Diagnostika, klasifikace a léčba krvácivých stavů. Hemofilie, von Willebrandova choroba Imunitní Trombocytopenie, DIC, TTP

Transkript

1 Diagnostika, klasifikace a léčba krvácivých stavů Hemofilie, von Willebrandova choroba Imunitní Trombocytopenie, DIC, TTP

2 normální hemostáza Poškození cévy (subendotel, TF) Vasokonstrikce Adhese a agregace trombocytů Koagulace Hemostáza

3 Krvácivé stavy - zákl. rozdělení z destičkových příčin - trombocytopenie vrozené získané - trombocytopatie vrozené získané z poruch plasmatické koagulace koagulopatie kombinované/konsumpční vrozené získané poruchy cévní stěny

4 Trombocytopenie snížení počtu Tr < 150x10 9 /l (klinicky významné může být snížení < 100x10 9 /l) rozdělení dle počtu Tr lehká - nad 50 tis (krvácivé projevy výjimečně) stř. těžká tis (krvácení většinou po provokaci, při kumulaci dalších faktorů) těžká - pod 20 tis (časté spont. krvácivé projevy, výrazné krvácení po invazivních výkonech)

5 TROMBOCYTOPENIE produkce splenomegalie diluce destrukce proliferace konstituční aplázie, RT, CHT, infekce, toxiny, infiltrace KD inefektivní trombopoeza megaloblastická neimunní DIC, TTP, HUS aloimunní potr. purpura neonatální imunní autoimunní imunokomplexová ITP, SLE, AIDS léky indukovaná

6 KRVÁCIVÉ STAVY Z DESTIČKOVÝCH PŘÍČIN trombocytopenie vrozené: velmi vzácné, např. May Hegglin trombocytopenie získané: zvýšená destrukce - alloimunní neonatální, potransfúzní purpura - autoimunitní primární (idiopatická) ITP - sekundární - alkohol, léky (heparin, sulfonamidy, salicyláty, allopurinol, PNC, ranitidin, ATB, digoxin, soli zlata, diazepam, morphin, furosemid, ) HIV, EBV, CMV, SLE, APS, lymfoproliferace, myastenie

7 KRVÁCIVÉ STAVY Z DESTIČKOVÝCH PŘÍČIN snížená produkce - leukémie, lymfomy, myelom, karcinomatóza KD - stp. chemoterapii, aktinoterapii - po megaloblastová anémie zvýšená konsumpce - DIC, TTP, HUS zvýšené ztráty - krvácení, často podíl diluce zvýšená sekvestrace - hypersplenismus

8 klinické projevy kožní a slizniční krvácení petechiálního typu (petechie, ekchymózy, sufúze, epistaxe, krvácení z dásní, hematurie, krvácení z GIT, gynekologické krvácení ) časné krvácení po úraze, poranění neúměrné krvácení po invazivních výkonech

9 substituce trombocytů - indikace ZÁSTAVA NEBO PREVENCE KRVÁCENÍ PŘI TROMBOPENII NEBO TROMBOPATII Aktivní významné krvácení cílem dosažení Tr min. 50x10 9 /l vyloučit resp. léčit přídatné příčiny (koagulopatie, léky, chirurgický zdroj )

10 substituce - indikace Profylaktické podání (neplatí pro imunologicky podmíněné trombopenie, paliativní medicínu..) Tr < 10x10 9 /l bez krvácivých projevů - aplazie KD (primární, poléková) Tr < 20x 9 /l v přítomnosti dalších RF - nezávažná krvácení, infekční komplikace, sepse, podávání heparinů, krátký odstup od chir. výkonu, indukční cytostatická terapie Tr < 30-50x10 9 /l u AML M3

11 substituce před invazivními výkony vysoké riziko krvácení - Tr > 50x10 9 /l - břišní a hrudní chirurgie, ortopedie, porod endoskopie, bronchoskopie s biopsií, punkce hrudní, lumbální, sinů, CVK atd. velmi vysoké riziko krvácení Tr >80-100x 9 /l - neurochirurgie, prostata, operace v okolí oka nízké riziko krvácení Tr > 20x10 9 /l - sternální punkce, trepanobiopsie, kožní biopsie, endoskopie bez biopsie...

