvolàováním AC). Sblokádou adrenergních receptorû souvisí i vzácn v skyt priapismu pfii terapii trazodonem. Incidence priapismu je odhadována rûznû, nejnovûj í Angelini ACRAF Periodic Safety Report, sledující období od ãervna 1995 do ãervna 2000, popsal 21 pfiípadû priapismu s v skytem 1 pfiípadu na pacientû. MuÏ tí pacienti by mûli b t o tomto potenciálním neïádoucím úãinku pouãeni (priapismus Tab. 6 SROVNÁNÍ TRAZODONU SE SNRI V LÉâBù DEPRESIVNÍ PORUCHY Cunningham dvojitû slepá TRA t dnû TRA více ovlivnil TRA ãastûji závratû a ospalost, VEN (dokonãilo 149), poloïky t kající se VEN ãastûji nauzea 1 rok poruch spánku, (dokonãilo 96) VEN vice ovlivnil faktor inhibice Smeraldi dvojitû slepá TRA t dnû TRA < VEN VEN anxieta, agitovanost (geriatriãtí VEN 83,2 a poruchy zraku, TRA astenie, pacienti) poruchy spánku VEN venlafaxin Podle [48,49]

8 lze predikovat na základû v skytu neobvyklého zdufiení nebo erekce). Trazodon, na rozdíl od tricyklick ch antidepresiv, nemá vliv na pfievodní systém srdce, jeho adrenolytická aktivita v ak mûïe zpûsobit bradykardii a ortostatickou hypotenzi, následovanou kompenzaãní tachykardií [92 5]. Byly zaznamenány 3 pfiípady exacerbace jiï existující ventrikulární arytmie [96] a jeden pfiípad prodlouïení P R intervalu u pacienta bez pfiedchozího kardiálního po kození [97]. U pacientû s jiï existující arytmií se proto doporuãuje peãlivé kardiologické monitorování. Pfii náhlém pfieru ení léãby, zvlá tû pfii vy ím dávkovacím schématu, se mûïe manifestovat tzv. syndrom z odnûtí, charakterizovan závratûmi, nauzeou, cefalalgií, unaveností, anxietou, insomnií a paresteziemi, proto se doporuãuje ukonãit terapii trazodonem postupnû. Schopnost antidepresiv blokovat zpûtné vychytávání serotoninu Kontraindikace Trazodon se nesmí pouïívat u pacientû se známou pfiecitlivûlostí na trazodon nebo na pomocné látky obsaïené v pfiípravku. Lékové interakce Potenciál trazodonu pro navození závaïn ch farmakokinetick ch a farmakodynamick ch interakcí je velmi nízk ve srovnání s ostatními antidepresivy [6]. Trazodon mûïe potencovat sedativní úãinek benzodiazepinû, alkoholu a jin ch látek tlumících CNS. Trazodon antagonizuje hypotenzní úãinky methyldopy [98], na druhou stranu mûïe trazodon sám zpûsobit ortostatickou hypotenzi, která mûïe b t zvlá tû zv raznûna pfii kombinaci s jin mi adrenolytiky [99]. Pokud pacient uïívá antihypertenziva, je vhodné zváïit pfiípadné sníïení dávky antihypertenziva. Vzácnû byla pfii léãbû trazodonem hlá ena zv ená plazmatická koncentrace digoxinu a phenytoinu [ ] a sníïená antikoagulaãní aktivita warfarinu [22]. Trazodon je substrátem izoenzymu CYP 3A4, a mûïe proto vykazovat interakce se substráty, induktory nebo inhibitory tohoto izoenzymu. Byla prokázána klinicky v znamná interakce s carbama- Obr. 6 Údaje o účinku jsou vyjádřeny jako převrácená hodnota inhibiční konstantny K i násobená faktorem Podle [6] Richelson, 1994 Stfiední hodnoty plazmatické koncentrace v závislosti na ãase u konvenãního trazodonu a trazodonu s fiízen m uvolàováním Obr. 7 Podle [11] Uhr a kol., 2000 Tab. 7 SROVNÁNÍ TRAZODONU S DNRI V LÉâBù DEPRESIVNÍ PORUCHY Weisler dvojitû slepá TRA t dnû TRA = BUP (rychlej í TRA somnolence, zv ená chuè BUP nástup úãinku u TRA k jídlu, BUP anorexie, anxieta díky vlivu na spánek) BUP bupropion Podle [26]

