VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY

Transkript

1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXV ÚNOR 2006 ČÍSLO 1 OBEZITA A MIKROALBUMINURIE 1 Doc. MUDr. Miroslav BRNDIAR, CSc., 1 prof. MUDr. Jaroslav KAČEROVSKÝ, CSc., 2 Jiří KNÍŽEK, 1 kpt. MUDr. Jan M. HORÁČEK, Ph.D., 1 nprap. Lucie CHADIMOVÁ, 1 prof. MUDr. Ladislav JEBAVÝ, CSc. 1 Univerzita obrany, katedra válečného vnitřního lékařství Fakulty vojenského zdravotnictví, Hradec Králové 2 Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové Souhrn V práci autoři prokázali vztah mezi obezitou a mikroalbuminurií. Hodnota mikroalbuminurie roste statisticky významně v závislosti na hodnotě BMI (výběrový koeficient mnohonásobné korelace R = 0,904). Zároveň byla zjištěna přímá závislost intenzity mikroalbuminurie na růstu glomerulární filtrace (R = 0,837). Obézní nemocný je tedy rizikový nejen z hlediska rozvoje aterosklerózy, ale také z hlediska nefropatologického. Klíčová slova: Mikroalbuminurie; Obezita; Body Mass Index; Ateroskleróza; Rizikové faktory. Obesity and Microalbuminuria Summary A significant correlation (R = 0,904) between body mass index and microalbuminuria in 21 patients was investigated. A similar correlation between microalbuminuria and glomerular filtration R = 0,837 was found as well. Obesity as an indifferent risk factor of nephropathologic events is presented. Key words: Microalbuminuria; Obesity; Body Mass Index; Atherosclerosis; Risk factors. Úvod Mikroalbuminurie (Ma) je jednou z izolovaných forem proteinurie ( P), a to formou relativně přesně definovanou jak z hlediska kvalitativního, tak kvantitativního. Bílkoviny v definitivní moči (až na některé makromolekulární bílkovinné komplexy) pocházejí z primární moči. Do ní pronikly z plazmy složitým procesem ultrafiltrace. Za fyziologických podmínek jsou až na nepatrné množství resorbovány zpět tubulárními buňkami. Proteiny v moči definitivní jsou tedy tvořeny v převážné míře řadou typů proteinů plazmatických. Z nejobecnějšího patofyziologického pohledu je každá P (a tedy i jedna z jejích forem Ma) projevem porušené glomerulo-tubulární rovnováhy dané glomerulární filtrací (GF) plazmatických bílkovin do primární moči a schopností tubulárních buněk tyto proteiny v potřebné míře zpracovat do definitivní podoby. Albuminurie je projevem narušené glomerulo-tubulární rovnováhy, pokud jde o GF a tubulární resorpci (TR) albuminu. Celkové množství profiltrovaného albuminu se

2 2 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 u zdravého člověka pohybuje kolem 2500 mg/24 h. To se prakticky, až na nepatrná rezidua ( normoalbuminurie ), vstřebá zpět tubulárními buňkami (19). Počátkem 80. let minulého století bylo přijato rozdělení albuminurií, které se nejčastěji užívá dosud: normoalbuminurie: 2,5 25 mg/24 h (fyziologická albuminurie), makroalbuminurie: nad mg/24 h, mikroalbuminurie: mg/24 h (17). Z takto pojatého rozdělení je patrno, že Ma znamená z kvalitativního hlediska přítomnost jen albuminu v moči, z kvantitativního hlediska pak jen určité, definované množství albuminu v moči. Příznak Ma je v současné době velmi intenzívně studován jak z hlediska teoretického, tak z hlediska klinické praxe. Jeho přítomnost lze předpokládat a dosavadní práce tomu nasvědčují za všech okolností a stavů, kdy dochází k narušení glomerulární bariéry či dalších částí nefronu, a to již na molekulární úrovni, tj. za situace, kdy současnými morfologickými technikami nemohou být ještě zaregistrovány signifikantní strukturální změny. Mezi tyto situace patří především: porušení náboje glomerulární membrány (GM), hyperperfuze glomerulů, intraglo-merulární hypertenze, iniciální penetrace GM různými makromolekulárními atypickými komplexy, ischémie tubulárních buněk apod. (7, 8, 10, 24, 25). V klinické praxi byla nejdříve nejpodrobněji rozpracována problematika Ma u nemocných s diagnózou diabetes mellitus (12). U nich její přítomnost signalizuje postižení ledvin nejdříve na úrovni funkční (hyperperfuzí glomerulů), později na úrovni ultramikroskopické (zvýšená depozice glykovaného albuminu do GM) (3). Zkušenosti a podněty získané se studiem Ma u diabetické nefropatie byly ověřovány i u řady dalších chorob a chorobných stavů, kde se v patogenezi změn významnější měrou uplatňují poruchy mikrocirkulace, permeability cévní stěny, možnost ukládání atypických molekulárních komplexů do cévní stěny, podobné metabolické odchylky a další analogické faktory jako u diabetu (12). Fenoménu Ma byla a je právě z těchto důvodů věnována široká pozornost. Zájem se soustřeďuje zvláště na Ma a následující chorobné stavy: chronickou glomerulonefritidu a jiné nefropatie (7), hypertenzi (2), poruchy lipidového metabolismu (21), obezitu (21, 28), vystavení organismu námaze, chladu či jiné zátěži (22), ischemickou chorobu srdeční, zvláště dekompenzovanou (12), systémové choroby pojiva (4), obecný rizikový faktor kardiovaskulárních chorob (1). Vzhledem k tomu, že obezita je jedním prokázaných rizikových faktorů aterosklerózy a některé studie sledující výskyt Ma u obézních jsou rozporuplné, považovali jsme za racionální analyzovat případnou spojitost těchto dvou fenoménů, tj. obezity a Ma. Určujícím stupněm obezity byl body mass index (BMI). Materiál a metodika Do sestavy bylo zařazeno 21 sledovaných, 10 žen a 11 mužů průměrného věku 39,71 let (28 52). Šlo o pacienty vyšetřované nejdříve ambulantně, nemocní s BMI > 40 byli navíc hospitalizováni pro cílenou redukční dietu (absolutní hladovka, regulovaný příjem tekutin, základní suplementace minerálů a vitamínů). Ma byla vyšetřována níže popsanou metodikou. Mimo obezity netrpěli tito pacienti jiným onemocněním (arteriální hypertenzí, diabetem, ischemickou chorobou srdeční, dnou apod.). U všech nemocných byla dále vyšetřena clearance endogenního kreatininu (hodnoty GF) a kvantitativně stanovena i Ma. Základní údaje o sestavě a jejím rozdělení podle BMI jsou uvedeny v tabulce 1. Moč byla sbírána 12 h (nebo 24 h). Do laboratoře byl dodáván celý objem sebrané moči a doba sběru uvedená na minuty přesně. Objem moči byl změřen s přesností na 1 ml a byl odebrán vzorek 10 ml. Tento vzorek moči byl zcentrifugován a v případě negativity bílkoviny papírkem byl nativní, nezředěný použit ke stanovení mikroalbuminurie. Ke stanovení byly použity soupravy Microalbuminuria assay firmy Orion Diagnostica, Finsko. Pracovní postup: 200 µl moči bylo inkubováno s 800 µl naředěného antiséra proti albuminu. Vzniklý zákal byl měřen proti slepému vzorku (pro každý vzorek moči je připravena slepá kontrola) na

3 ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 3 fotometru Vitatron IFP při vlnové délce 405 nm v 1cm kyvetě. Procedura sběru moči byla opakována v intervalu 10 dnů u každého nemocného a poté byl stanoven průměr ze dvou měření. U nemocných s nejistou spoluprací byl sběr moči opakován třikrát. Výsledky byly hodnoceny párovým T-testem a pomocí polynomické regresní analýzy. T-testem byly porovnávány stejné veličiny (Ma, GF) v jednotlivých skupinách. Závislosti mezi Ma a BMI, GF a BMI, Ma a GF byly vyšetřovány polynomickou regresní analýzou. Statistická těsnost regresních závislostí byla kvantifikována pomocí odhadu výběrového koeficientu mnohonásobné korelace R. Regresní závislosti, u nichž R = 0,850, lze používat pro predikování náhodné veličiny y (14, 15, 16, 20, 23). Tabulka 1 Rozdělení souboru vyšetřených nemocných podle BMI Skupina BMI Počet Ženy Muži 1 < 24, , , > 40, Pozn.: BMI = kg/m 2 BMI do 25 norma BMI nadváha mírná BMI obezita střední BMI nad 35 obezita těžká BMI nad 40 obezita monstrózní GF vzrostla ve skupině s BMI 25 29,9 proti kontrolní skupině (BMI < 24,9) významně (p < 0,01). Na ještě vyšší hladinu významnosti (p < 0,001) vzrostla GF v dalších dvou skupinách (BMI 30 39,9 a BMI > 40) proti kontrole. Tabulka 2 Vyšetření Ma a GF u BMI < 24,9 (M = muži, Ž = ženy) Pohlaví Věk BMI Ma (mg/24 h) GF (ml/s) Ž 29 23,1 21,6 1,66 Ž 31 24,2 19,1 1,83 M 40 24,5 23,8 2,08 M 28 22,8 16,0 1, ,65 20,125 1,83 Tabulka 3 Vyšetření Ma a GF u BMI 25 29,9 (M = muži, Ž = ženy) Pohlaví Věk BMI Ma (mg/24 h) GF (ml/s) Ž 36 28,6 25,4 2,50 Ž 29 29,4 27,3 2,40 Ž 50 27,1 29,1 2,30 M 41 25,4 19,8 2,28 M 43 29,0 26,7 2,65 39,8 27,9 25,66 2,426 Výsledky V tabulce 2 je skupina vyšetřených s BMI < 24,9 (n = 4) a v tabulce 3 skupina vyšetřených s nadváhou (BMI 25 29,9) (n = 5). V tabulce 4 jsou nemocní se středně těžkou a těžkou obezitou (BMI 30 až 39,9) (n = 7). V tabulce 5 je skupina hospitalizovaných nemocných s morbidní obezitou (BMI > 40) (n = 5). Ma ve skupině s BMI 25 29,9 byla vyšší oproti kontrolní skupině (BMI < 24,9) na hladině významnosti p < 0,05. Ve skupině s BMI 30 39,9 bylo zjištěno zvýšení Ma oproti kontrolám na hladině významnosti p < 0,01. Ve skupině s nejvyšším BMI (> 40) byla prokázána zvýšená významnost vzestupu Ma oproti kontrole (p < 0,001). Tabulka 4 Vyšetření Ma a GF u BMI 30 39,9 (M = muži, Ž = ženy) Pohlaví Věk BMI Ma (mg/24 h) GF (ml/s) Ž 39 35,6 31,2 2,95 Ž 31 37,2 25,8 2,76 M 51 31,8 34,4 2,81 M 52 34,5 39,0 3,01 M 44 30,9 29,3 2,56 M 46 38,1 52,8 3,13 M 33 32,4 37,1 2,68 42,28 34,357 35,657 2,842