12 substituce trombocytů - zdroje TROMBOCYTY Z BUFFY COAT - TB (1 TU min. 50 ml, Tr 5x10 10 ) TROMBOCYTY Z AFERÉZY TA, TAD (cca 5 TU) terapeutická dávka Tr 2-4x10 11 = 4-8 TU

13 KOAGULOPATIE plazmatické příčiny - vrozené koagulopatie: uvedeny dále - získané defekty: FII, FV, FVII, FIX, FX časté antikoagulační léčba, komorbidita, porucha jaterní syntézy, získané inhibitory koag. faktorů KRVÁCIVÉ STAVY Z VASKULÁRNÍCH PŘÍČIN - vaskulopatie Rendu-Oslerova choroba KONSUMPČNÍ KOAGULOPATIE - DIC, TTP, HUS

14 LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ HEMOSTÁZY destičkový systém - počet Tr, (MPV), nátěr - agregace - krvácivost plazmatický systém protrombinový čas Quick, INR - akt. parc. tromboplastinový čas - aptt - trombinový čas TT - fibrinogenu Fbg - antitrombin III - D-dimery, FDP - směsné testy, Lupus antikoagulans - jednotlivé faktory - vwag, RiCO - specifické inhibitory

15 VROZENÉ DEFEKTY KOAGULAČNÍCH FAKTORŮ Hemofilie - hemofilie A, GR dědičnost, 1: hemofilie B, GR dědičnost, 1: vwd AR, 1: , AD, 1: další vrozené deficity faktorů - hypofibrinogenemie (stačí hladina g/l) - deficit FXI (nejde o hemofilii C) - deficity ostatních koagulačních faktorů (deficit FVII prodlužuje PT, plně dostačuje 20% hladina, deficit FXII prodlužuje aptt, nejde o krvácivý stav)

16 Hemofilie - dědičný krvácivý stav s poklesem hladiny FVIII - hemofilie A FIX - hemofilie B - postižení mužů, vzácně existuje i možnost postižení žen - u 1/3 pacientů je anamnéza negativní mutace de novo dělení dle tíže deficitu - těžká: hladina faktoru do 1% - středně těžká: hladina faktoru 1-5% - lehký stupeň: hladina faktoru 5-40 %

17 Hemofilie - dědičnost

18 Hemofilie - dědičnost

19 Hemofilie Klinický obraz odpovídá tíži hemofilie - krvácení do kloubů (rozvoj artropatie), krvácení do svalů - 90% krvácivých epizod, (nejč. kolena, lokty, hlezna, kyčle) bolest s následným otokem, fixace kloubu ve flexi riziko kompartment sy u krvácení do uzavřených lokalit - krvácení do GIT, urogenitálního traktu, CNS, retroperitonea - neúměrné krvácení při chirurgických výkonech, traumatech Komplikace - postižení pohybového aparátu - chronická hemofilická artropatie - vznik inhibitoru - přenos virových infekcí HCV, HBV, HIV (dříve léčení)

20 postižení kloubů u hemofilie

21 akutní hemarthros kolene - teplý bolestivý

22 Masivní hematom u pacienta s hemofilií

23 Chronická arthritis těžkého stupně, - hemofilik

24

25 Hemofilie Laboratorní nález - prodloužení aptt - snížená hladina FVIII nebo FIX - inhibitor proti FVIII, FIX (Bethesda units) - nutné vyšetřit i hladinu vwf Další vyšetření - RTG či MRI kloubů - serologie/pcr HCV, HBV, HIV - DNA analýza genů pro FVIII a FIX (vztah k incidenci inhibitoru, rodinné analýzy) (těžká hemofilie např. inverze intronu 22) využití při stanovení přenašečství, prenatální dg.