9 Anxiolytick úãinek trazodonu v porovnání s imipraminem, diazepamem a placebem Tab. 8 INCIDENCE NEÎÁDOUCÍCH ÚâINKÒ VYVOLAN CH TRAZODONEM (n = 3047) typ neïádoucího úãinku v skyt (%) ospalost 9,5 závratû 6,1 gastrointestinální potíïe 4,9 sucho v ústech 4,5 únava 3,1 bolesti hlavy 2,9 nespavost 1,9 hypotenze 1,5 rozostfiené vidûní 1,3 nervozita 1,2 agitovanost 1,1 Obr. 8 Podle [51] Rickels a kol., 1993 zepinem (induktor a substrát CYP 3A4), kter sniïuje plazmatickou koncentraci trazodonu a jeho aktivního metabolitu m-cpp [102]. Kombinace trazodonu s jin mi serotoninergními látkami jen v jimeãnû vedla ke vzniku serotoninového syndromu [103, 104]. Prazosin mûïe zv it úãinek trazodonu na erektilní aktivitu. Kombinace trazodonu s inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) se nedoporuãuje. Léãba IMAO musí b t ukonãena 14 dní pfied zahájením terapie trazodonem, pfii pfiechodu z terapie trazodonem na IMAO je nutn minimálnû 7denní interval. Podle [83] Agnoli a kol., 1984 Receptorov profil pûsobení trazodonu z pohledu klinického úãinku Pfiedávkování Index mortality po zámûrném nebo náhodném pfiedávkování trazodonem je minimální a je srovnateln s benzodiazepiny [105,106]. Úmrtí je vzácné i pfii velmi vysok ch dávkách. Plné uzdravení bez následkû bylo hlá eno po poïití 6 9,2 g trazodonu [107]. Nejvy í hlá ená plazmatická koncentrace trazodonu (15 19 µg/ml) vyvolala pouze ospalost a ataxii [108]. Gamble [109] referuje o 9 letálních pfiípadech pfii kombinaci s dal ími látkami tlumícími CNS. Uzdravení pacienta je obvykle rychlé a úplné pfii Obr. 9 vyuïití bûïn ch postupû. NejdÛleÏitûj ím symptomem k monitorování je hypotenze. Dávkování Trazodon s fiízen m uvolàováním se podává dospûl m v poãáteãní dávce mg/den. Dávka mûïe b t zv - ena na 300 mg/den, u hospitalizovan ch pacientû aï na 600 mg/den. U star ích a nemocn ch trpících demencí zahajujeme dávkou 100 mg/den. Dávka mûïe b t zv ena dle klinické odpovûdi. Dávky nad 300 mg/den se u této skupiny pacientû nedoporuãují. Dávky do 150 mg se podávají v jedné denní dávce veãer pfied ulehnutím, vy í dávky se podávají rozdûleny do dvou dílãích dávek (nejlépe odpoledne a veãer). (viz tab. 9) Balení Tab. 9 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ TRAZODON AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Trittico AC 150 tbl ret 20 x 150 mg Medicom âeská republika 30/505/99-C 3 roky 60 x 150 mg International Trittico AC x 75 mg 30/504/99-C

10 Literatura [1] Pallazo G. Chemistry of trazodone. Curr Ther Res 1973;15: [2] Marek GJ, McDougle CJ, Price LH, et al. A comparison of trazodone and fluoxetine: implications for a serotonergic mechanism of antidepressant action. Psychopharmacology 1992;109:2 11. [3] Stahl SM. Basic psychopharmacology of antidepressants, part 1: antidepressants have seven distinct mechanism of action. J Clin Psychiatry 1998;59(Suppl. 4):5 14. [4] Stahl SM. Essential psychopharmacology: Neuroscientific basis and practical application. Cambridge University Press [5] Frazer A. Pharmacology of antidepressants. J Clin Psychopharmacology 1997;17(2s): [6] Richelson E. Pharmacology of antidepressants characteristics of the ideal drug. Mayo Clin Proc 1994;69: [7] Riblet LA, Talor DP. Pharmacology and neurochemistry of trazodone. J Clin Psychopharmacology 1981;1: [8] Thase ME. Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia. J Clin Psychiatry 1999;60(Suppl 17): [9] Yamadera H, Nakamura S, Suzuki H, Endo S. Effects of trazodone hydrochloride and imipramine on polysomnography in healthy subjects. Psychiatry Clin Neurosci 1998;52(4): [10] Krege S, Goepel M, Sperling H, et al. Affinity of trazodone for human α 1 - and α 2 -adrenoreceptors. BJU Int 2000;85 (7): [11] Uhr MR, Marzo A, Dionisio P. A comparative bioavailability study of trazodone following repeated 150 mg daily oral administration of two tablet formulations (immediate vs controlled-release) in healthy volunteers. I.P.A.S. SA Clinical and Pharmacokinetic Report. Unpublished, [12] Monteleone P, Delrio G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics characteristics of a controlled release formulation of trazodone versus the conventional formulation in healthy volunteers. Ital J Neurol 1993;14: [13] Marzo A, Uhr MR, Crestani S, et al. A four-way, crossover, single dose study on trazodone hydrochloride administered as immediateand controlled-released tablets (fasting and fed). I.P.A.S. SA Clinical and Pharmacokinetic Report, Unpublished [14] Greenblatt DJ, Friedman H, Burstein ES, et al. Trazodone kinetics: effect of age, gender and obesity. Clin Pharmacol Ther 1987;42 (2): [15] Rotzinger S, Fang J, Baker GB. Trazodone is metabolized to m-chlorophenylpiperazine by CYP 3A4 from human sources. Drug Metab Dispos 1998;26(6): [16] Li AA, Marek GJ, Hand TH, et al. Antidepressant-like effects of trazodone on behavioral screen are mediated by trazodone, not the metabolite m-chlorophenylpiperazine. Eur J Pharmacol 1990;177: [17] Norman TR. The new antidepressants mechanism of action. Aust Prescr 1999;22: [18] Mihara K, Otani K, Suzuki A, et al. Relationship between the CYP2D6 genotype and the steady-state plasma concentrations of trazodone and its active metabolite m-chlorophenylpiperazine. Psychopharmacology 1997;133:95 8. [19] Jauch R, Kopitar Z, Prox A, Zimmer A. Pharmacokinetics and metabolism of trazodone in man. Arzneimittelforschung 1976;26(11): [20] Catanese B, Lisciani R. Investigations on the absorption and distribution of trazodone in rats, dogs and humans. Bioll Chim Farm 1970;109: [21] Bayer AJ, Pathy MSJ, Ankier SI. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of trazodone in the elderly. Br J Pharmacol 1983;16(4): [22] Haria M, Fitton A, Tavish D. Trazodone. A review of its pharmacology, therapeutic use in depression and therapeutic potential in other disorders. Drugs and Aging 1994;4(4): [23] Agnoli A, Piccione M, Casacchia M, Fazio C. Trazodone versus desipramine: a double-blind study on the rapidity of the antidepressive effect. Modern Problems of Pharmacopsychiatry 1974;9: [24] Kellams JJ, Klapper MH, Small JG. Trazodone, a new antidepressant: efficacy and safety in endogenous depression. J Clin Psychiatry 1979;40: [25] Feighner JP. Trazodone, a triazolopyridine derivate, in primary depressive disorder. J Clin Psychiatry 1980;41: [26] Weisler RH, Johnston JA, Lineberry CG, Samara B, Branconnier RJ, et al. Comparison of bupropion and trazodone for the treatment of major depression. J Clin Psychopharmacol 1994;14(3): [27] Fabre LH, Feighner JP. Long-term therapy for depression with trazodone. J Clin Psychiatry 1983;44: [28] Furlan PM, Picci RL, Lazzarini R, Di Loreto G, Dionisio P. Trazodone: metanalisi dei dati di efficacia nel trattamento della depressione e nuove prospettive terapeutiche