Vlastní zkušenosti s využitím biochemických markerů v diagnostice kardiotoxicity hematoonkologické léčby

Transkript

1 Vlastní zkušenosti s využitím biochemických markerů v diagnostice kardiotoxicity hematoonkologické léčby JM Horáček 1,2, M Vašatová 3, M Tichý 3, R Pudil 4 1 Katedra voj vnitřního lékařství a voj hygieny, FVZ UO Hradec Králové 2 IV interní hematologická klinika, FN a LF UK Hradec Králové 3 Ústav klinické biochemie a diagnostiky, FN a LF UK Hradec Králové 4 I interní kardioangiologická klinika, FN a LF UK Hradec Králové Sympozium klinické biochemie FONS 2014 Pardubice, Podpořeno z výzkumného záměru MO 0FVZ , RO 1011 a MZO

2 Kardiotoxicita hematoonkologické léčby poškození srdce mohou způsobit: 1 chemoterapie (konvenční - antracykliny; vysokodávkovaná) 2 radioterapie 3 imunoterapie (monoklonální protilátky, cytokiny) 4 transplantace krvetvorných buněk (DMSO)

3 Kardiotoxicita chemoterapie cytostatikum manifestace kardiotoxicity amsakrin arytmie, srdeční selhání (KD 580 mg/m 2 ) antracykliny arytmie, perikarditida, kardiomyopatie (KD 550 mg/m 2 ) busulfan endokardiální a perikardiální fibróza cisplatina EKG změny, arytmie, vazookluze cyklofosfamid srdeční selhání (KD >120 mg/kg), perikarditida cytarabin arytmie, perikarditida, srdeční selhání etoposid infarkt myokardu 5-fluorouracil ischémie myokardu, arytmie, hypotenze metotrexát EKG změny, arytmie mitoxantron kardiomyopatie (KD 160 mg/m 2, KDa 100 mg/m 2 ) taxany arytmie, srdeční selhání, ischemické příhody vinblastin infarkt myokardu vinkristin hypotenze, u dětí porucha vagové inervace srdce

4 WHO klasifikace kardiotoxicity onkologické léčby (1979)

5 NCI klasifikace kardiotoxicity onkologické léčby (verze 40, 2009)

6 Diagnostické možnosti kardiotoxicity metoda senzitivita specificita cena výhody omezení echokardiografie radionuklidová ventrikulografie rentgenogram elektrokardiografie endomyokardiální biopsie biochemické markery imunoscintigrafie střední až vysoká nízká velmi nízká velmi nízká vysoká vysoká vysoká střední až vysoká nízká velmi nízká velmi nízká vysoká vysoká vysoká nízká vyšší nízká nízká vysoká vyšší vysoká 1 neinvazivní 2 dostupná 3 globální pohled na srdce není limitace vyšetřitelností dostupnost dostupnost vysoká predikční hodnota dostupnost časná detekce vyšetřitelnost pacienta 1 "invazivní" 2 ozáření 1 ozáření 2 malý klinický dopad malý klinický dopad 1 cena 2 invazivnost chybí klinické vyhodnocení 1 náklady 2 ozáření

7 Historie kardiálních biomarkerů 1950 AST, LDH 1960 CK 1970 CK-MB, myoglobin 1980 CK-MB mass, ctnt (1989) 1990 ctni, POCT testing 2005 ctnt 4 generace (0,01-25 g/l) 2009 ctnt 5 generace (0, g/l)

8 Biochemické markery poškození myokardu 1 markery poškození struktury myocytů a) nespecifické: AST, CK, LD, myoglobin b) kardiospecifické: CK-MB, CK-MB mass kardiální troponiny (ctnt, ctni) 2 markery poškození funkce myokardu natriuretické peptidy (BNP, NT-proBNP, ANP) endothelin-1

9 Biochemické markery poškození myokardu 1 markery poškození struktury myocytů a) nespecifické: AST, CK, LD, myoglobin b) kardiospecifické: CK-MB, CK-MB mass kardiální troponiny (ctnt, ctni) c) novější: IMA, FFA, cholin, H-FABP, GPBB 2 markery poškození funkce myokardu natriuretické peptidy (BNP, NT-proBNP, ANP) endothelin-1

10 Kardiální troponiny jako markery kardiotoxicity protinádorové léčby

11 Natriuretické peptidy jako markery kardiotoxicity protinádorové léčby

12 Vlastní zkušenosti s využitím biochemických markerů v diagnostice kardiotoxicity hematoonkologické léčby

13 Cíl studie 1 ( ) monitorování kardiálních funkcí v průběhu léčby a sledování AL pomocí: - biochemických markerů (NT-proBNP, ctnt, CK-MB mass) - echokardiografie - elektrokardiografie hodnocení akutní a chronické kardiotoxicity antracyklinů, sledování frekvence výskytu abnormálních kardiálních nálezů v čase