26 Hemofilie Terapie substituce chybějícím faktorem Domácí léčba profylaktická - u dětí s těžkou formou, 3x resp. 2x týdně (A/B) terapie on demand - ihned při krvácivých projevech Za hospitalizace při významných krvácivých projevech výpočet dávky a trvání substituční léčby dle tíže a typu deficitu, charakteru krvácení Podpůrná antifibrinolytika, hlavně u lehkých forem, ne u krvácení z MC klid, ledování postiženého kloubu, hematomu

27 Hemofilie Terapie inhibitorů - odvíjí se od titru inhibitoru (pod 5 BU, nad 10 BU) - faktory VIII či IX ve vyšších dávkách - navození imunotolerance (imunosupresiva) Krvácení u pacientů s inhibitorem - by-passové přípravky FEIBA, rfvii (NovoSeven) - plasmaferesa

28 von Willebrandova choroba - nejčastější vrozené krvácivé onemocnění (odhad 1-2 % populace) s nedostatkem nebo funkčním defektem vwf - důsledkem je porucha funkce vwf v primární hemostáze (adheze a agregace Tr) i schopnost vázat FVIII - nejde o čistou trombopatii ani o koagulopatii - dědičnost většinou autosomálně recesivní, někdy dominantní

29 von Willebrandova choroba Klasifikace - typ I: parciální defekt vwf, kvantitativni defekt, AD - typ II: kvalitativní změny 2A absence velkých multimerů, funkce závislé na Tr 2B zvýšená afinita k destičkovému GPIb 2M - funkce závislá na Tr bez absence multimerů 2N výrazně snížená afinita k FVIII - typ III: úplný nedostatek vwf (hladina pod 1%)

30 Laboratorní nálezy - prodloužená krvácivost, porucha agregace po ristocetinu - prodloužené aptt - trombopenie - nižžší vwf (Ag, aktivita RiCo), nižží FVIII (sek.) - elektroforeza - vyšetření multimerů vwf - genetické vyšetření Klinický obraz závislost na tíži postižení - krvácení po drobných traumatech, invazivních výkonech - typické kožní a slizniční krvácivé projevy (epistaxe, menoragie, silná mestruace, krvácení z gingiv, hematomy typ III: spontánní krvácivé projevy, blíží se hemofilii

31 krvácivé projevy u vwch

32 Získaná forma vwch - příčinou je snížená syntéza, spotřeba, proteolýza vyvázání vwf - např. hypothyreoza, autoimunní choroby myeloproliferace, lymfoproliferace: Ao stenoza (turbulence a adhese vwf) ateroskleroza: adhese na endotel léky

33 Terapie 1. Desmopressin vede k vyplavení FVIII a WF ze zásobních granul intravenozně, subkutánně, intranazálně 2. Substituční terapie (u typu III lék volby) - preparáty s obsahem WF (Haemate P, Immunate, Fanhdi) 3. Antifibrinolytika - alternativa u pro terapii menších krvácení, samostatně nebo v kombinaci - PAMBA, K. tranexamová, EACA

34 Dif. dg. prodlouženého aptt (izolovaně) 1. vadný odběr 2. příměs heparinu (prodloužení i TT) 3. lupus antikoagulans (nespec. Inhibitor) většinou nekrvácí 4. hemofilie, vwd 5. deficit FXI krvácivé komplikace 6. deficit FXII, prekalikrein nejsou krvácivé komplikace 7. specifický inhibitor proti faktoru krvácivé projevy

35 ITP Imunitní TrombocytoPenie Trombopenie bez exogenních faktorů či onemocnění, které by ji mohly vyvolat roční incidence cca 6/100 tis obyv. Klasifikace primární / sekundární formy - akutní, perzistentní, chronická - dětská: max. 2-6 let, M:F - 1:1, často 1-3 týdny po infektu, akutní začátek, odezní do 2-6 týdnů, až 80% spont. remisí - dospělých: max let (M:F 1:3), pozvolný začátek, potenciálně závažná, 5% fatálních hemoragií, spontánní remise do 5%, 35% pacientů je rezistentních

36 ITP patogeneza - autoimunitní destrukce trombocytů trombospecifickými protilátkami (např. GP IIb/IIIa a GP Ib/IX) - část i přímá T- cytotoxická destrukce Tr - podíl relativního nedostatku etpo (trombopoetin) - přežívání trombocytů zkráceno na několik hodin až 2-3 dny