4 4 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 Tabulka 5 Vyšetření Ma a GF u BMI > 40,0 (M = muži, Ž = ženy) Pohlaví Věk BMI Ma (mg/24 h) GF (ml/s) Ž 43 44,8 56,1 3,35 Ž 29 43,0 51,6 3,26 Ž 38 40,9 50,2 2,85 M 50 40,1 48,2 2,70 M 51 41,2 40,7 3,00 42,2 42,0 49,36 3,032 GF Ma Při testování závislosti Ma na BMI pomocí odhadu výběrového koeficientu mnohonásobné korelace R (graf 1) je tento statisticky významný (R = 0,904). Podobně statisticky významná závislost byla zjištěna při testování GF na BMI (R = 0,960) (graf 2). Statistická těsnost regresních závislostí Ma (BMI) na GF (BMI) byla na dolní hranici významnosti (R = 0,837) (graf 3). Ma BMI m opt = 1; R = 0,904 Graf 1: Testování závislosti Ma (BMI) GF BMI m opt = 3; R = 0,960 Graf 2: Testování závislosti GF (BMI) m opt = 2; R = 0, Graf 3: Testování závislosti Ma (GF) Diskuse Obezita podobně jako poruchy lipidového metabolismu představuje známý rizikový faktor aterosklerózy (9). Závažným dalším akcelerujícím a nežádoucím faktorem je i kouření. Ačkoli obezita nemusí být vždy provázena poruchami lipidového metabolismu (a naopak), mají tyto dvě poruchy mnoho společného i ohledně Ma. Navíc pak mají také úzké metabolické i klinické vazby k hypertenzi (např. vzestup exkrece albuminu v moči může být časnou známkou dalších metabolických komplikací u obezity). Vyšetřování proteinurie u obézních má dlouhou historii. Již v roce 1923 byla publikována práce o studii 1000 obézních, u kterých byla prokázána P ve 40 %. Nebyl však sledován stupeň P, a navíc toto pozorování nebylo opakovaně potvrzeno (26). Jiná studie skupiny 19 obézních nemocných s průměrem BMI nad 33,4 prokázala výskyt Ma u všech ze sestavy oproti negativním nálezům u stejné skupiny kontrolní (27). Naproti tomu jiná práce nalezla P pouze ve 4 % souboru 257 obézních. Nebyly zde však blíže specifikovány ani BMI, ani Ma. Šlo dále o nediabetické nemocné a většina z nich (77 %) byla normotenzní (11). Také jiní autoři zaznamenali vzestup sekrece P v moči jen v nízkém procentu obézních. Zmínka o Ma však v těchto pracích chybí (29, 30, 31). Podle nedávných studií je prevalence Ma u obézních nemocných od 7 % do 25 % (5, 6, 28). Různorodost nálezů P i Ma u obézních je dána četnými faktory: výběrem nemocných, případnými dalšími metabolickými nebo oběhovými odchylka-

5 ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 5 mi, ale také použitými metodikami a jejich citlivostí. Existuje ale i studie prokazující pozitivní korelaci mezi BMI a stupněm vylučování albuminu do moči. Nebyla však prokázána korelace mezi BMI a stupněm glomerulární filtrace u obézních nemocných (13). Z patofyziologického hlediska se podle některých prací na poškození ledvin podílejí změny charakteru fokální glomerulosklerózy (18). Je zřejmé, že v celé problematice z této oblasti je ještě řada nejasností, neúplných a eventuálně i rozporných poznatků. V naší práci jsme zjistili postupný, statisticky významný růst hodnoty Ma v závislosti na zvyšující se hodnotě BMI, což je v souladu s literárními zkušenostmi (21). Na rozdíl od jiných sdělení jsme prokázali i zvyšující se hodnotu GF v závislosti na růstu BMI i Ma. Nikdo z našich vyšetřovaných, jak zdůrazněno, netrpěl dalším jiným onemocněním. Různost nálezů P i Ma u obézních podle literárních sdělení jsme se snažili eliminovat přísným výběrem nemocných do sestavy a jejich logickým seřazením podle stoupající hodnoty BMI. Proto považujeme naše nálezy za podnětné také z hlediska preventivních zásahů. Akcentují rovněž význam sledování Ma ve vztahu k dalším parametrům Ma kvantitativně a GF. Tímto směrem by se měl zřejmě ubírat další výzkum fenoménu Ma. Závěry V naší sestavě jsme prokázali statisticky významný růst hodnoty Ma v závislosti na hodnotě BMI. Tento aspekt v dostupném písemnictví nebyl blíže sledován. Byl prokázán také statisticky významný růst hodnoty GF v závislosti na BMI, což je v souladu s úlohou ledvin při udržování homeostázy vnitřního prostředí organismu. Současně jsme v naší sestavě zjistili přímou závislost intenzity Ma na růstu GF. Z praktického hlediska lze tedy i obézního nemocného považovat za rizikového nejen z hlediska rozvoje arteriosklerózy a jejích komplikací, ale také z hlediska nefropatologického. Tyto poznatky jsou v souladu se současnými znalostmi o Ma jako takové. Literatura 1. AGEWALL, S., et al. Does microalbuminuria predict cardiovascular events in nondiabetic men with treated hypertension? Amer. J. Hypertens., 1995, vol. 8, p AGEWALL, S., et al. Microalbuminuria, insulin sensitivity and haemostatic factors in non-diabetic treated hypertensive men. J. Intern. Med., 1995, vol. 237, p ALZAID, AA. Microalbuminuria in patients with NIDDM: an overview. Diabetes Care, 1996, vol. 19, p BRADNA, P. PALIČKA, V. PODZIMKOVÁ. J., aj. Proteinurie u nemocných systémovými chorobami pojiva. Rheumatologia, 1993, roč. 7, s CAMPBELL, FM. Microalbuminuria and nephropathy in insulin dependent diabetes mellitus. Arch. Dis. Child., 1995, vol. 73, p CASSUTO, D., et al. Microalbuminuria in obese subjects. Horm. Metab. Res., 1992, vol. 24, p COPPO, R., et al. Glomerular permselectivity to macromolecules in reflux nephropathy: microalbuminuria during acute hyperfiltration due to aminoacid infusion. Clin. Nephrol., 1993, vol. 40, p DECKERT, T., et al. Microalbunimuria Implications for micro and macrovascular disease. Diabetes Care, 1992, vol. 15, p DRENICK, EJ., et al. Excessive mortality and causes of death in morbidity obese men. JAMA, 1980, vol. 243, p ERLEY, CM. RISLER, T. Microalbuminuria in primary hypertension: is it a marker of glomerular damage? Nephrol. Dial. Transplant., 1994, vol. 9, p GOLDSZER, R., et al. Renal findings in obese humans (Abstract). Kidney Int., 1984, vol. 24, p GOSLING, P. Microalbuminuria: a marker of systemic disease. Brit. J. Hosp. Med., 1995, vol. 54, p HALLAB, M., et al. Comparison of reduction in microalbuminuria by enalapril and hydrochlorothiazide in normotensive patients with insulin dependent diabetes. Brit. Med. J., 1993, vol. 306, p HÁTLE, J. LIKEŠ, J. A First Course in Probability Theory and Mathematical Statistics. Praha, SNTL, Bratislava, ALFA, HEBÁK, P. HUSTOPECKÝ, J. Multidimensional Statistical Methods. Praha, SNTL, Bratislava, ALFA, HEBÁK, P. HUSTOPECKÝ, J. Multidimensional Statistical Methods. Praha, SNTL, Bratislava, ALFA, p. 17. HINDMARSH, JT. Microalbuminuria. Clin. Lab. Med., 1988, vol. 8, p JENNETTE, JC. CHARLES, L. GRUBB, W. Glomerulomegaly and focal segmental glomerulosclerosis associated with obesity and sleep-apnoea syndrome. Amer. J. Kidney Dis., 1987, vol. 10, p KAČEROVSKÝ, J. BRNDIAR, M. TICHÝ, M. Mikroalbuminurie v současné klinické praxi. Voj. zdrav. Listy, 1997, roč. 66, č. 2, s KNÍŽEK, J. ÖSTERREICHER, J. MACELA, A. The probability in the Excel t-test. Voj. zdrav. Listy, 2000, roč. 69, č. 5, s LOKKEGAARD. N. HAUPTER, I. KRISTENSEN, TB. Microalbuminuria in obesity. Scand. J. Urol. Nephrol., 1992, vol. 26, p MÁLKOVÁ, J. KIMLOVÁ, I. FENCLOVÁ, Z. Mikroalbuminurie v klidu a po zátěži v primární prevenci ischemické choroby srdeční. Prakt. Lék., 1991, roč. 71, s