Proceedings of the Congress Farmaci Innovati: gli Antidepressivi" Istituto Superiore di Sanita (Rome, Italy), 2003, in press. [29] Fabre LF, McLendon DM, Gainy A. A trazodone efficacy on depression: a double blind comparison with imipramine and placebo in day-hospital type patients. Curr Ther Res 1979;25: [30] Trapp GA, Handorf CR, Larach V. Trazodone in the treatment of depressed inpatients. Psychopharmacol Bull 1979;15:25 7. [31] Escobar JI, Gomez MSJ, Constain C, Rey J, Santacruz H. Controlled clinical trial with trazodone: a South American experience. J Clin Pharmacol 1980;20: [32] Goldberg HL, Finnerty RJ. Trazodone in the treatment of neurotic depression. J Clin Psychiatry 1980;41: [33] Gershon S, Mann J, Newton R, Gunther BJ. Evaluation of trazodone in the treatment of endogenous depression: results of a multicentre double blind study. J Clin Psychopharmacol 1981;1:39S 44S. [34] Mann JJ, Georgotas A, Newton R, Gershon S. A controlled study of trazodone, imipramine and placebo in outpatients with endogenous depression. J Clin Psychopharmacol 1981; 1(2): [35] Patten SB. The comparative efficacy of trazodone and imipramine in the treatment of depression. CMAJ 1992;146(7): [36] De Wilde J, Peetermans C. Trazodone versus amitriptyline. A multicentre, double-blind trial in patients hospitalized for depression. Acta Ther 1987;13: [37] Robinson DS, Corcella J, Feighner JP, Pohl R, Mann JJ, et al.: A comparison of trazodone, amoxapin and maprotiline in the treatment of endogenous depression: results of a multicentric study. Curr Ther Res 1984;35: [38] Beasley CM Jr, Dornseif BE, Pultz JA, Bosomworth JC, Sayler ME. Fluoxetine versus trazodone: efficacy and activating-sedating effects. J Clin Psychiatry 1991;52(7): [39] Falk WE, Rosenbaum JF, Otto MW, Zusky PM, Weilburg JB, et al. Fluoxetine versus trazodone in depressed geriatric patients. J Geriatr Psychiatry Neurol 1989;2(4): [40] Namiki M, Eiji M, Minemoto H, Ishikawa Y, Okuse S, Hisamura M, et al. A clinical phase III study of SME3110 (fluvoxamine maleate) in depressed patients at the department of internal medicine. A double blind, comparative study with trazodone hydrochloride. Rinsho Iyaku (Journal of Clinical Therapeutics and Medicines) 1996;12(4): [41] Tsutsui SA, et al.. A clinical evaluation of sertraline hydrochloride, a selective serotonin reuptake inhibitor, in the treatment of depression and depressive state. Jpn Neuropsychopharmacol 1997;19: [42] Richards HH, Midha RN, Miller S. A doubleblind study of trazodone and mianserin in the treatment of depression in general practice. J Int Med Res 1982;10(3): [43] Beaumont G, Gringras M, Ankier SI. Trazodone and mianserin in general practice. Psychopathology 1984;17 (Suppl 2):24 9. [44] Bennie EH, Khan MC, Tyrer SP, Siddiqui U, Ankier SI. Comparison of trazodone and mianserin in depressive illness. Curr Med Res Opin 1984;9(4): [45] Blacker R, Shanks NJ, Chapman N, Davey A. The drug treatment of depression in general practice: a comparison of nocte administration of trazodone with mianserin, dithiepin and amitriptyline. Psychopharmacology 1988;95: S18 S24. [46] Moon CA, Davey A. The efficacy and residual effects of trazodone (150 mg nocte) and mianserin in the treatment of depressed general practice patients. Psychopharmacology 1988; 95:S7 13. [47] Van Moffaert M, de Wilde J, Vereecken