37 KLINICKÉ PŘÍZNAKY - kožní a slizniční krvácivé projevy (petechie, sufuse, hematomy, krvácení z dásní, GIT, urogenitálního traktu..) - CNS hemorrhagie jsou řídké

38 1. anamnéza 2. fyzikální vyšetření 3. laboratorní nález KO: trombopenie, MPV, anémie při krvácení, Evansův syndrom - autoim. hemolytická anémie 4. kostní dřeň u starších 60 let (vyloučen MDS) 5. další laboratorní vyš. vyloučení jiných autoimunitních chorob, virových chorob (HIV, HCV, CMV, Parvovirus), thyreopatie, HP infekce 6. podpůrná dg. vyšetření MAIPA: (monoclonal antibody immobilization of platelet antigens) kinetické studie - přežívání trombocytů, místo destrukce Tr (radionuklidové metodiky) DIAGNOSTIKA PÁTRÁNÍ PO SEKUNDÁRNÍ PŘÍČINĚ

39 TERAPIE Individuální - klinický status - životní styl, zaměstnání - tolerance případné léčby - preference nemocného RIZIKO HEMORRHAGIE X INFEKČNÍ KOMPLIKACE U nemocných s Tr > 30x10 9 /l je dlouhodobá mortalita stejná jako v ostatní populaci Kdy zahajovat terapii? Tr < 30x10 9 /l (20-50 x10 9 /l), bez symptomů

40 Terapie ITP potlačení autoimunitních mechanismů I. linie kortikoidy: metoda 1.volby u ITP, nejsou-li KI prednison 1 mg/kg, urgentní případy HD-MP (vysoké dávky methylprednisolonu) IV IG (imunoglobuliny), anti-d při KI kortikoidů

41 ITP TERAPIE 2. linie - splenektomie: u rezistence na kortikoidy 3. linie - agonisté TPO receptoru nové léky - anti-cd20 protilátka (rituximab - Mabthera) - imunosupresiva: azathioprin, cyklosporin, VCR, vinblastin, CFA, HD CFA - danazol, dapson

42 Diferenciální diagnóza pseudotrombopenie gestační trombopenie vrozené trombopenie, trombopatie DIC, TTP - hypersplenismus u splenomegalie - akutní leukémie, MDS, lymfomy, aplastická anémie, OMR - sekundární trombopenie - HIV, CMV, EBV, SLE, antifosfolipidový syndrom, myastenia gravis, thymom, onem. štítné žlázy, lymfoproliferace, poléková

43 Trombopatie získané Etiologie - léky: ASA, ATB, nitráty, Ca blokátory, některé b-blokátory, tricyklická antidepresiva - urémie - myeloproliferace - myelodysplastický syndrom - monoklonální gamapatie - DIC

44 DIC Definice - systémová intravaskulární koagulace aktivovaná přes zevní systém (TF-VIIa) vedoucí k depozici fibrinu v cirkulaci a multiorgánovému selhání - vede ke konsumpci koagulačních faktorů a trombocytů s krvácivými projevy - hyperfibrinolýza

45 DIC Etiologie sepse (G+ i G-), virové infekce, mykotické infekce, trauma, popálení, velké operace, malignity, porodnické komplikace (septický abortus, embolizace plodové vody,.abrupce placenty, eklampsie) vaskularní abnormity, závažné alergické a toxické reakce, onem. jater - jeterní nekroza, uštknutí hadem Patogeneze - aktivace koagulace (TF/VIIa) - deprese inhibičních systémů (AT III, TM, PC, PS, TFPI) - inhibice fibrinolýzy (PAI-1)

46 DIC inhibice fibrinolýzy inhibice uvolnění cytokinů vyvolávající faktor PC, TM aktivace koagula ční kaskády poškození cév aktivace trombocytů (TF/VIIa, vzácn ě kontaktem) (uvolnění TF) (kolagenem z endotelu) aktivované trombo a koag. faktory vznik trombu trombóza poškození orgán ů t-pa deficit koag. faktor ů deficit trombocytů plasmin aktivace fibrinolýzy clearance RE systémem replece aktivace PC, TFPI FDP, D dimery krvácivé komplikace clearance RE systémem

