VÝZNAM ADJUVANTNÍCH PROSTŘEDKŮ V MODERNÍCH VAKCÍNÁCH

Transkript

1 VÝZNAM ADJUVANTNÍCH PROSTŘEDKŮ V MODERNÍCH VAKCÍNÁCH Prof. MUDr. Jiří Beran, CSc. Centrum očkování a cestovní medicíny Hradec Králové Subkatedra tropické a cestovní medicíny IPVZ Praha

2 Adjuvantní prostředek je asi důležitý.

3 EMPIRIE A RACIONALITA VE VAKCINOLOGII Očkování od doby E. Jennera i L. Pasteura založeno na empirii a pozorování Objevy základního výzkumu v 80. letech ukázaly, jak očkovací látky konstruovat Jednoduché vakcíny x vakcíny s adjuvantním prostředkem (dostatek signálů) Antigen je podstatnou složkou vakcíny a je Prezident na zahraniční cestě s delegací Lodivod ukazuje jak dojet do přístavu Hardware a adjuvantní prostředek software

4 ADJUVANTNÍ PROSTŘEDEK Latinské adjuvare znamená pomoc Jakýkoliv produkt či substance, která zvyšuje nebo upravuje humorální nebo buněčnou imunitní odpověď vůči antigenu AP můžeme dělit do několika generací: První váže antigen posilují depotní účinek Druhá - ovlivňuje zpracování a prezentaci v APC Třetí - ovlivňuje efektorové buňky (NK buňky) je základem pro budoucí terapeutické vakcíny

5 DVĚ ZÁKLADNÍ TŘÍDY AP Nosiče Minerální soli, emulze, liposomy, virosomy Předkládají antigeny mnohem efektivněji Kontrolují uvolňování a skladování antigenu Imunostimulancia Agonisté TLR, saponiny a cytokiny Zvyšují imunitní odpověď Ovlivňují uvolňování cytokinů

6 REGISTROVANÉ AP Soli Al - (fosforečnan hlinitý) MPL Monofosforyl lipid A VLP Virus like particles IRIV immunopotentianting reconstitued influenza virosomes MF59, AS03 emulze olej ve vodě

7 1. Cesta stimulace IS polysacharidové vakcíny Beran J, Havlík J, Vonka V: Očkování-Minulost, přítomnost, budoucnost 2. Cesta stimulace IS toxoidy, inaktivovavané a rekombinantní vakcíny 3. Cesta stimulace IS živé oslabené vakcíny

8 IDEÁLNÍ ADJUVANTNÍ PROSTŘEDEK Imunomodulace tj.ovlivnění působení cytokinů Rozpoznání, navození a udržování prezentace antigenu Stimulace specifických buněk Th1, Th2 s následnou tvorbou identických klonů lymfocytů Indukce celulární imunitní odpovědi cytotoxickými Tc lymfocyty Vytváření depotního účinku

9 Buňky prezentující antigen klíč k budoucnosti Adjuvantní prostředky; Nádorové antigeny; Nosiče antigenů

10 HLINÍK (odstěhoval se do Humpolce) Aluminiové AP - depotní efekt: Zvyšuje fagocytózu Sběr antigenu Zajišťuje stabilitu antigenu v místě aplikace Prodlužuje odstraňování antigenu z místa aplikace Prodloužená expozice antigenu Nenavodí cytotoxickou Tc aktivitu

11 CHITOSAN Chitosan derivát chitinu (polysacharid, kutikula členovců) Transportní systém pro protein vakcín aplikovaných nasálně Zvyšuje sběr antigenu kdekoliv na sliznici Aktivuje peritoneální makrofágy a stimuluje tvorbu cytokinů IL-1β a TNF-α Transport filamentózního hemaglutininu Bordetella pertussis s chitosanem systémová odpověď Chitosan + difterický toxin tvorba protilátek a stimulace Th2

12 SAPONINY Saponiny (QS21, imunitu stimulující komplexy) Připraven z kůry Chilského stromu Quillaja saponaria Saponiny zvyšují tvorbu cytokinů - interakce s cholesterolem buněk membrány Vznik transportních pórů v membránách a zvyšování transportu antigenů Tím zvyšují sběr a zpracování antigenu APC AS02 kombinuje MPL a QS21 v emulzi olej ve vodě vakcína proti VHB

