Patologie imunity. Z. Kolář

Transkript

1 Patologie imunity Z. Kolář

2 Obsah 1) Buňky imunitního systému 2) Vrozené nespecifické obranné mechanismy 3) Získané specifické obranné mechanismy 4) Mechanismy poškození tkání a organismů imunitními reakcemi Anafylaktický typ hypersenzitivní reakce (typ I) Cytotoxický typ hypersenzitivní reakce (typ II) Imunokomplexový typ hypersenzitivní reakce (typ III) Opožděný (buňkami zprostředkovaný) hypersenzitivní reakce (typ IV) 5) Patologie transplantace 6) Autoimunitní choroby 7) Imunitní nedostatečnost (imunodeficience) Vrozená imunodeficience Získaná imunodeficience

3 Nobelova cena za lékařství 2011 směřovala do imunologie Z. Kolář J. A. Hoffman Aktivace vrozené imunity, objev receptorových proteinů schopných rozpoznávat cizí mikroorganismy (1996), tzv Toll receptory u octomilek B. A. Beutler Aktivace vrozené imunity, objev Toll-like receptorů u myší R. M. Steinman Objev dendritických buněk a jejich role při aktivaci získané (adaptivní) imunity

4 Buňky imunitního systému 1. Pluripotentní kmenová buňka kostní dřeně 1.1. Hemopoetická kmenová buňka monocyt makrofág (histiocyt) megakaryocyt trombocyt neutrofilní granulocyt bazofilní granulocyt mastocyt eozinofilní granulocyt erytroblast/erytrocyt 1.2. Lymfoidní kmenová buňka B-lymfocyt plazmocyt T-lymfocyt (pomocný, supresorový, cytotoxický, natural killer atd.)

5 Vrozené nespecifické obranné mechanismy Člověk, podobně jako jiné organismy, je od narození vybaven některými mechanismy, které umožňují jeho obranu proti potenciálním patogenům, aniž se s nimi před tím setkal. Obecně se tyto mechanismy označují jako přirozená rezistence. Jiný termín pro ni je vrozená imunita.

6 Existují dva základní mechanismy nespecifické (vrozené) imunity I. buněčný založený na přirozené fagocytární schopnosti některých buněk (makrofágy a granulocyty), nebo jejich přirozené schopnosti vyhledávat a ničit organismu cizí buňky (NK buňky) II. humorální zprostředkovaný různými molekulami (opsonizace bakterií protilátkami a komplementem usnadňující jejich fagocytózu makrofágy, interferony s protivirovým působením aktivující makrofágy, lysozymem, jehož hydrolytická aktivita štěpí mukosubstance bakteriálních stěn a má nespecifický baktericidní efekt, různé lektiny tlumící adhezivitu bakterií atd.)

7 Získané specifické obranné mechanismy Uplatňují se při obraně proti patogenním agens, se kterými se organismus již dříve setkal Zjednodušeně lze celý mechanismus popsat jako děj vedoucí k rozpoznání cizího antigenu a produkci specifických protilátek Účastní se ho antigen presentující buňky zpracovávající cizí antigen, informaci pak předávají T pomocným lymfocytům, které stimulují B-lymfocyty k proliferaci a diferenciaci v plazmocyty, které syntetizují příslušné imunoglobuliny

8 Mechanismy poškození tkání a organismu imunitními reakcemi Poškození tkání nadměrnou imunitní reakcí (tzv. hypersensitivní reakcí) je poměrně častým průvodním jevem řady zánětlivých onemocnění. Setkání organismu s antigenem indukuje ochrannou imunitní reakci, která, pokud není po odstranění její příčiny dostatečně utlumena, může poškodit tkáň, ve které proběhla Kromě exogenních antigenů se může reakce obrátit i proti antigenům vlastních buněk (autologní antigeny). Tento mechanismus se uplatňuje u tzv. autoimunitních onemocnění

9 Mechanismy poškození tkání a organismu imunitními reakcemi Jindy se vyvíjí reakce proti antigenům stejného živočišného druhu, avšak geneticky rozdílných jedinců (homologní antigeny). Příkladem jsou reakce proti tkáňovým transplantátům nebo posttransfúzní reakce Na základě mechanismu imunitní reakce, která vede k tkáňovému poškození, se hypersensitivní reakce dělí na 4 typy: typ I (anafylaktický), typ II (cytotoxický), typ III (imunokomplexový) a typ IV (opožděný)