6 6 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXV, 2006, č MELOUN, M. MILITKÝ, J. Statistical Processing of Experimental Data. Praha, PLUS, p. 24. OSTERBY, R. Microalbuminuria in diabetes mellitus is there a structural basis? Nephrol. Dial. Transplant., 1995, vol. 10, p PANAYIOTOU, BN. Microalbuminuria: pathogenesis, prognosis and management. J. Int. Med. Res., 1994, vol. 22, p PREBBLE, WE. Obesity: Observation on one thousand cases. Boston Med. Surg. J., 1923, vol. 188, p STEIJAERT, MMC. GAAL, LF. van LEEUW, IH. de: Microalbuminuria in human obesity. Role of body composition, hyperinsulinaemia and hyperglycaemia. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 1997, vol. 7, p VALENSI, P., et al. Microalbuminurie et hypertension artérielle chez les obeses. Arch. Mal. Coeur, 1992, vol. 85, p WARNKE, RA. KEMPSON, RL. The nephrotic syndrome in massive obesity. Arch. Pathol. Lab. Med., 1978, vol. 102, p WEISINGER, JR. KEMPSON, RL. ELDRIDGE, FL. The nephrotic syndrome: A complication of massive obesity. Ann. Intern. Med., 1974, vol. 81, p WESSON, DE. KURTZMAN, NA. FROMMER, JP. Massive obesity and nephrotic proteinuria with a normal renal biopsy. Nephron, 1985, vol. 40, p Korespondence: Doc. MUDr. Miroslav Brndiar, CSc. Univerzita obrany Fakulta vojenského zdravotnictví Třebešská Hradec Králové miroslav.brndiar@seznam.cz Do redakce došlo

7 ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 7 KARDIÁLNÍ KOMPLIKACE PŘI LÉČBĚ ONKOLOGICKÝCH PACIENTŮ SOUČASNÉ MOŽNOSTI DIAGNOSTIKY 1, 2 Kpt. MUDr. Jan M. HORÁČEK, 3 doc. MUDr. Radek PUDIL, Ph.D., 1, 2 prof. MUDr. Ladislav JEBAVÝ, CSc., 1 prof. RNDr. Miloš TICHÝ, CSc., 4 MUDr. Jana PÁSTOROVÁ, 1, 2 mjr. MUDr. Ladislav SLOVÁČEK, 1 doc. MUDr. Miroslav BRNDIAR, CSc. 1 Univerzita obrany, katedra válečného vnitřního lékařství Fakulty vojenského zdravotnictví, Hradec Králové 2 Oddělení klinické hematologie II. interní kliniky Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty UK v Hradci Králové 3 I. interní klinika Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty UK v Hradci Králové 4 Klinika gerontologická a metabolická Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty UK v Hradci Králové Souhrn Článek se zabývá problematikou kardiotoxicity protinádorové léčby. V první časti je stručně pojednáno o nejčastějších příčinách a projevech kardiotoxicity při léčbě onkologických pacientů. V druhé části je uveden přehled současných diagnostických možností kardiotoxicity se zaměřením na biochemické markery srdečního poškození. Jsou prezentovány i vlastní výsledky autorů. Součástí článku je přehledná tabulka ukazující současnou klasifikaci kardiotoxicity podle Světové zdravotnické organizace (WHO). Klíčová slova: Kardiotoxicita; Onkologická léčba; Diagnostika; Kardiomarkery; NT-proBNP. Cardiac Complications during Oncologic Treatment Current Diagnostic Methods Summary The article deals with problems of cardiotoxicity of antitumorous treatment. In the first part, the most frequent causes and signs of cardiotoxicity of oncologic treatment are briefly mentioned. In the second part, the present-day diagnostic methods of cardiotoxicity are reviewed. The role of potential biochemical markers of heart damage is emphasized. The authors own results are also presented. The article contains a table showing the current classification of cardiotoxicity according to the World Health Organization (WHO). Key words: Cardiotoxicity; Oncology treatment; Diagnostics; Cardiomarkers; NT-proBNP. Úvod Onkologická léčba je často provázena řadou vedlejších nežádoucích účinků, které mohou zkomplikovat a někdy i zmařit její výsledný efekt. Závažnou komplikací je poškození srdce neboli kardiotoxicita. I když se nevyskytuje tak často jako např. hematologická toxicita, hepatotoxicita nebo nefrotoxicita, nelze ji vzhledem k možným fatálním komplikacím podceňovat. Nejčastějšími projevy kardiovaskulární toxicity jsou arytmie, změny krevního tlaku, srdeční selhání, ischémie myokardu a perikarditida. Většina těchto komplikací probíhá akutně, tj. objevují se v průběhu léčby nebo bezprostředně po jejím ukončení. Výjimečné postavení mezi cytostatiky zaujímají antracykliny se svojí chronickou a pozdní kardiotoxicitou, která se může projevit až s časovým odstupem po ukončení léčby. Poškození srdce mohou způsobit následující léčebné modality používané v onkologii: 1. chemoterapie (konvenční, vysokodávkovaná), 2. imunoterapie, 3. radioterapie, 4. transplantace krvetvorných buněk. 1. Kardiotoxicita chemoterapie Projevy kardiotoxicity byly popsány po podání většiny cytostatik, včetně nově zaváděných (33). Přehled nejčastěji se vyskytujících nežádoucích kardiálních účinků cytostatik uvádí tabulka 1. Nejvíce pozornosti je věnováno antracyklinům a mitoxantronu, neboť představují největší riziko. Častěji se s projevy kardiotoxicity setkáváme i po podání cyklofosfamidu, 5-fluorouracilu, taxanů a trastuzumabu (25, 7).

8 8 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 Cytostatikum Nežádoucí kardiální účinky cytostatik Manifestace kardiotoxicity Tabulka 1 amsakrin arytmie, srdeční selhání (KD 580 mg/m 2 ) antracykliny busulfan cisplatina cyklofosfamid cytarabin etoposid 5-fluorouracil metotrexát arytmie, perikarditida, kardiomyopatie (KD 550 mg/m 2 ) endokardiální a perikardiální fibróza EKG změny, arytmie, vazookluze srdeční selhání (KD >120 mg/kg), perikarditida arytmie, perikarditida, srdeční selhání infarkt myokardu ischémie myokardu, arytmie, hypotenze EKG změny, arytmie mitoxantron kardiomyopatie (KD mg/m 2 ) taxany vinblastin vinkristin arytmie, srdeční selhání, ischemické příhody infarkt myokardu hypotenze, u dětí porucha vagové inervace srdce Vysvětlivky: KD kumulativní dávka Kardiotoxicita antracyklinů a mitoxantronu je kumulativní, na prvním místě závisí na dosažené kumulativní dávce (KD) (31). Jsou stanoveny maximální doporučené KD pro jednotlivé preparáty: 550 mg/m 2 pro daunorubicin a doxorubicin, 100 až 150 mg/m 2 pro idarubicin, mg/m 2 pro epirubicin a 160 mg/m 2 pro mitoxantron (při předchozí léčbě antracykliny 100 mg/m 2 ) (2). Dalšími rizikovými faktory kardiotoxicity antracyklinů jsou věk (nad 65 let, pod 3 roky), kombinace s jinými kardiotoxickými cytostatiky (cyklofosfamid, taxany, 5-fluorouracil ) nebo radioterapií mediastina, ženské pohlaví, předcházející srdeční onemocnění a bolusové podání cytostatika (9). Podle časového faktoru dělíme kardiotoxicitu antracyklinů na akutní, subakutní, chronickou a pozdní. Klinicky významná je hlavně chronická a pozdní kardiotoxicita, která se projevuje s časovým odstupem po ukončení léčby jako chronické srdeční selhání se špatnou prognózou (25). 2. Kardiotoxicita imunoterapie Imunoterapie v onkologii zahrnuje podání cytokinů (interleukiny, interferon alfa) a monoklonálních protilátek (trastuzumab, rituximab, alentuzumab aj.). Nejčastějšími projevy kardiovaskulární toxicity imunoterapie jsou změny krevního tlaku (hlavně hypotenze) a arytmie, zpravidla vázané na aplikaci léku. Méně často se vyskytuje ischémie myokardu a kardiální dysfunkce. Trastuzumab, používaný v léčbě karcinomu prsu, potencuje kardiotoxický účinek antracyklinů a dalších cytostatik ve smyslu zvýšení incidence dysfunkce levé komory a srdečního selhání (12, 33). 3. Kardiotoxicita radioterapie Poškození srdce radioterapií (Radiation-Induced Heart Disease) závisí na dávce, ozářeném objemu srdce a době po ozáření (9). Podle časového faktoru dělíme kardiotoxicitu radioterapie na akutní, intermediální a pozdní. Klinicky významná je pozdní kardiotoxicita, která vzniká s časovým odstupem po ozáření (6 a více měsíců). Projevuje se fibrotickými změnami prakticky ve všech srdečních strukturách, nejčastěji bývá postižen perikard. Ozáření srdce je považováno za významný kofaktor rozvoje koronární aterosklerózy a ischemické choroby srdeční. Kombinací radioterapie s vysokodávkovanou chemoterapií, například v přípravných předtransplantačních režimech, dochází ke zvýšení rizika kardiotoxicity (22). 4. Kardiální komplikace transplantace krvetvorných buněk Kardiální komplikace v souvislosti s transplantací krvetvorných buněk mohou být důsledkem několika faktorů: a) kardiotoxicita předchozí chemoterapie (zejména antracykliny), b) kardiotoxicita přípravného režimu (vysokodávkovaná chemoterapie, celotělové ozáření), c) vlastní působení podání rozmražených štěpů. Hlavním zdrojem kardiálních komplikací při podání štěpu je vlastní konzervační látka ve štěpu dimetylsulfoxid (DMSO). DMSO má negativně chronotropní a inotropní účinek na myokard a ovlivňuje i srdeční automacii (26). Nejčastějšími projevy kardiotoxicity při podání štěpu je zvýšení systémového tlaku krve (75 %) a poruchy srdečního rytmu (19 65 %), nejčastěji bradyarytmie (8, 15).