A, Dierick M, Evrard JL, et al. Mirzatapine is more effective than trazodone: a double-blind controlled study in hospitalizaed patients with major depression. Int Clin Psyhopharmacol 1995;10:3 9. [48] Cunningham LA, Borison RL, Carman JS, Chouinard G, Crowder JE, et al. A comparison of venlafaxine, trazodone and placebo in major depression. J Clin Psychopharmacol 1994;14(2): [49] Smeraldi E, Rizzo F, Crespi G. Double-blind, randomized study of venlafaxine, clomipramine and trazodone in geriatric patients with major depression. Primare Care Psychiatry 1998;4: [50] Wheatley D. Evaluation of trazodone in the treatment of anxiety. Curr Ther Res 1976;20: [51] Rickels K, Downing R, Schweizer E, et al. Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorders: a placebo controlled comparison with imipramine, trazodone and diazepam. Arch Gen Psychiatry 1993;50: [52] Charney DS, Woods SW, Goodman WK, et al. Drug treatment of panic disorder: the comparative efficacy of imipramine, alprazolam and trazodone. J Clin Psychiatry 1986;47: [53] Piggot TA, Lehereux F, Rubenstein CS, et al. A double-blind placebo controlled study of trazodone in patients with obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol 1992;12: [54] Warner MD, Dorn MR, Peabody CA. Survey on the usefulness of trazodone in patients with PTSD with insomnia or nightmares. Pharmacopsychiatry 2001;34: [55] Singareddy RK, Balon R. Sleep in posttraumatic stress disorder. Ann Clin Psychiatry. 2002;14(3): Review. [56] Al-Yassiri MM, Ankier SI, Bridges PK. A double-blind comparison of the efficacy and safety of trazodone and imipramine in endogenous depression. J Affect Disord 1983;5: [57] Ather SA, Ankier SI, Meddleton RSW. A double-blind evaluation of trazodone in the treatment of depression in the elderly. Br J Clin Pract 1985;39(5): [58] Carney PA, Healy D, Leonard BE. A doubleblind study to compare trazodone with amitriptyline in depressed patients. The role of trazodone in antidepressant therapy: safety and

11 clical efficacy. Psychopathology 1984;17 (Suppl.2):37 8. [59] Sulzer DL, Gray KF, Gunay I, Berisford MA, Mahler ME. A double-blind comparison of trazodone and haloperidol for treatment of agitation in patients with dementia. Am J Geriatr Psychiatry 1997;5(1):60 9. [60] Martinon-Torres G, Fioravanti, Grimley EJ. Trazodone for agitation in dementia. Cochrane Database Syst Rev 2004;18(4):CD [61] Montgomery I, Oswald I, Morgan K, et al. Trazodone enhances sleep in subjective quality but not in objective duration. Br J Clin Pharmacol 1983;16: [62] Mouret J, Lemoine P, Minuit MP, Benkelfat C, Renardet M. Effect of trazodone on the sleep of depressed subject A polygraphic study. Sympozium on trazodone recent advanatges in psychiatric treatment. Gerlach J Psychopharmacology 1988;(95 Suppl):S37 S43. [63] Scharf MB, Sachais BA. Sleep laboratory evaluation of the effects and efficacy of trazodone in depressed insomniac patients. J Clin Psychiatry 1990;51(Suppl 9):13 7. [64] Van Bemmel AL, Havermans RG, van Diest R. Effects of trazodone on EEG sleep and clinical state in major depression. Psychopharmacology 1992;107: [65] Saletu B, Saletu-Zyhlarz GM. Sleep laboratory studies with trazodone in insomnia related to depression and dysthymia. Ces Slov Psychiat 2002;7: [66] Saletu-Zyhlarz GM, Abu-Bakr MH, Anderer P, Gruber G, Mandl M, et al. Insomnia in depression: differences in objective and subjective sleep and awakening quality to normal controls and acute effects of trazodone. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; 26(2): [67] Saletu-Zyhlarz GM, Abu-Bakr MH, Anderer P, Semler B, Decker K, et al. Insomnia related to dysthymia: polysomnographic and psychometric comparison with normal controls and acute therapeutic trials with trazodone. Neuropsychobiology 2001;44(3): [68] Dording CM, Mischolon D, Petersen TJ, Kornbluh R, Gordon J, et al. The pharmacologic management of SSRI-induced side effects: a survey of psychiatrists. Ann Clin Psychiatry 2002;14(3): [69] Nierenberg AA, Adler LA, Peselow E, Zornberg G, Rosenthal M. Trazodone for antidepressant-associated insomnia. Am J Psychiatry 1994;151(7): [70] Kaynak H, Kaynak D, Gozukirmizi E, Guilleminault C. The effects of trazodone on sleep in patients treated with stimulant antidepressants. Sleep Med 2004;5(1): [71] James SP, Mendelson WB. The use of trazodone as a hypnotic: a critical review. J Clin Psychiatry 2004;65(6): [72] Ansseau M, De Roeck J. Trazodone in benzodiazepine dependence. J Clin Psychiatry 1993;54: [73] Rickels K, Schweizer E, Garcia EF, Case G, DeMartinis, et al. Trazodone and valproate in patients discontinuing long-term benzodiazepine therapy: effects on withdrawal symptoms and taper outcome. Psychopharmacology (Berl) 1999;141(1):1 5. [74] Janiri L. Hadjichristos A, Buonanno A, Rago R, Mannelli P, et al. Adjuvant trazodone in the treatment of alcoholism: an open study. Alcohol Alcohol 1998;33(4): [75] Le Bon O, Murphy JR, Staner L, Hoffmann G, Kormoss N, et al. Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of trazodone in alcohol post-withdrawal syndrome: polysomnographic and clinical evaluations. J Clin Psychopharmacol 2003;23(4): [76] Gartrell N. Increased libido in women receaving trazodone. Am J Psychiatry 1986;143: [77] Tordjman G. Traitement de l inhibition du desir sexuel de la femme par la trazodone. Contraception-fertilité-sexualité 14(10): [78] Fink HA, MacDonald R, Rutks IR, Wilt TJ. Trazodone for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. BJU Int 2003;92(4): [79] Hayashi T, Zokota N, Takahashi T, et al. Benefits of trazodon and mianserin for patients with late life chronic schizophrenia and tardive dyskinesia: an add-on, double blind, placebo controlled study. Int Clin Psychopharmacol 1997;12: [80] Singh AN, Saxena B, Nelson HL. A controlled study of trazodone in chronic schizophrenic patients with pronounced depressive symptomatology. Curr Ther Res 1978;23: [81] Hudson JI, Pope HG, Keck PE, et al. Treatment of bulimia nervosa with trazodone: short-term response and long-term follow-up. Clin Neuropharmacol 1989;12: [82] Loeb C, Roccatagliata G. Clinical evaluation of the effect of trazodone on involuntary movements. In: Depression an the role of trazodone in antidepressant therapy. Morozov G, Saarma J, Silvestrini B. Edizioni Luigi Pozzi 1978: [83] Agnoli A, De Gregorio M, Dionisio A. Trazodone, a review of clinical literature and personal experience. Psychopathology 1984;17(Suppl.2): [84] El-Awar SL, et al. Serotonergic mechanisms and current and future psychiatric practice. J Clin Psychiatry 1995;56(Suppl. 