10 Anyfylaktický typ hypersensitivní reakce (typ I) Reakce typu I je zprostředkována protilátkami IgE Iniciačním krokem tohoto typu reakce je kontakt organismu (většinou přes kůži nebo sliznici dýchacího či zažívacího traktu) s alergenem Po adhezi alergenu na slizniční epitel nebo jeho proniknutí do sekretu jsou alergeny fagocytovány makrofágy a antigen prezentujícími dendritickými buňkami a po jejich zpracování presentovány CD4+ pomocným T-lymfocytům subtypu T H 2 Tyto buňky poté začnou produkovat různé cytokiny

11 Anyfylaktický typ hypersensitivní reakce (typ I) Výsledkem je: lokální anafylaktická reakce (tzv. atopická alergie představovaná kopřivkou či sérovou nemocí, angioedémem, sennou rýmou a bronchiálním asthmatem) systémová anafylaktická reakce (obyčejně po vpravení alergenu do krevního oběhu ve formě heterologních bílkovin, léků včetně antibiotik, anestetik apd.), která může vést až k rozvoji anafylaktického šoku

12 Cytotoxický typ hypersensitivní reakce (typ II) Reakce II. typu je vyvolána protilátkami proti antigenům lokalizovaným na buněčných površích. Označuje se někdy jako protilátkami zprostředkovaná cytotoxicita Probíhá třemi rozdílnými mechanismy, ve kterých se uplatňují jednak složky komplementu, jednak protilátkami aktivované cytotoxické efektorové buňky či protilátkami způsobená dysfunkce různých typů buněk

13 Imunokomlexový typ hypersensitivní reakce (typ III) Imunokomplexy vznikají spojením antigenů s odpovídajícími protilátkami Mohou cirkulovat po určitou dobu v krevním oběhu, ale u zdravých osob jsou poměrně brzy odstraněny pomocí makrofágů Pokud odstraněny nejsou, nebo jejich produkce přesahuje fagocytární kapacitu makrofágového systému, mohou aktivovat komplement a poškozovat některé tkáně

14 Opožděný (buňkami zprostředkovaný) typ hypersensitivní reakce (typ IV) Buňkami zprostředkovaný typ hypersensitivní reakce je zahájen specificky sensibilizovanými T lymfocyty Popisují se dva typy této reakce: Oddálený typ hypersensitivity a T lymfocyty zprostředkovaný typ hypersensitivity Jde o specifickou imunitní reakci, která následuje nejen po infekci Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Treponema palidum, Klebsiela rhinoscleromatis a řadě dalších bakterií, ale i virů, plísní, protozoí a parazitů. Tato reakce se podílí i na odvržení transplantátů

15 Patologie transplantace Mechanismy a projevy rejekce transplantátu Při rejekci transplantátu hostitelským imunitním systémem se uplatňuje jak protilátková, tak i buněčná imunita. Přitom buněčná složka je významnější. Účastní se jí jak aktivované cytotoxické T lymfocyty (CD8+), tak i aktivované pomocné T lymfocyty (CD4+) Byly popsány dvě dráhy vedoucí k rejekci: 1. tzv. přímá dráha a 2. tzv. nepřímá dráha Dělí se na: Hyperakutní, akutní a chronickou rejekci

16 Hyperakutní rejekční reakce Nastává během několika minut až hodin po transplantaci. Na tkáňové úrovni má reakce charakter typický pro Arthusovu reakci Dochází k nahromadění neutrofilů v okolí arteriol, v ledvinách v okolí glomerulů a peritubulárních kapilár Ve stěně cév je možné prokázat depozita imunoglobulinů a komplementu, endotel je poškozen a v lumen je možné prokázat destičkové tromby Postupně se tyto změny rozšiřují na okolí a jsou intenzivnější Parenchym transplantovaného orgánu podléhá nekróze a přestává být funkční

17 Akutní rejekční reakce Rozvíjí se náhle během několika dnů až měsíců, vzácně let, po transplantaci Jde opět o proces, kterého se účastní jak buněčné, tak i humorální imunitní mechanismy Morfologické změny charakterizují nekrotizující vaskulitidy s neutrofilní infiltrací a rozsáhlé lymfocytární infiltráty v intersticiu, popřípadě též v ledvinných tubulech, které mohou nekrotizovat Zúžení arteriol může indukovat infarkty ledvinné kůry nebo její atrofii

18 Ledvina, akutní rejekční reakce po transplantaci, vaskulární změny

19 Chronická rejekční reakce Je charakterizována zvyšováním hladiny kreatinu v séru po dobu 4 až 6 měsíců Morfologické změny se týkají ztluštění stěny cév, intersticiální fibrózy a atrofie parenchymu