9 ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 9 Diagnostické možnosti poškození srdce protinádorovou léčbou (upraveno podle Elbl et al., 2002) Tabulka 2 Metoda Senzitivita Specificita Cena Výhody Omezení echokardiografie střední až vysoká střední až vysoká nízká 1. neinvazivní 2. dostupná 3. globální pohled na srdce vyšetřitelnost pacienta radionuklidová ventrikulografie nízká nízká vyšší náklady není limitace vyšetřitelností 1. invazivní 2. ozáření rentgenogram velmi nízká velmi nízká nízká dostupnost 1. ozáření 2. malý klinický dopad elektrokardiografie velmi nízká velmi nízká nízká dostupnost malý klinický dopad endomyokardiální biopsie vysoká vysoká vysoká vysoká predikční hodnota vysoce invazivní biochemické markery vysoká vysoká vysoká dostupnost chybí klinické vyhodnocení imunoscintigrafie vysoká vysoká vysoká časná detekce 1. náklady 2. ozáření Z hlediska rizika kardiálních komplikací je dobré znát ejekční frakci levé komory srdeční (EF LK) před transplantací. Při snížení klidové EF LK pod 50 % se závažná kardiotoxicita (manifestní srdeční selhání špatně reagující na léčbu, popř. úmrtí na kardiální komplikace) vyskytuje až ve 20 % případů. Je-li klidová EF LK před transplantací normální, je výskyt kardiálních komplikací minimální (18). Současné možnosti diagnostiky kardiotoxicity Diagnostika kardiotoxicity je důležitá jak v průběhu léčby, tak po jejím ukončení (riziko chronické a pozdní kardiotoxicity antracyklinů). Cílem je časná detekce poškození myokardu, tj. ještě ve fázi subklinické. K diagnostice a monitorování kardiotoxicity byla doporučena řada metod (11, 18, 7). Přehled diagnostických možností kardiotoxicity je uveden v tabulce 2. Klinické vyšetření, rentgenogram hrudníku a elektrokardiografie nejsou pro diagnostiku kardiotoxicity dostačující. Tyto metody nejsou schopné odhalit časné, ještě reverzibilní poškození srdce (11). Běžně se používají metody hodnotící funkci LK, v našich podmínkách zejména echokardiografické vyšetření. Zlatým standardem v diagnostice kardiotoxicity je endomyokardiální biopsie, ale vzhledem k náročnosti výkonu a invazivitě se v této indikaci rutinně neprovádí. V poslední době jsou v souvislosti s kardiotoxicitou onkologické léčby intenzivně studovány biochemické markery srdečního poškození (28). Biochemické markery a hodnocení kardiotoxicity protinádorové léčby Biochemické markery srdečního poškození můžeme rozdělit na 2 skupiny (viz tabulka 3). V souvislosti s diagnostikou kardiotoxicity protinádorové léčby je nejvíce pozornosti věnováno natriuretickým peptidům a kardiospecifickým markerům. a) Natriuretické peptidy Natriuretické peptidy atriální natriuretický peptid (ANP), brain natriuretický peptid (BNP) a NT- -probnp (N-terminální pro brain natriuretický peptid) jsou produkovány myokardem v důsledku napětí stěny a tlakového přetížení (32). ANP je produkován zejména v síních, BNP/NT-proBNP přede-

10 10 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 vším v komorách. V kardiologii se dnes běžně používají k diagnostice srdečního selhání (23). Normální plazmatické koncentrace BNP/NT-proBNP prakticky vylučují srdeční selhání vysoká negativní prediktivní hodnota testu (6). Použitelnost natriuretických peptidů jako markerů kardiotoxicity protinádorové léčby byla studována v několika poměrně malých studiích. Biochemické markery srdečního poškození 1. markery poškození struktury myocytů (markery nekrózy myocytů) 2. markery poškození funkce myokardu (markery neurohumorální aktivace, markery srdečního selhání) Tabulka 3 nespecifické: AST, CK, LD, myoglobin kardiospecifické: srdeční troponiny (ctnt, ctni), CK-MB, CK-MB mass natriuretické peptidy (ANP, NT-proANP, BNP, NT-proBNP) endothelin-1 Vysvětlivky: AST aspartátaminotransferáza, CK kreatinkináza, LD laktátdehydrogenáza, ctni kardiální troponin I, ctnt kardiální troponin T, CK-MB myokardiální izoenzym kreatinkinázy (aktivita enzymu), CK-MB mass myokardiální izoenzym kreatinkinázy (hmotnostní koncentrace), ANP atriální natriuretický peptid, NT-proANP N-terminální pro atriální natriuretický peptid, BNP brain natriuretický peptid, NT-proBNP N-terminální pro brain natriuretický peptid Výsledky studií naznačují, že natriuretické peptidy by mohly být užitečné pro detekci klinické i subklinické kardiotoxicity během dlouhodobého podání antracyklinů (4, 30, 21). Akutními změnami natriuretických peptidů při podání nízkých KD antracyklinů se zabývala jedna práce na malém počtu pacientů (20) a námi publikovaná studie. V naší studii s idarubicinem v indukční léčbě akutní myeloidní leukémie jsme ukázali, že NT-proBNP by mohl sloužit jako časný marker a prediktor rozvoje srdečního selhání v časném období po léčbě (13). Ve studiích z poslední doby byly natriuretické peptidy navrženy jako prediktory pozdní kardiální dysfunkce po vysokodávkované chemoterapii a transplantaci krvetvorných buněk (27, 19, 24). Podle našich zkušeností by NT-proBNP mohl být užitečný k hodnocení kardiotoxicity léčby v peritransplantačním období u akutních leukémií (14). Natriuretické peptidy se zdají být slibným nástrojem k časné diagnostice kardiotoxicity antracyklinů a vysokodávkované chemoterapie, zatím však chybí definitivní klinické vyhodnocení a rutinně se v této indikaci nepoužívají. Limitací zavedení do běžné praxe zůstává i poměrně vysoká cena tohoto vyšetření a jeho dostupnost. b) Kardiospecifické markery Kardiální troponiny kardiální troponin T (ctnt), kardiální troponin I (ctni) a myokardiální izoenzym kreatinkinázy (CK-MB) jsou markery poškození struktury kardiomyocytů z různých příčin. V souvislosti s kardiotoxicitou protinádorové léčby jsou zkoumány především srdeční troponiny, které jsou citlivějším markerem srdečního poškození. Klinických studií je poměrně málo a výsledky jsou rozporuplné. V některých studiích nevedlo podání chemoterapie s antracykliny k vzestupu srdečních troponinů (10, 17). Ve shodě s tímto nálezem jsou i naše výsledky po podání konvenční chemoterapie s antracykliny ani po podání vysokodávkované chemoterapie nedošlo k vzestupu ctnt či CK-MB mass (13, 14). V jiných studiích naopak po podání antracyklinů nebo vysokodávkované chemoterapie došlo k vzestupu srdečních troponinů, který předpovídal častější výskyt kardiálních komplikací během sledování (3, 5, 16). Výsledky studií z poslední doby jsou slibné, ale rutinní použití srdečních troponinů při monitorování kardiotoxicity onkologické léčby není v dnešní době pro nejednotnost vyšetření a výsledků zavedeno do klinické praxe (1). Klasifikace kardiotoxicity Hodnocení kardiotoxicity protinádorové léčby podle WHO je uvedeno v tabulce 4. Principy léčby a prevence kardiotoxicity Léčba projevů kardiotoxicity (viz tabulka 4) se řídí standardními postupy a v principu se neliší od léčby daného stavu z jiných příčin. Důležitá je prevence kardiotoxicity. Žádné z preventivních opatření by však nemělo snížit protinádorový účinek léčby. Za tímto účelem je testována řada látek a postupů. Nejnadějnější je podávání kardioprotektivních látek (např. dexrazoxanu při vyšších KD antracyklinů) a použití liposomálních antracyklinů (29). Nevýhodou je ekonomická náročnost těchto postupů.

11 ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 11 Klasifikace kardiotoxicity podle Světové zdravotnické organizace (WHO) Tabulka 4 Projevy Stupeň 0 Stupeň 1 Stupeň 2 Stupeň 3 Stupeň 4 srdeční arytmie žádné tranzientní, asymptomatické, bez nutnosti léčby rekurentní nebo perzistující, bez nutnosti léčby vyžadující léčbu vyžadující monitoraci, ve spojení s hypotenzí nebo komorovou tachykardií srdeční funkce bez poruchy asymptomatická dysfunkce (pokles EF o méně než 20 % bazální hodnoty) asymptomatická dysfunkce (pokles EF více než 20 % bazální hodnoty) symptomatická dysfunkce (selhávání) zvládnutelná terapií těžké srdeční selhávání nezvládnutelné terapií srdeční ischémie žádná nespecifické změny vlny T asymptomatické změny vlny T a úseku ST (s podezřením na ischémii) angina pectoris bez evidence infarktu myokardu akutní infarkt myokardu perikardiální změny žádné asymptomatický výpotek symptomatický výpotek reagující na diuretika symptomatický výpotek vyžadující drenáž symptomatický výpotek vyžadující chirurgický zákrok Závěr Z uvedeného přehledu je patrno, že kardiotoxicita onkologické léčby je závažnou interdisciplinární problematikou, na jejímž řešení se musí podílet onkolog a hematolog společně s kardiologem. Monitorování kardiálních funkcí při potenciálně kardiotoxické léčbě v onkologii je indikováno jak v průběhu léčby (riziko akutní kardiotoxicity), tak v období po jejím ukončení (riziko chronické a pozdní kardiotoxicity antracyklinů). K diagnostice a monitorování kardiotoxicity onkologické léčby je k dispozici řada metod. V našich podmínkách se běžně používá echokardiografické a elektrokardiografické vyšetření. V poslední době se do popředí zájmu dostávají biochemické markery srdečního poškození, zejména natriuretické peptidy a srdeční troponiny. Literatura 1. ADAMCOVA, M. STERBA, M. SIMUNEK, T., et al. Troponin as a marker of myocardiac damage in drug-induced cardiotoxicity. Expert. Opin. Drug Saf., 2005, vol. 4, p ASCHERMANN, M., et al. Kardiologie. 1. vyd. Praha, Galén, s. 3. AUNER, HW. TINCHON, C. LINKESCH, W., et al. Prolonged monitoring of troponin T for the detection of anthracycline cardiotoxicity in adults with hematological malignancies. Ann. Hematol., 2003, vol. 82, p BAUCH, M. ESTER, A. KIMURA, B., et al. Atrial natriuretic peptide as a marker for doxorubicin-induced cardiotoxic effects. Cancer, 1992, vol. 69, p CARDINALE, D. SANDRI, MT. COLOMBO, A., et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation, 2004, vol. 109, p COWIE, MR. JOURDAIN, P. MAISEL, A., et al. Clinical applications of B-type natriuretic peptide (BNP) testing. Eur. Heart J., 2003, vol. 24, p ELBL, L., et al. Poškození srdce protinádorovou léčbou. 1. vyd. Praha, Grada Publishing, s. 8. DAVIS, MJ. ROWLEY, DS. BRAINE, HG., et al. Clinical toxicity of cryopreserved bone marrow graft infusion. Blood, 1990, vol. 75, p EWER, MS. BENJAMIN, RS. Cardiac complications. In HOLLAND, JF. Cancer Medicine. Philadelphia, Lea and Febiger, 1993, p FINK, FM. GENSER, N. FINK, C., et al. Cardiac troponin T and creatine kinase MB mass concentrations in children receiving anthracycline chemotherapy. Med. Pediatr. Oncol., 1995, vol. 25, p GANZ, WI. SRIDHAR, KS. GANZ, SS., et al.