13 LIPOSOMY A VIROSOMY Váčky tvořené z dvojvrstvy fosfolipidů Polární část je orientovaná do vodné fáze Liposomy mají vnitřní vodný prostor. Mohou být jednovrstevné nebo vícevrstevné Tvoří se spontánně po přídavku fosfolipidů do vody za pomoci ultrazvuku nebo jiných metod Transportují antigeny uvniř efektivnější na povrchu MPL do liposomové membrány odpověď na sliznici Proteiny virového obalu použity jako liposom = virosom Výborné pro tvorbu Tc

14 EMULZE A SKVALÉN Olej ve vodě známo Freudovo adjuvans 1980 použit odbouratelný olej skvalen Vytváří Th2 imunitní odpověď Lépe vyvážené protilátky tříd IgG1 a IgG2 (lépe než hliník) Stimuluje chemokinovou produkci monocytů, makrofágů a polymorfonukleárů MF59, AS03 pro pandemickou vakcínu MF59 testován s herpes simplex, HIV, VHB

15 HEMAGLUTININ PREZENTACE ANTIGENŮ HEMAGLUTININU POMOCÍ APC V KLASICKÉ VAKCÍNĚ M2 Stěna virionu Y Y Y Protilátky Konzervativní antigeny V průběhu let se nemění Stejné v driftových variantách Prezentace antigenů pomocí APC Variabilní antigeny Během sezóny se mění Základ driftu

16 PREZENTACE ANTIGENŮ HEMAGLUTININU POMOCÍ APC V ADJUVANTNÍ VAKCÍNĚ HEMAGLUTININ Stěna virionu Prezentace antigenů pomocí APC Adjuvans Olej ve vodě M2 Konzervativní antigeny V průběhu let se nemění Stejné v driftových variantách Protilátky Y Y Y Y Y Y Y Y Variabilní antigeny Během sezóny se mění Základ driftu

17 AGONISTÉ TLR Agonisté látky, které aktivují receptory podobně jako endogenní látky Toll-like se dá přeložit jako receptor podobný genu Toll Skupina bílkovinných receptorů na povrchu cytoplazmatických membrán Rozeznávat cizí, a tedy potenciálně nebezpečné struktury Vyskytují zejména u buněk imunitního systému (monocyty, makrofágy, dendritické buňky) PAMP - Pathogen-associated molecular patterns DAMP - Danger-associated molecular patterns Lipopolysacharidy - MPL

18

19 IRIV a VLP IRIV Rekonstituované imunopotenciační chřipkové virosomy Fosfolipidy, chřipkový hemaglutinin a antigen (VHA) Lokálně lépe tolerovaná, rychlejší nástup odpovědi VLP viru podobné částice Částice velikostí a tvarem podobná viru Není infekční (ne NK) VHB, Ca děložního čípku

20 PRIMÁRNÍ A SEKUNDÁRNÍ ODPOVĚĎ NA OČKOVÁNÍ STANDARDNÍ VAKCÍNA A VAKCÍNA S AS04 - TEORIE Prodloužení booster intervalů Základní schéma očkování D-0, M-1, M-6 AS04 = zkrácení induktivní fáze, prodloužení produktivní fáze, vyšší GMT! Přeočkování AS04 = prodloužení a zrychlení produkce, vyšší GMT, prodloužení booster intervalů!

21 VÝHODY ADJUVANTNÍCH PROSTŘEDKŮ VE VAKCÍNÁCH Ovlivňují směr stimulace imunitního systému -pro imunitu nebo účinnost vakcíny. Ovlivňují vznik, intenzitu a trvání imunitní odpovědi. Mohou kompenzovat sníženou imunitní odpověď Mohou snížit množství antigenu potřebného k ochraně (málo x drahý) Mohou zajistit vyšší stabilitu vakcíny při uskladnění, při aplikaci, či místní reakci Mohou poskytnout konkurenční výhodu (patenty)

22 Beran J, Havlík J, Vonka V: Očkování-Minulost, přítomnost, budoucnost