14 Vybrané abnormální kardiální nálezy v průběhu léčby a sledování AL (n=26) abnormální kardiální nálezy před CHT po 1 CHT po posl CHT 1/2 R po CHT NT-proBNP nad 100/150 ng/l 3 (11,5 %) 23 (88,5 %) 23 (88,5 %) 16 (61,5 %) NT-proBNP nad 500 ng/l 0 5 (19,2 %) 4 (15,4 %) 4 (15,4 %) ctnt nad 0,03 ug/l (11,5 %) porucha systol funkce LK (EF pod 55 % ) 0 1 (3,8 %) 1 (3,8 %) 2 (7,7 %) porucha diastol funkce LK 1 (3,8 %) 5 (19,2 %) 6 (23,1 %) 12 (46,2 %) prodloužený QTc interval (nad 440 ms) 1 (3,8 %) 3 (11,5 %) 7 (26,9 %) 9 (34,6 %) snížení voltáže QRS (o 1,0 a více mv) - 3 (11,5 %) 5 (19,2 %) 6 (23,1 %)

15 Patologické ECHO parametry v průběhu léčby a sledování AL 50,0% 45,0% před CHT po 1 CHT 46,2% 40,0% po posl CHT 35,0% 1/2 R po CHT 34,6% 34,6% 30,0% 25,0% 23,1% 20,0% 19,2% 19,2% 15,0% 10,0% 7,7% 7,7% 5,0% 0,0% 3,8% 3,8% 3,8% 0,0% systolická dysfunkce diastolická dysfunkce perikardiální výpotek

16 Závěry Léčba AL založená na podání antracyklinů má toxický účinek na srdce (akutní a chronická kardiotoxicita) Frekvence výskytu kardiálních abnormalit narůstá s KD antracyklinů a dobou po ukončení léčby Subklinická kardiotoxicita představuje riziko pro rozvoj manifestní kardiotoxicity Nutnost dlouhodobého kardiologického sledování

17 Doporučení pro praxi monitorování kardiálních funkcí u AL v průběhu léčby i během sledování po léčbě - echokardiografie (včetně hodnocení diastolické funkce LK) - elektrokardiografie (včetně měření QTc intervalu) - biochemické markery srdečního poškození NT-proBNP (??? ctnt nové markery)? pozdní kardiotoxicita antracyklinů

18 Cíl studie 2 (2006-dosud) monitorování kardiotoxicity konvenční a vysokodávkované chemoterapie pomocí kardiálních biomarkerů - myoglobin - kreatin kináza MB (CK-MB mass) - kardiální troponin T (ctnt) - kardiální troponin I (ctni) - kardiální typ proteinu vázajícího mastné kyseliny (H-FABP) - glykogenfosforyláza BB (GPBB)

19 Biochemické markery a cut-offs Roche Diagnostics, analyzátor Elecsys - myoglobin: 76,0 µg/l - CK-MAB mass: 4,80 µg/l - ctnt: 0,01 µg/l Randox Laboratories Ltd, analyzátor Evidence - ctni: 0,40 µg/l - H-FABP: 4,50 µg/l - GPBB: 7,30 µg/l

20 Charakteristiky souboru 1 celkem 47 pacientů s dg akutní leukemií 24 pacientů (věk 48,1 10,9 let, 13 mužů) léčených konvenční chemoterapií s antracykliny (KDa 463,2 ± 114,3 mg/m 2 ) 23 pacientů (věk 44,5 10,6 let, 15 mužů) léčených vysokodávkovanou chemoterapií s následnou transplantací krvetvorných buněk (PR: cyklofosfamid 120 mg/kg v kombinaci s busulfanem nebo TBI)

21 Schéma monitorování kardiotoxicity konvenční chemoterapie s antracykliny - před zahájením léčby (před CHT) - po 1 chemoterapii s antracykliny (po 1 CHT) (KDa 130,6 ± 29,8 mg/m 2 ) - po poslední chemoterapii s antracykliny (po posl CHT) (KDa 463,2 ± 114,3 mg/m 2 ) - s odstupem 6 měsíců po ukončení léčby (6 měsíců po CHT) vysokodávkovaná chemoterapie (BuCy2, Cy/TBI) s TKB - před zahájením přípravního režimu (před PR) - po podání přípravného režimu (po PR) - po převodu štěpu krvetvorných buněk (po TKB) - s odstupem 14 dní po transplantaci (14 dní po TKB)