12 12 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 Review of tests for monitoring doxorubicin-induced cardiomyopathy. Oncology, 1996, vol. 53, p GOLDENBERG, MM. Trastuzumab, a recombinant DNA- -derived humanized monoclonal antibody, a novel agent for the treatment of metastatic breast cancer. Clin. Ther., 1999, vol. 21, p HORÁČEK, JM. PUDIL, R. JEBAVÝ, L., et al. The use of biochemical markers in cardiotoxicity monitoring in patients treated for leukemia. Neoplasma, 2005, vol. 52, p HORACEK, JM. PUDIL, R. TICHY, M., et al. Monitoring of cardiotoxicity during haematopoietic stem cell transplantation in acute leukemia. Haematologica/Hematol. J., 2005, vol. 90 (Suppl 2), p KEUNG, YK. LAU, S. ELKAYAM, U., et al. Cardiac arrhythmia after infusion of cryopreserved stem cells. Bone Marrow Transplant., 1994, vol. 14, p KILICKAP, S. BARISTA, I. AKGUL, E., et al. ctnt can be a useful marker for early detection of anthracycline cardiotoxicity. Ann. Oncol., 2005, vol. 16, p KISMET, E. VARAN, A. AYABAKAN, C., et al. Serum troponin T levels and echocardiographic evaluation in children treated with doxorubicin. Pediatr. Blood Cancer, 2004, vol. 42, p MEINARDI, MT. VAN DER GRAAF, WTA. VAN VELDHUISEN, DJ., et al. Detection of anthracycline-induced cardiotoxicity. Cancer Treat. Rev., 1999, vol. 25, p NIWA, N. WATANABE, E. HAMAGUCHI, M., et al. Early and late elevation of plasma atrial and brain natriuretic peptides in patients after bone marrow transplantation. Ann. Hematol., 2001, vol. 80, p NOUSIAINEN, T. JANTUNEN, E. VANNINEN, E., et al. Acute neurohumoral and cardiovascular effects of idarubicin in leukemia patients. Eur. J. Haematol., 1998, vol. 61, p OKUMURA, H. IUCHI, K. YOSHIDA, T., et al. Brain natriuretic peptide is a predictor of anthracycline- -induced cardiotoxicity. Acta Haematol., 2000, vol. 104, p PETERSEN, FB. BEARMAN, SI. Preparative regimens and their toxicity. In FORMAN, SJ. BLUME, KG. THOMAS, ED. Bone marrow transplantation. Boston, Blackwell Scientific Publications, 1994, p REMME, WJ. SWEDBERG, K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur. Heart J., 2001, vol. 22, p SANDRI, MT. SALVATICI, M. CARDINALE, D., et al. N-terminal pro-b-type natriuretic peptide after high- -dose chemotherapy: a marker predictive of cardiac dysfunction? Clin. Chem., 2005, vol. 51, p SHAN, K. LINCOFF, AM. YOUNG, JB. Anthracycline-induced cardiotoxicity. Ann. Intern. Med., 1996, vol. 125, p SCHLAFER, M. KAROW, AM. Pharmacological effects of dimethylsulfoxide on the mammalian myocardium. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1975, vol. 243, p SNOWDEN, JA. HILL, GR. HUNT, P., et al. Assessment of cardiotoxicity during haemopoietic stem cell transplantation with plasma brain natriuretic peptide. Bone Marrow Transplant., 2000, vol. 26, p SPARANO, JA. BROWN, DL. WOLFF, AC. Predicting cancer therapy-induced cardiotoxicity. The role of troponins and other markers. Drug Saf., 2002, vol. 25, p SPEYER, JL. WASSERHEIT, C. Strategies for reduction of anthracycline cardiotoxicity. Semin. Oncol., 1998, vol. 25, p SUZUKI, T. HAYASHI, D. YAMAZAKI, T., et al. Elevated B-type natriuretic peptide levels after anthracycline administration. Am. Heart J., 1998, vol. 136, p VON HOFF, DD. LAYARD, WM. BASA, P., et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann. Intern. Med., 1979, vol. 91, p YASUE, H. YOSHIMURA, M. SUMIDA, H., et al. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation, 1994, vol. 90, p YEH, ET. TONG, AT. LENIHAN, DJ. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis and management. Circulation, 2004, vol. 109, p Poznámka: Práce volně navazuje na článek Poškození srdce zevními toxickými činiteli uveřejněný ve Voj. zdrav. Listech, 2003, roč. 72, č. 5, s Korespondence: Kpt. MUDr. Jan M. Horáček Univerzita obrany Fakulta vojenského zdravotnictví Třebešská Hradec Králové jan.hor@post.cz Do redakce došlo

13 ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 13 PALIATIVNÍ LÉČBA BOLESTI A DUŠNOSTI U ONKOLOGICKÝCH NEMOCNÝCH V TERMINÁLNÍM STADIU ONEMOCNĚNÍ 1, 2 Mjr. MUDr. Ladislav SLOVÁČEK, 1, 2 prof. MUDr. Ladislav JEBAVÝ, CSc., 3 MUDr. Birgita SLOVÁČKOVÁ, Ph.D. 1 Univerzita obrany, katedra válečného vnitřního lékařství Fakulty vojenského zdravotnictví, Hradec Králové 2 Oddělení klinické hematologie II. interní kliniky Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové 3 Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové Souhrn Autoři popisují problematiku bolesti a dušnosti u onkologických nemocných v terminálním stadiu onemocnění a možnosti jejich terapeutického ovlivnění. Klíčová slova: Bolest; Dušnost; Terminální stadium; Maligní nádorové onemocnění; Paliativní léčba. Palliative Therapy of Pain and Dyspnoe in Oncologic Patients in Terminal Stages of Malignancies Summary The authors describe pain and dyspnoe in oncologic patients in terminal stages of malignancies, and the potentials influencing them by palliative treatment. Key words: Pain; Dyspnoe; Terminal stage; Cancer disease; Palliative therapy. Úvod Pokročilá stadia maligního nádorového onemocnění, tzv. terminální stadia, jsou často doprovázena nepříjemnými, omezujícími a zejména pak bolestivými symptomy (1, 8, 9). Zásadními symptomy jsou progredující chronická bolest u převážné většiny nemocných v terminálním stadiu maligního onemocnění alarmující symptom, celková slabost a únava, dechové obtíže provázené dráždivým a vyčerpávajícím kašlem, dyspeptické obtíže horního, dolního či kombinované typu a v neposlední řadě psychické obtíže úzkost, strach, deprese. Léčba těchto symptomů a obtíží je důležitou součástí tzv. paliativní léčby. Cílem této léčby není ovlivnit vlastní onemocnění a jeho průběh, nýbrž odstranit nebo alespoň zmírnit subjektivní potíže nemocného, a zlepšit tak jeho kvalitu života. Problematika péče o onkologicky nemocné v terminálním stadiu onemocnění je shrnuta do tzv. paliativní medicíny. Světová zdravotnická organizace paliativní medicínu definuje jako celkovou léčbu a péči o nemocné, jejichž onemocnění nereaguje na kurativní léčbu (8). Nejdůležitější je léčba bolesti a dalších symptomů, stejně jako řešení psychologických, sociálních a duchovních problémů nemocných. Cílem paliativní medicíny je dosažení co nejlepší kvality života nemocných a jejich rodin (10). Nádorová bolest Mírnit bolest u nemocného v terminálním stadiu maligního onemocnění je prvořadým úkolem vedoucím k úlevě nemocného a snížení stresu ošetřovatelského personálu (4, 5). V pokročilých stadiích maligních nádorových onemocnění jsou nádorové bolesti přítomny u % nemocných, přičemž ji lze tlumit kombinací analgetik u % nemocných (6, 11). U většiny zbývajících nemocných je možno uspět s invazivními algeziologickými postupy. Analgetika vybíráme podle intenzity a charakteru bolesti (1, 4, 8). V klinické praxi využíváme tzv. analgesic ladder, tj. třístupňový medikamentózní analgetický žebříček doporučený Světovou zdravotnickou organizací. V praxi to znamená, že v první fázi léčby bolesti indikujeme analgetika antipyretika antiflogistika nesteroidní antirevmatika. V případě nedostatečné účinnosti této analgetické terapie indikujeme slabá anodyna (opioidní analgetika). V případě pokročilých terminálních stadií maligního nádorového onemocnění indikujeme silná anodyna. Při nedostatečné účinnosti, zejména pak v první a druhé fázi analgetické terapie, lze přidat tzv. adjuvantní analgetika koanalgetika, z nichž jsou nejčastěji užívána psychofarmaka, zejména antidepresiva, neuroleptika a benzodiazepiny, dále pak kor-