20 Mechanismy a projevy reakce transplantátu proti hostiteli (graft versus host disease) Tato reakce se objevuje v případě, kdy v organismu hostitele přežívají imunokompetentní buňky dárce Tato reakce je typická po alogenní transplantaci kostní dřeně Cytotoxické T lymfocyty dárce rozeznávají tkáně příjemce jako cizí a napadají především epitel kůže (zčervenání, při chronickém průběhu fibrotizace), střeva (ulcerace, krvavé průjmy) a játra (žloutenka z destrukce žlučovodů) Celkově se objevují horečky a pacienti jsou náchylní k různým oportunním infektům.

21 Autoimunitní choroby Imunitní tolerance a mechanismy vedoucí k autoimunitním onemocněním Imunitní tolerance se definuje jako. stav, ve kterém nedochází k imunitní odpovědi na specifický antigen V současné době se tolerance rozděluje na tzv. toleranci centrální (zánik specifických lymfocytárních klonů během vývoje a zrání v centrálních lymfoidních orgánech thymus a kostní dřeň) a periferní (zničení autoreaktivních T-lymfocytů v periferních lymfatických uzlinách)

22 Selhání imunitní tolerance Existuje řada vzájemně se kombinujících defektů imunitní tolerance, které mohou vést k projevům autoimunitních chorob Navíc se v jejich patogenezi mohou uplatňovat nejen faktory imunity, ale i faktory genetické a mikrobiální Imunitní faktory se obvykle zapojují v iniciálních fázích patogeneze Současné poznatky nasvědčují tomu, že jde jen o poruchy periferního typu imunitní tolerance

23 Obecné projevy autoimunitních onemocnění Mezi morfologické a klinické projevy autoimunity obecně patří: a) Destrukce určitých typů buněk, s tím spojená atrofie orgánů a tkání spolu s fibrózou či anémie b) Kulatobuněčné infiltráty v okolí cév nebo buněčných struktur s funkcí žláz s vnitřní nebo zevní sekrecí c) Poruchy funkce krevního řečiště v různých orgánech Při vývoji autoimunitních onemocnění mohou být poškozeny buď jen buňky jednoho určitého orgánu (orgánově specifická autoimunitní onemocnění), nebo se jedná o systémové nebo multisystémové poškození organismu (generalizovaná autoimunitní onemocnění)

24 Orgánově specifická autoimunitní onemocnění Goodpastureův syndrom Vyvíjí se po generování protilátek typu IgG proti kolagenu IV bazální membrány ledvinných glomerulů a plicních alveolů a jejich navázání spolu s komplementem na tyto struktury Dochází k poškození bazálních membrán za účasti granulocytů, což vede k příznakům nefritidy nebo plicního poškození s hemoragiemi

25 Orgánově specifická autoimunitní onemocnění Perniciózní anémie Blokáda vstřebávání vitamínu B12 s projevy jeho deficience, způsobená protilátkami proti tzv. vnitřnímu Castleovu faktoru U většiny pacientů se vyvíjí protilátkami proti parietálním žaludečním buňkám podmíněná destrukce žaludeční sliznice vedoucí k tzv. chronické atrofické gastritidě s vyhlazením žaludeční sliznice, atrofií žlázek žaludečního fundu se snížením až úplným vymizením kyselé žaludeční sekrece Ve sliznici přibývá pohárkových buněk secernujících kyselý hlen obdobný jako v tlustém střevě (tzv. kolická metaplasie) Při delším trvání se u většiny pacientů objevuje demyelinizace zadních a laterálních míšních provazců způsobující spastickou paraparézu, sensorickou ataxii a parestézie, v kostní dřeni jsou projevy megaloblastické anémie

26 Orgánově specifická autoimunitní onemocnění Autoimunitní hemolytická anémie Nastává po reakci protilátek s antigeny vlastních erytrocytů s následným zničením takto stigmatizovaných buněk Může se jednat o protilátky závislé na teplotě (např. tzv. tepelné protilátky reagující při teplotě 37 o C, nebo tzv. chladové aglutininy reagující při nízké teplotě např. na periferii končetin) Podobná reakce může vznikat proti granulocytům (autoimunitní granulocytopenie) nebo megakaryocytům a trombocytům (autoimunitní trombocytopenie)