2): [85] Rubino R, Provera P, Gilardengo P, Penza MT. Il trazodone nei movimenti involontari patologici. Riv Neurol 1984;54: [86] Stryjer R, Strous RD, Bar F, Poyurovsky M, Weizman, Kotler M. Treatment of neurolepticinduced akathisia with the antagonist trazodone. Clin Neuropharmacol 2003;26(3): [87] Ventalfridda V, Caraceni A, Saita L, Bonezzi C, et al. Trazodone for differentiation pain. Comparison with amitriptyline. Symposium on trazodone-recent advantages in psychiatric treatment. J. Gerlach, Psychopharmacology 1988;95(Suppl. 1):44 9. [88] Rush CR, Madakasira S, Hayes CA, et al. Trazodone and triazolam acute subject-rated and performance impairing effects in healthy volunteers. Psychopharmacology 1997;131: [89] Fudge JL, Perry PJ, Garvey MJ, et al. A comparison of the effect of fluoxetine and trazodone on the cognitive functioning of depressed outpatients. J Affective Disorders 1990;18: [90] Curran HV, Sakulsripong M, Lader M. Antidepressants and human memory: an investigation of four drugs with different sedative and anticholinergic profiles. Psychopharmacology 1988;95: [91] Rush CR, Baker RW, Wright K. Acute behavioral effects and abuse potential of trazodone, zolpidem and triazolam in humans. Psychopharmacology 1999;144: [92] Hayes RL, Gerner RH, Fairbanks L, et al. ECG findings in geriatric depressives given trazodone, placebo or imipramine. J Clin Psychiatry 1983;44(5): [93] Himmelhoch JM, Schechtman K, Auchenbach R. The role of trazodone in the treatment of depressed cardiac patients. Psychopathology 1984;17(Suppl 2): [94] Spar JE. Plasma trazodone concentrations in elderly depressed inpatients: cardiac effects and short term efficacy. J Clin Psychopharmacol 1987;7(6): [95] Bucknall C, Brooks D, Curry PV, et al. Mianserin and trazodone for cardiac patients with depression. Eur J Clin Pharmacol 1988; 33(6): [96] Janowski D, Curtis G, Zisook S, et al. Ventricular arrhytmia possibly aggravated by trazodone. Am J Psychiatry 1983;140: [97] Lippman S, Bedford P, Manshadi M, et al. Trazodone cardiotoxicity. Am J Psychiatry 1983;140:1383. [98] Van Zweiten PA. Inhibition of the central hypotensive effects of clonidine by trazodone, a novel antidepressant. Pharmacology 1977;15: [99] Asayesh K. Combination of trazodone and phenothiazines: a possible additive hypotensive effect. Can J Psychiatry 1986;31:857. [100] Dorn JM. A case of phenytoin toxicity possibly precipitated by trazodone. J Clin Psychiatry 1986;47: [101] Rauch PK, Jenike MA. Digoxin toxicity possibly precipitated by trazodone. Psychosomatics 1984;25: [102] Otani K, Tanaka O, Kaneko S, et al. Mechanism of the development of trazodone withdrawal symptoms. Int Clin Psychopharmacology 1994;9: [103] Reeves RR, Bullen JA. Serotonin syndrome produced by paroxetine and low-dose trazodone. Psychosomatics 1995;36: [104] Nisijima K. A case of serotonin syndrome induced by concomitant treatment with low dose trazodone and amitriptyline and lithium. Int J Psychopharmacol 1996;11: [105] Crome P. The toxicity of drugs used for suicide. Acta Psychiat Scand 1993;37:33 7. [106] De Jonghe F, Swinkles JA. The safety of antidepressants. Drugs 1992;43:40 7. [107] Ayd FJ. Which antidepressant to choose part II. The overdose factor. Psychiatr Ann 1984;14: [108] Hayes PE, Kristoff CA. Adverse reactions to five new antidepressants. Clin Pharm 1986; 5: [109] Gamble DE, Peterson LG. Trazodone overdose: four years of experience from voluntary reports. J Clin Psychiat 1986;47:544 6.