14 14 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 tikosteroidy, antikonvulziva a centrální myorelaxancia. V případě koanalgetik je využíván jak přímý, tak i nepřímý analgetický účinek, spočívající ve snížení úzkosti a deprese, čímž se změní i míra pociťované bolesti práh bolesti (7) (přehledněji viz tabulka 1 a 2). Vedle analgetické farmakoterapie lze v léčbě nádorové bolesti při nedosažení dostatečného útlumu algického syndromu použít i některé další speciální metody analgezie. Jedná se zejména o epidurální aplikaci anodyn nebo silných lokálních anestetik, blokádu nebo neurolýzu sympatických ganglií (1), paliativní radioterapii, chemoterapii nebo paliativní chirurgické výkony s cílem zmenšit nádorovou masu a tím zmírnit bolest. V neposlední řadě lze využít i některé alternativní či podpůrné metody analgezie akupunktura, akupresura, transkutánní elektroneurostimulace, psychoterapie bolesti apod. Analgetická terapie má zajistit zmírnění nádorové bolesti na snesitelnou míru. Rozumí se tím subjektivní snížení bolesti o nejméně 90 % (8). V případě analgetické farmakoterapie je nutná aplikace analgetik v pravidelných intervalech tak, aby nemocný dostal další dávku dříve, než odezní účinek dávky předchozí. Zvyšování dávek analgetik je důsledkem progrese nádorového onemocnění, nikoli rozvoj tolerance. U onkologických nemocných nevzniká psychická závislost na anodyna, neboť jsou užívána pro potlačení algického podnětu, ne pro psychické účinky (8). Tabulka 1 Farmakoterapie nádorové bolesti u terminálních stavů maligního nádorového onemocnění Skupina analgetik Analgetika antipyretika antiflogistika nesteroidní antirevmatika Slabé opioidy Silná neopioidní analgetika Účinné látky Kyselina acetylsalicylová, paracetamol, piprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, klofezon, diclofenac. Kodein Tramadol Tabulka 2 Charakteristika vybraných koanalgetik užívaných v léčbě bolesti u nemocných v terminálním stadiu maligního nádorového onemocnění Typ koanalgetika Antidepresiva Neuroleptika Benzodiazepiny Kortikosteroidy Anikonvulziva Charakteristika koanalgetika Analgetický efekt nastupuje během 1 10 dnů (dříve než antidepresivní účinek). Dávka potřebná k dosažení analgetického efektu je nižší než k dosažení účinku antidepresivního. Méně častěji jsou užívána tricyklická antidepresiva pro jejich anticholinergní nežádoucí účinky (xerostomie, obstipace, retence moči, tachykardie apod.). Velmi vhodná jsou antidepresiva 3. generace, která jsou dobře tolerována. Nejsou užívána ke zvládnutí algických stavů, jsou indikována zejména tehdy, je-li současně přítomen psychomotorický neklid, agitovanost a poruchy spánku. Spíše než analgetického efektu je využíváno účinku hypnotického, sedativního a anxiolytického. Mechanismus analgetického účinku kortikosteroidů není znám. Snižují tvorbu mediátorů bolesti, příznivě ovlivňují nocicepční bolest u procesů se zánětlivou složkou. Algické stavy vznikající v důsledku komprese mohou být příznivě ovlivněny antiedematózním účinkem kortikosteroidů (viz primární a sekundární intrakraniální neoplazie s projevy nitrolební hypertenze). Přispívají ke snížení sympatikem udržovaných neuropatických bolestí. Koanalgetický účinek je využíván zejména u neuralgií a epizodických neuropatických bolestech. Silná opioidní analgetika Bezitramid, buprenorfin, morphin sulf., pethidin, tilidin, butorphanol, fentanyl, piritramid, nalbufin. Centrální myorelaxancia Účinek spočívá v inhibici polysynaptických míšních reflexů. Potencují analgetický účinek klasických analgetik u analgetických bolestí typu neuralgií.

15 ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 15 Dušnost, kašel, hemoptýza V posledních 6 týdnech života provází dušnost % nemocných s pokročilým nádorovým onemocněním (8, 9). Nejčastěji trpí dušností nemocní s bronchogenním karcinomem a nemocní s metastatickým postižením plic až 78 % nemocných (3). Z hlediska průběhu se dušnost může objevit akutně (minuty až hodiny), subakutně (dny až týdny) nebo může mít charakter chronický (měsíce až roky) (2). Akutní dušnost může být vyvolána lokalizovanou obstrukcí dýchacích cest, akutním srdečním selháním, progredujícím perikardiálním a pohrudničním výpotkem, akutní masivní plicní embolizací apod. Subakutní dušnost může být projevem chronického srdečního selhávání, infekčních komplikací provázejících primární či sekundární nádorové onemocnění plic, sukcesivní plicní embolizace, deformit hrudní stěny a v neposlední řadě projevem vedlejšího účinku protinádorové léčby (např. plicní fibróza jako důsledek postižení plicního parenchymu radioterapií). Všechny výše uvedené stavy, pokud se je nepodaří ovlivnit léčbou, a postupující nádorové onemocnění mohou vyústit do chronické, perzistující dušnosti (3). Velmi častá je u nemocných s pokročilým nádorovým onemocněním dušnost provázená anxietou. V léčbě dušnosti vždy pátráme po léčitelné příčině, tj. např. léčba akutního či chronického srdečního selhání, léčba plicní trombembolické nemoci, řešení lokalizované nádorové obstrukce kryoterapie u endobronchiálně rostoucích tumorů, bronchoskopická elektrokauterizace, brachyterapie či zavedení endobronchiálních stentů, systémová kortikoterapie (např. dexamethasonem) ke zmírnění edému v okolí nádoru, odlehčovací punkce perikardiálního či pohrudničního výpotku, odlehčovací punkce ascitu apod.). Snížit pocit dušnosti umožní také poloha v polosedě či v sedě, podpůrná oxygenoterapie nosními brýlemi či obličejovou maskou, nízká dávka silných opioidních analgetik či nízká dávka neuroleptik zmírňující kašel a úzkostnou složku u dušnosti včetně inhibice bronchiální sekrece. Kašel se vyskytuje mezi % nemocných s pokročilým nádorovým onemocněním. V padesáti procentech se vyskytuje u nemocných v terminálním stadiu a u 80 % nemocných s bronchogenním karcinomem. Jednou z nejčastějších příčin kašle je infekce. Kašel je rovněž jedním z prvních příznaků nádorové obstrukce dýchacích cest (3). Léčba kašle spočívá především v odstranění vyvolávající příčiny. K farmakoterapii kašle je k dispozici celá řada mukolytik a antitusik (opiátové řady či chemicky příbuzné lokálním anestetikům) v nejrůznějších lékových formách, která volíme včetně způsobu podání podle stavu nemocného. Hemoptýza je popisována u % nemocných s bronchogenním karcinomem (3). Nejčastěji bývá způsobena poškozením bronchiálních cév nádorem. Její léčba se řídí frekvencí a množstvím vykašlané krve. Závažná hemoptýza může vést až k hemodynamické nestabilitě nemocného a může skončit i úmrtím. Indikována je léčba antitusiky společně s hemostyptiky a vazokonstrikčními léky aplikovanými jak systémově, tak i endobronchiálně. Závěr Nádorová bolest a dušnost jsou nejčastějšími symptomy doprovázejícími pokročilá stadia onkologického onemocnění a velmi negativně ovlivňují kvalitu života onkologického nemocného (1, 4, 5, 8). Nádorová bolest a dušnost musí být vždy léčena a žádný z nemocných nesmí toužit po smrti proto, že trpí nesnesitelnou bolestí či dušností. Onkologickému nemocnému v terminálním stadiu maligního nádorového onemocnění a jeho rodinným příslušníkům musí být zřejmý zájem lékařů a ošetřovatelského personálu o zmírnění jeho somatických a psychických obtíží. Tito nemocní v důsledku bolesti, pocitů beznaděje, vědomí blížící se smrti, pocitů sociální izolovanosti prožívají vysokou míru utrpení. Toto utrpení lze mírnit nejenom farmakoterapií, ale i individuální psychologickou podporou a schopností empatie (4, 5). Literatura 1. BAUER, J. Nádorová bolest a její farmakoterapie. Praha, Galén, s. 2. DOYLE, D. HANKS, GWC. MacDONALD, N. Oxford textbook of palliative medicine. Oxford, Oxford University Press, p. 3. SKŘIČKOVÁ, J. VORLÍČEK, J. Terapie preterminálních stavů onkologicky nemocných. Část I. Dušnost. Bolest, 1999, roč. 2, s SLOVÁČEK, L. SLOVÁČKOVÁ, B. BLAŽEK, M. JEBAVÝ, L. KAČEROVSKÝ, J. Možnosti paliativní léčby u nemocných v terminálním stadiu maligního onemocnění z pohledu internisty. Prakt. Lék., 2003, roč. 83, č. 12, s

16 16 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXV, 2006, č SLOVÁČEK, L. SLOVÁČKOVÁ, B. Příspěvek k paliativní léčbě onkologických nemocných. Voj. zdrav. Listy, 2003, roč. 72, č. 1, s ŠEVČÍK, P. VORLÍČEK, J. Celkově podávané opioidy v léčbě onkologických bolestí. Medica Revue, 1998, vol. 4, s ŠVESTKA, J. aj. Psychofarmaka v klinické praxi. Praha, Grada, s. 8. TIRAYOVÁ, L. Psychofarmakologie v onkologii, možnosti ovlivnění bolesti. Psychiatrie pro praxi, 2001, roč. 2, č. 5, s TOPINKOVÁ, E. NEUWIRT, J. Geriatrie pro praktického lékaře. Praha, Grada, s. 10. VORLÍČEK, J., aj. Paliativní medicína. Praha, Grada, s. 11. VORLÍČEK, J. HEP, A. VORLÍČKOVÁ, H. Léčba bolesti u onkologicky nemocných. Klin. Onkol., 1993, roč. 6, s Korespondence: Mjr. MUDr. Ladislav Slováček Univerzita obrany Fakulta vojenského zdravotnictví Třebešská Hradec Králové ladislav.slovacek@seznam.cz Do redakce došlo konference odborné Společnosti vojenských lékařů, farmaceutů a veterinárních lékařů ČLS JEP s mezinárodní účastí 1. informace 6. konference společnosti se bude konat ve dnech 20. a 21. září 2006 na Fakultě vojenského zdravotnictví v Hradci Králové (FVZ). Konference se uskuteční pod patronací náčelníka zdravotnické služby AČR a děkana FVZ v rámci oslav 80. výročí založení vojenského zdravotnického školství v ČR a 55. výročí vojenského zdravotnického školství v Hradci Králové. Na konferenci jsou pozváni také představitelé zahraničních vojenských zdravotnických institucí ze SRN, Francie, Polska, Rakouska, Bulharska a Slovenska. Tematické zaměření konference: Organizace a řízení zdravotnické služby Profesní příprava, výcvik, zkušenosti ze zahraničních misí Pokroky v diagnostice a léčbě Výsledky z vojenského zdravotnického výzkumu Organizační výbor konference: prof. MUDr. Josef Fusek, DrSc. FVZ pplk. MUDr. Miloš Orendáč NPOŠ Hradec Králové Jitka Szczurková FVZ (sekretariát konference) Adresa sekretariátu: Univerzita obrany Fakulta vojenského zdravotnictví Sekretariát 6. konference Třebešská Hradec Králové tel.: , fax: szcz@pmfhk.cz nebo fusek@pmfhk.cz Organizační výbor konference žádá kolegy a kolegyně z řad pracovníků zdravotnické služby AČR i naše civilní spolupracovníky o zaslání vyplněné přihlášky na adresu sekretariátu do Krátké anotace (max. 7 řádků) k jednotlivým sdělením se jmény autorů a názvem instituce zašlete jako samostatný soubor ve formátu MS Word. Pro přednesení sdělení byla stanovena doba 15 minut. Organizační výbor si vyhrazuje právo rozhodnout o zařazení nebo nepřijetí zaslaných příspěvků. V rámci konference proběhne také prezentace firem dodávajících zdravotnický materiál, výbavu a prostředky pro vojenská zdravotnická zařízení. Všechny příspěvky (přednášky a postery) prezentované na 6. konferenci budou publikovány v plném znění na CD ROMu, který účastníci obdrží při registraci. Příspěvky zašlete na adresu sekretariátu konference v elektronické i tištěné podobě do Forma úpravy příspěvků bude zveřejněna na webové stránce FVZ ( spolu s formulářem přihlášky a dalšími informacemi o konání konference. Autoři validních příspěvků zaměřených k tématům konference budou vyzváni předsedy jednotlivých sekcí konference k jejich otištění ve Vojenských zdravotnických listech. Kongresový poplatek ve výši 400 Kč účastníci uhradí v hotovosti při registraci. Akce bude zapsána v centrálním registru ČLK a bude hodnocena certifikátem. Korespondence a vzájemné poskytování informací bude realizováno prostřednictvím ů, telefonicky a faxem. V ové zprávě uvádějte vždy jako předmět 6. konference.