22 Elevace biomarkerů kardiálního poškození v souvislosti s chemoterapií antracykliny (n=24) kardiální biomarkery před CHT po 1 CHT po posl CHT 6 měsíců po CHT myoglobin nad 76,0 µg/l CK-MB mass nad 4,80 µg/l ctnt nad 0,01 µg/l (8,3 %) ctni nad 0,40 µg/l 0 2 (8,3 %) 2 (8,3 %) 3 (12,5 %) H-FABP nad 4,50 µg/l GPBB nad 7,30 µg/l 0 4 (16,7 %) 5 (20,8 %) 5 (20,8 %) korelace GPBB a poruchy diastolické funkce LK na echokardiografii (r = 0,621; p < 0,0001)

23 Elevace biomarkerů kardiálního poškození v souvislosti s transplantací krvetvorných buněk (n=23) kardiální biomarkery před PR po PR po TKB 14 dní po TKB myoglobin nad 76,0 µg/l CK-MB mass nad 4,80 µg/l ctnt nad 0,01 µg/l ctni nad 0,40 µg/l H-FABP nad 4,50 µg/l GPBB nad 7,30 µg/l 0 5 (21,7 %) 5 (21,7 %) 1 (4,3 %) elevace GPBB po PR (5): 11,32 ± 4,13 µg/l, rozptyl 7,51 16,55 elevace GPBB po TKB (5): 9,87 ± 3,71 µg/l, rozptyl 7,45 15,09 elevace GPBB 14 dní po TKB (1): 8,17 µg/l

24 Charakteristiky souboru 2 53 pacientů transplantovaných pro různé hematologické malignity věk 49,9 12,3 let, medián 54, 33 mužů dg: AML 27, MM 12, NHL 5, HL 4, ALL 3, CML 1, MDS 1 typ TKB: autologní 30, alogenní 23

25 Elevace biomarkerů kardiálního poškození v souvislosti s transplantací krvetvorných buněk (n=53) kardiální biomarkery 1 den po PR 1 den po TKB myoglobin nad 76,0 µg/l 0 0 CK-MB mass nad 4,80 µg/l 0 0 ctni nad 0,40 µg/l 0 0 H-FABP nad 4,50 µg/l 0 1 (1,9 %) GPBB nad 7,30 µg/l 8 (15,1 %) 9 (17,0 %) 1 den před PR: kardiální biomarkery včetně GPBB v referenčním rozmezí korelace GPBB a poruchy diastolické funkce LK na echokardiografii (r = 0,603; p < 0,0001)

26 Závěry 1 stanovení GPBB by mohlo být užitečné pro časnou diagnostiku kardiotoxicity chemoterapie ctni zdá být lepší než ctnt pro časnou detekci kardiálního poškození spojeného s léčbou antracykliny

27 Závěry 2 u asymptomatických pacientů jsou abnormální kardiální nálezy považovány za projev subklinické kardiotoxicity a vyžadují další sledování v čase další prospektivní studie na větších počtech pacientů budou nezbytné k vymezení postavení nových biomarkerů při hodnocení kardiotoxicity v (hemato)onkologii

28 Publikace HORACEK, JM, TICHY, M, JEBAVY, L, et al Glycogen phosphorylase BB as a marker of cardiac toxicity during high-dose chemotherapy followed by hematopoietic cell transplantation Ann Oncol, 2007, vol 18, no 12, p (IF 4875) HORACEK, JM, TICHY, M, PUDIL, R, et al Multimarker approach to assessment of cardiac toxicity during preparative regimen and hematopoietic cell transplantation Neoplasma, 2008, vol 55, no 6, p (IF 1179) HORACEK, JM, TICHY, M, PUDIL, R, JEBAVY, L Glycogen phosphorylase BB could be a new circulating biomarker for detection of anthracycline cardiotoxicity Ann Oncol, 2008, vol 19, no 9, p (IF 4935) HORACEK, JM, PUDIL, R, TICHY, M, et al Cardiac troponin I seems to be superior to cardiac troponin T in the early detection of cardiac injury associated with anthracycline treatment Onkologie, 2008, vol 31, no 10, p (IF 1545) HORACEK, JM, JEBAVY, L, ULRYCHOVA, M, et al Glycogen phosphorylase BB could be a new biomarker for detection of cardiac toxicity during hematopoietic cell transplantation for hematological malignancies Bone Marrow Transplant, 2010, vol 45, no 6, p (IF 2998) HORACEK, JM, JEBAVY, L, VASATOVA, M, et al Glycogen phosphorylase BB as a potential marker of cardiac toxicity in patients treated with anthracyclines for acute leukemia Bratisl Med J, 2013, vol 114, no 12, p (IF 0403) HORACEK, JM, VASATOVA, M, PUDIL, R, TICHY, M, ZAK, P, JAKL, M, JEBAVY, L, MALY, J Biomarkers for the early detection of anthracycline-induced cardiotoxicity: current status Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 2014 Jan 23 doi: /bp [Epub ahead of print] (IF 1661)

29 Publikace

30 Děkuji za pozornost