47 Laboratorní nálezy DIC - závislé na tíži a pokročilosti procesu, nejsou vždy plně vyjádřeny - v inic. fázi základní testy v normě dynamický vývoj - zvýšení D-dimerů a FDP - prodloužení až nesráživost Quick, aptt, TT - snížení hladiny antitrombinu - snížení hladiny fibrinogenu - v KO trombopenie, schistocyty (+ sek. změny anemie, leukocytoza)

48 Klinický obraz DIC akutní - vážný průběh, rychlý ústup 3/4 - krvácivé projevy (kožní - generaliz. hemoragická diatéza, masivní epistaxe, hemateméza, meléna, metrorhagie...) - postižení nejméně 3 nezávislých lokalit 1/3 - orgánová dysfunkce (kožní mikrotrombotizace, CNS sy, jaterní selhání, renální insuf., AIHA, ARDS) chronická - vzácnější, nevýrazný klinický průběh i laboratorní nález

49 DIC Diagnóza - na základě klinického obrazu a laboratorního vyšetření Klinika: - pestrá, velmi často se překrývá s projevy základní příčiny - převažují krvácivé projevy, multiorgánové selhání, menší část trombotické komplikace Laboratorní nálezy: KO, koagulace, biochemické parametry, Astrup

50 DIC DIC - meningokoková septikemie

51 DIC periferní gangréna - známka DIC u pacienta s meningokokovou septikémií (přítomnost trombózy a hemorhagie v periferii)

52 Terapie DIC - velmi intenzivní a globální - eliminace vyvolávajícího faktoru, terapie infekcí, ošetření traumat, léčbu šoku a hypoxémie - transfúze erytrocytů u anémie - transfúze separátoru u význ. trombopenie - čerstvě zmražená plazma při krvácivých komplikacích - fibrinogen při hladině pod 0.7 až 1.0 g/l - antitrombin při významném snížení - event. antikoagulační terapie UFH či LMWH - antifibrinolytika u vystupňované fibrinolýzy s krvácením

53 TTP trombotická trombocytopenická purpura Charakteristika - vrozený nebo získaný stav charakterizovaný pentádou - febrilie, trombocytopenie, mikroangiopatická hemolytická anémie, neurologické příznaky, renální insuficience Moschowitzová - formy idiopatická, sekundární, familiární (AR dědičnost), max. výskytu mezi lety, lehce více u žen Patogeneze - deficit metaloproteinkinázy ADAMTS (geneticky, deficit / inhibitor) onemocnění z poruchy proteolýzy vwf - unusually large multimers vwf (ULvWF) - poškození endotelu (infekce, vaskulitis) s agregací trombocytů, hlavně v mikrocirkulaci s konsumpční trombocytopenií a intravaskulární hemolýzou. - variabilní poškození tkání v důsledku mikrotrombotizace

54 TTP

55 Laboratorní nález TTP - trombopenie, anémie, schistocyty, vyšší retikulocyty - v KD norm. buněčnost, zmnožená erytro- a MGK-poeza - koagulace většinou normální - vyšší bilirubin, LDH, Hb plasmy, nižší haptoglobin - vyšší urea, kreatinin - hemoglobinurie, proteinurie - nález ULvWF v akutní fázi, u relapsu - redukce metaloproteinkinasy ADAMTS 13 (aktivita, inhigitor, u dědičných forem mutace v genu)

56 TTP Diagnóza - klinický obraz a laboratorní nález - histologické vyšetření gingivy, rektální sliznice, KD Diferenciální diagnóza - HUS, DIC - Evansův syndrom (ITP a HA) - trombotické mikroangiopatie u systémového onemocnění - v těhotenství eklampsie, HELLP - léky (CyA, pentostatin, gemcitabin, chinidin, ticlopidin)

57 TTP Terapie - intenzivní péče, profylakticky ATB - ihned infuze MP - co nejdříve výměnná plasmaferéza (až 60 ml/kg/den) - antiagregační terapie, LMWH, UFH - kontroverzní názory - ne transfuze krevních destiček!!! Refrakterní onemocnění - kortikoidy, imunosupresivní léky (VCR, CFA) - splenektomie

58 TTP fragmentace erytrocytů - schistocyty