17 ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 17 VYBRANÉ AKUTNÍ ÚČINKY UV ZÁŘENÍ NA ORGANISMUS 1 Jana ROSTOVÁ, 2 MUDr. Lenka BORSKÁ, Ph.D., 1 doc. Ing. Zdeněk FIALA, CSc., 3 prof. RNDr. Jan KREJSEK, CSc. 1 Univerzita Karlova v Praze, Ústav hygieny a preventivního lékařství Lékařské fakulty v Hradci Králové 2 Univerzita Karlova v Praze, Ústav patologické fyziologie Lékařské fakulty v Hradci Králové 3 Ústav klinické imunologie a alergologie Fakultní nemocnice Hradec Králové Souhrn Ultrafialové záření (UV) může významným způsobem ovlivňovat lidské zdraví. Akutní expozice UV záření vyvolává v organismu řadu akutních změn, jejichž rozsah a intenzita jsou modifikovány individuálními faktory. Cílem předkládané práce je přehled aktuálních poznatků o mechanismech akutního působení UV záření na organismus. Důsledkem akutní expozice UV záření na kůži je vznik pigmentace a zánětlivé reakce provázené edémem a erytémem. Zánět je vyvolán změnou produkce cytokinů a jedním z jeho průvodních jevů je zánik poškozených buněk apoptózou. Apoptóza je zprostředkována aktivací kaspáz. Na jejich regulaci se účastní řada pro- a protiapoptotických faktorů (p53, Fas/FasL, lyzosomální proteázy, apoptosom, Bcl-2, survivin, PI3K-Akt, NFκB). Klíčová slova: Ultrafialové záření; Radiačně podmíněný zánět; Apoptóza; Pigmentace; Fotodermatózy. Selected Acute Effects of Ultraviolet Radiation on Organism Summary Ultraviolet radiation (UV) may significantly affect human health. Long term exposure to UV radiation causes many acute changes in organism, extent and intensity of which is modified by individual factors. The aim of this work is to review current knowledge of mechanisms of UV radiation effect on organism. Consequences of acute skin exposure to UV radiation are the rise of pigmentation and inflammation together with edema and erythema. The inflammation is caused by the change of cytokine production and one of the accompanying signs is the death of damaged cells by apoptosis. Apoptosis is interposed by caspases activation. Many pro- and anti- apoptopic factors (p53, Fas/FasL, lysosomal proteasis, apoptosom, Bcl-2, surviving, P13K-Akt, NFkB) participate in caspases regulation. Key words: Ultraviolet-radiation; Radioactivity induced inflammation; Apoptosis; Pigmentation; Photodermathosis. Úvod Ultrafialové (UV) záření patří mezi významné vlivy prostředí, které mohou determinovat stav lidského zdraví. Expozice UV záření vyvolává v organismu řadu akutních a chronických změn, jejichž rozsah a intenzita jsou modifikovány individuálními faktory, jako je doba a intenzita expozice, geneticky podmíněná odolnost a aktuální stav organismu (24). Mezi významné biologické změny vyvolané a- kutní expozicí UV záření patří lokální zánět, vznik sunburn cells a imunosuprese. Sunburn cells jsou keratinocyty zaniklé apoptózou. Jejich zánik byl vyvolán expozicí UVB záření, které způsobilo ireverzibilní poškození genetické informace. V případech, kdy tyto buňky nejsou včas odstraněny, vznikají buněčné linie náchylné k maligním transformacím. Předčasná apoptóza však na druhé straně vede k poškození proliferačního kompartmentu epidermis a tím i k narušení homeostázy kůže. Rovnováha mezi pro a protiapoptotickými faktory určuje osud buňky a deregulace tohoto systému může vyústit ve vznik kožního karcinomu (21). Cílem předkládané práce je přehled aktuálních poznatků o mechanismech akutního působení UV záření na organismus. Přiblížení mechanismů vybraných akutních účinků UV záření může přispět k efektivnější prevenci a účinnější terapii onemocnění indukovaných UV zářením. Fyzikální vlastnosti UVB záření Slunce vyzařuje široké spektrum vlnových délek elektromagnetického záření: gama, RTG, UV,

18 18 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 viditelné a infračervené záření. Terestriální záření (dopadající na zemský povrch) je filtrováno průchodem atmosférou a neobsahuje vlnové délky kratší než 290 nm. Na zemský povrch tedy dopadají především 3 typy záření. Ultrafialové záření (UV) o vlnových délkách nm. Viditelné záření ( nm), tvořící asi 50 % slunečního záření, u něhož zatím nejsou popisovány žádné škodlivé účinky. Infračervené záření ( nm), představující 45 % paprsků dopadajících na povrch Země, má schopnost pronikat hluboko do kůže a působit její přehřátí (11). Ultrafialové záření se člení do 3 pásem: Pásmo UVC ( nm) je někdy nazýváno germicidním (užívá se k dezinfekci operačních sálů apod.). Oproti ostatním pásmům má nejvyšší energii, tomu také odpovídají jeho největší biologické účinky. Na zemský povrch se nedostává, protože je filtrováno ozonovou vrstvou. Jeho podíl na karcinogenezi je minimální (20). Pásmo UVB ( nm) je považováno za biologicky nejvýznamnější, působí erytém, vznik pigmentace kůže a také se podílí na vzniku různých typů kožních nádorů. V terestriálním záření tvoří necelé 1 %. Stejně jako UVA je využíváno k fototerapii (11, 17, 22). Pásmo UVA ( nm) tvoří 4 % z paprsků dopadajících na zemský povrch. Také způsobuje vznik erytému a pigmentace kůže, ale v sto- až tisícinásobné dávce. Oproti UVB proniká do hlubších vrstev kůže. Používá se mimo jiné v soláriích. Toto pásmo může být ještě členěno (13): UVA I ( nm) UVA II ( nm) Množství dopadajícího UV záření je ovlivněno různými klimatickými faktory (oblačnost), intenzita UV záření roste s nadmořskou výškou (8 % na každých 1000 m). Poloha Slunce zodpovídá za to, že největší intenzitu UV záření nalezneme v létě, v tropických oblastech a v poledních hodinách. Je-li totiž slunce v blízkosti obzoru, musí paprsky procházet větší vrstvou atmosféry a také jejich filtrace je větší. Intenzita ozáření těla je dána také odrazem paprsků na zemském povrchu (např. sníh odrazí až 80 % paprsků). Dalším faktorem, který ovlivňuje UV záření, jež dopadá na Zemi, je rozptyl paprsků na molekulách plynů a pevných částic v atmosféře. Ultrafialové paprsky dopadají díky tomu na zemský povrch jednak jako paprsky přímé (vycházející přímo od Slunce), ale také z jiných částí oblohy. Poměr přímé a rozptýlené složky je v případě UV paprsků rovnocenný (11). Ozónová vrstva je významným faktorem, který nás chrání před paprsky z vesmíru. V tomto směru je významná především vrstva ozónu ve stratosféře (15 50 km). Trojatomární molekuly kyslíku tu vznikají díky dopadu UVC záření. Ozón pak odfiltruje podstatnou část UV záření (až 90 % UVB). Síla ozónové vrstvy je ovlivňována ročním obdobím, intenzitou dopadajícího slunečního záření, vzdušným prouděním. Negativní vliv mají i drobné částice rozptýlené v atmosféře a produkty lidské činnosti jako jsou freony (11). S narůstáním ozónové díry se zvětšuje incidence UV zářením vyvolaných nemocí. Odhaduje se, že při redukci ozónové vrstvy o 10 % vzroste incidence melanomu o 15 %, bazaliomu o 30 % a spinaliomu o 55 % (9). Ovlivněn bude také výskyt dalších chorob, např. katarakty, lymfoidní leukémie. Interakce s kůží 1) Část záření je po dopadu na kůži vrácena zpět, tzv. remitance. Remitance zahrnuje zpět rozptýlené záření (scattering) a od povrchu odražené záření (reflektance). Bledá kůže bělochů vrací asi polovinu z dopadajícího viditelného a IR záření, odražené záření určuje naše vnímání barvy kůže. Paprsky o kratších vlnových délkách než 320 nm (UVB) jsou většinou absorbovány (13). 2) Část paprsků je absorbována v tkáni chemickými látkami, tzv. chromofory. Po absorpci paprsků svého absorpčního spektra (o specifické vlnové délce) atomy chromoforu přejdou do excitovaného stavu. Na tento jev navazují četné biologické reakce. Nejvíce se chemické změny projevují na NK ( natural killers ), bílkovinách, steroidech, melaninu, kyselině urokanové, porfirynech a vitamínech. Nejvýznamnější jsou změny týkající se nukleových kyselin. Jejich absorpční maximum je ve vlnové délce 260 nm (11). Největší účinek na DNA má UVB záření. Jeho působením vznikají cyklobutanové thyminové dimery (kovalentní vazby mezi sousedními thyminovými bázemi), tvoří se zkřížené kovalentní vazby mezi bílkovinami a nukleovými kyselinami. Důsledkem poškození je smrt buňky nebo mutace vedoucí k rozvoji nádorového

19 ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 19 bujení. Změny syntézy DNA, RNA a bílkovin lze pozorovat již 1 3 h po ozáření UVB, kdy dochází k poklesu jejich tvorby. Návrat k normálu nastává až za 72 h, předchází mu kompenzační zvýšení syntézy nukleových kyselin (22). Následky fotochemických změn bílkovin se projevují oxidací aminokyselin histidinu, tryptofanu a cysteinu. Jejich absorpční maximum je v 280 nm (13). Jinými důležitými chromofory jsou steroidy. Zde má největší vliv vlnová délka 300 nm a absorpce je závislá na počtu dvojných vazeb. Například oxidace v buněčných membránách přítomného cholesterolu vede k jejich ireparabilnímu poškození. Urokanová kyselina (UCA) je látka přítomná v epidermis i v lidském potu. UCA vzniká v epidermálních buňkách během procesu keratinizace působením enzymu histidinamoniaklyázy. UVB záření vede k její izomeraci z cisformy na transformu. Původně se předpokládalo, že cis-uca má fotoprotektivní účinek, ale studie na zvířatech to nepotvrdily, naopak se zjistilo, že cis-uca vede k reakcím navozujícím fotoimunosupresi (13). Melaninový pigment absorbuje záření od ultrafialové až k viditelné oblasti spektra. Jeho redistribuce a tvorba je jedním z hlavních adaptačních mechanismů kůže. 3) Část záření proniká hlouběji (transmise), dokud není jeho energie zcela pohlcena. Hloubka průniku do kůže závisí na vlnové délce. Zatímco středněvlnné záření UVB proniká maximálně do dermálních papil, UVA proniká až k rozhraní koria a podkoží. 4) Malý podíl záření je vyzářen zpět v jiných vlnových délkách (fluorescence) (11). Vliv UV záření na kůži Proti nežádoucím vlivům UV záření se organismus chrání řadou mechanismů. Stratum corneum kůže je schopno odfiltrovat značnou část paprsků (až 50 % UVA) (11). Tato schopnost závisí na fototypu a je nejvýraznější u tmavě pigmentované černošské kůže. Na absorpci se především účastní keratinové aromatické kyseliny, melanin, kyselina urokanová, peptidy a bílkoviny, cholesterol, nukleoproteiny buněčných jader malpigické vrstvy a další. Ochranný pigment melanin záření absorbuje, způsobuje jeho rozptyl, ale také působí jako antioxidant. Pro ochranu před vznikajícími radikály je v kůži akumulována řada dalších látek, např. karoten, tokoferoly, glutation, různé enzymové ochranné mechanismy. Kožní fototyp je definován jako afinita jednotlivé osoby ke vzniku erytému či opálení, je dána rasově a typově. Má také vztah k riziku vzniku kožních malignit a pravděpodobnosti výsevu fotodermatóz. Populaci lze rozdělit na 6 fototypů: I. vždy zrudne, nepigmentuje II. zrudne, pigmentuje mírně III. zrudne zřídka, pigmentuje IV. nerudne, pigmentuje dobře V. Arabové VI. černoši V České republice se nejčastěji setkáme s prvními 4 fototypy (12). Z nich jsou nejvíce ohroženi nepříznivými účinky UV jedinci I. fototypu rusovlasí a světlovlasí, slabě pigmentovaní, reagující na slunci erytémem. Nejmenší je toto nebezpečí u IV. skupiny. Podle rizika vzniku karcinomu se někdy rozlišují tzv. skin cancer fototypes (11): Klasické fototypy Skin cancer fototype Riziko vzniku karcinomu I., II. B (burn) vysoké III. B+T při vysoké expozici IV. T (tan) nízké UV záření má negativní vliv na organismus v řadě směrů počínaje vznikem lokálního zánětu, přes vznik benigních kožních změn, jako je lentigo senilis, až ke karcinogenezi. Významným mechanismem je výrazný vliv UV záření na imunitní systém projevující se vznikem lokální i systémové imunosuprese s následným poškozením imunitního dohledu a větším rizikem vzniku malignit. Působení ultrafialového záření na organismus není jen škodlivé, naopak v některých ohledech je pro náš život nezbytné. Příkladem může být jeho význam pro syntézu vitamínu D. Radiačně podmíněný zánět Zánětlivá reakce provokovaná UV zářením má v různé míře vyjádřeny všechny klasické příznaky zánětů: erytém, edém, zvýšení teploty, bolest a po-

20 20 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1 rucha funkce. Erytém je viditelným projevem zvýšeného objemu krve v žilních pleteních koria. Díky tomu, že se dá snadno zaznamenat, je dobrým ukazatelem fotobiologických dějů v kůži. Pro možnost srovnání mezi jedinci se popisuje např. minimální erytémová dávka (MED, min. jednotlivá dávka UV záření vyvolávající jasně ohraničený erytém na kůži), jednotkou je J/m 2. Největší erytemogenní účinky má UVB záření ve vlnových délkách 300 nm, nejintenzivnější pálení nastává po expozici vlnové délce 307,5 nm. MED pro UVB záření se podle podmínek pohybuje při hodnotě 300 J/m 2, pro UVA záření pak přibližně při 300 kj/m 2 (22). Erytémová odpověď na ozáření UVB vrcholí po h. Zarudnutí po několika dnech zmizí, což je často provázeno olupováním a ztmavnutím kůže. Větší dávka (6 8 MED) způsobí rychlejší a trvanlivější odpověď, někdy dokonce provázenou puchýři a edémem. Na vznik zarudnutí mají vliv kromě doby a dávky i jiné faktory, jako je vlnová délka a interakce paprsků různých vlnových délek, pigmentace, a to jak konstitucionální (rasová), tak i fakultativní (získaná). Běloch potřebuje k vyvolání erytému 30krát méně UVB záření než černoch. Získaná pigmentace zvýší MED jen 2krát. Vliv na vznik zarudnutí má i tloušťka kůže, teplo, vlhkost, vítr, věk ozářeného a anatomická oblast expozice (11). Zarudnutí je reakcí na poškození DNA a jiných buněčných struktur v různých vrstvách kůže. Důležitým mediátorem těchto reakcí je histamin, působící zvýšení permeability a vazodilataci cév. Vliv mají i serotonin, prostaglandiny, lyzosomální enzymy a kininy. Keratinocyty v reakci na ozáření uvolňují řadu cytokinů IL-1α a IL-1β. IL-1 působí chemotakticky na leukocyty, vede k indukci adhezivních molekul (ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1), stimuluje keratinocyty k proliferaci a k produkci PGE 2, IL-1 a IL-6. IL-6 má četné prozánětlivé účinky, mj. působí chemotakticky na T-Ly, Tc-Ly aktivuje a stimuluje (11). Histologickým projevem UVB zářením indukovaných zánětlivých změn je apoptotický vznik tzv. sunburn cells (viz dále), redukce počtu Langerhansových buněk. V pozdější ozdravné fázi Langerhansovy buňky podléhají mitózám a znovu osidlují epidermis. V koriu dochází ke snížení množství žírných buněk, otoku endoteliálních buněk, který způsobuje zúžení průsvitu cév a vede k perivaskulárnímu otoku. V okolí cév je zánětlivý infiltrát tvořený hlavně T-Ly, monocyty, makrofágy, neutrofily (13). Apoptóza Vlivem UVB zářením navozeného poškození DNA a jiných buněčných struktur dochází k apoptotické smrti buněk kůže. Je to vlastně obranný mechanismus proti dalšímu množení buněk s poškozenou genetickou informací, které by mohly vést ke vzniku karcinomu (26). Na druhou stranu, kdyby nastala apoptóza příliš brzy, došlo by k poškození proliferující vrstvy epidermis a tím i k poškození homeostázy kůže. Rovnováha mezi pro- a protiapoptotickými faktory rozhoduje o osudu buňky, její poškození chronickou UVB expozicí vyústí ve vznik malignit. První apoptotické buňky sunburn cells se objevují po 30 minutách od expozice UV záření, pod mikroskopem jsou rozeznatelné přítomností typických znaků buňky zemřelé programovanou buněčnou smrtí. Chromatin se agreguje při periférii jádra, které je pyknotické a může předčasně zmizet. Buňka je svraštělá díky vypuzení vody, cytoplazma je hyalinní. Na cytoplazmatické membráně vznikají puchýřky (blebs), později se oddělují jako apoptotická tělíska. Sunburn cells se obvykle vyskytují v trsech přiléhajících k normálně vypadajícím buňkám dolní epidermis, odkud jsou posouvány k povrchovějším vrstvám kůže (11). Morfologické změny jsou dané aktivací kaspáz, které zajišťují rychlý rozpad buňky. K aktivaci těchto proteáz vedou dvě cesty. První, vnější nastává po navázání ligandu na membránový receptor smrti (DR Death Receptor) s následnou indukcí vzniku buněčnou smrt navozujícího signalizačního komplexu (DISC). Ten dává vzniknout aktivním kaspázám -8, -10, které pak aktivují efektorové prokaspázy -3, -6, -7. Vnitřní cesta apoptózy je způsobena poškozením vnější mitochondriální membrány s následným uvolněním mitochondriálních proteinů. Jedním z nich je cytochrom c, který v cytosolu spouští tvorbu apoptosomu molekulární základny složené z Apaf-1 (Apoptosis proteases- -activating factor-1), datp, cytochromu c. Uvedené děje ústí v aktivaci kaspázy -9, která štěpí a aktivuje efektorové prokaspázy. Vnitřní cesta apoptózy je regulována pro- (Bax, Bak, Bad, Bid, Bim) a protiapoptotickými (Bcl-2, Bcl-X L ) geny z rodiny Bcl-2 (14, 21). Kaspáza -8 účastnící se vnější cesty vede také ke štěpení Bid proteinu, za vzniku tbid, který přestupuje do mitochondrie a spouští cestu mitochondriální smrti. Tímto způsobem se mitochondrie za-