27 Orgánově specifická autoimunitní onemocnění Pemphigus vulgaris Kožní onemocnění, při kterém vznikají protilátky proti desmozomům, čímž dochází k rozvolnění mezibuněčných spojení v epidermis a objevují se intraepitelové puchýře Myasthenia gravis Porucha přenosu neuromuskulárního vzruchu po vytvoření protilátek proti acetylcholinovým receptorům neuromuskulárních plotének svalových buněk s příznaky svalové slabosti

28 Orgánově specifická autoimunitní onemocnění Gravesova nemoc (Basedowova struma) Je způsobena stimulačním efektem protilátek navázaných na receptor TSH (thyreoideu stimulujícího hormonu) na povrchu epitelových buněk štítné žlázy Dochází k nadprodukci thyreoideálních hormonů (hyperthyreoidismus, thyreotoxikóza) vedoucí k projevům zvýšeného β-adrenergního tonusu a metabolismu (zvýšená teplota, třes, tachykardie, srdeční palpitace, pocení, hubnutí, exoftalmus) Štítná žláza je obvykle oboustranně zvětšena v důsledku difúzní hyperplasie i hypertrofie folikulárních buněk. Někdy dochází k tvorbě drobných papil čnějících do lumen folikulů, koloid je světlý se zubatými okraji

29 Gravesova nemoc (Basedowova struma)

30 Orgánově specifická autoimunitní onemocnění Hashimotova thyreoiditis Protilátky proti thyreoglobulinu, koloidu nebo mikrozomální složce způsobují atrofii sekreční složky štítné žlázy a hypothyreoidismus Současně dochází k difúznímu zvětšení žlázy způsobenému infiltrací tkáně lymfocyty a plasmocyty Typickým znakem je formování velkých aktivovaných zárodečných center (tzv. struma lymphomatosa) Pouzdro žlázy bývá intaktní, folikulární buňky jsou někdy transformovány na oxyfilní Hürtleho buňky.

31 Hashimotova thyreoiditis

32 Orgánově specifická autoimunitní onemocnění Reiterův syndrom Navazuje na uretritidu vyvolanou chlamidiemi nebo enteritidu vyvolanou yersiniemi, shigelami či salmonelami Následuje obyčejně monoartikulární artritida Charakterizuje se často triádou příznaků (uretritida, artritida bez zvýšení protilátek v séru a konjunktivitida) Předpokládá se, že základem onemocnění je autoimunitní reakce proti vlastnímu pojivu

33 Orgánově specifická autoimunitní onemocnění Kromě výše uvedených jednotek se předpokládá možná autoimunitní příčina i při vývoji onemocnění, jako jsou: zánětlivá střevní choroba (ulcerózní kolitida a Crohnova choroba) chronická aktivní hepatitida primární biliární cirhóza nefrotoxická (membranózní) glomerulonefritida (protilátka proti glomerulární bazální membráně) některé typy infertility (protilátky proti spermiím, které pak nejsou schopny proniknout cervikálním hlenem) diabetes mellitus I. typu (protilátky proti dekarboxyláze glutamové kyseliny v beta buňkách ostrůvků pankreatu možná zkřížená imunoreaktivita s virem Coxsackie) roztroušená skleróza/autoimunitní encefalomyelitida (aberantní interakce buněk T H 1 s basickým proteinem myelinové pochvy)

34 Generalizovaná autoimunitní onemocnění Systémový lupus erythematodes Patří mezi generalizovaná autoimunitní onemocnění postihující desetkrát častěji ženy Toto multifaktoriální onemocnění souvisí se selháním mechanismů imunitní tolerance Na jeho indukci se podílejí jak genetické, tak i hormonální a vnější vlivy Systémy, které bývají postiženy nejčastěji: pohybový aparát, především klouby kůže ledviny srdce

35 Generalizovaná autoimunitní onemocnění Systémový lupus erythematodes Patogeneze se účastní protilátky proti dvouvláknové DNA a dalším jaderným komponentám (tzv. antinukleární protilátky), spolu s protilátkami proti buněčným organelám, povrchovým antigenům krevních buněk, jiným imunolobulinům (IgG) a imunokomplexům.

36 Generalizovaná autoimunitní onemocnění Systémový lupus erythematodes Antinukleární protilátky ovlivňují typický vzhled fagocytujících buněk, jako jsou některé neutrofilní granulocyty a makrofágy, které mají poškozenou jadernou morfologii projevující se ztrátou normální struktury chromatinu s homogenním barvením hematoxylinem Takové buňky se označují jako lupus erythematodes buňky (LE buňky nebo tělíska).

37 Generalizovaná autoimunitní onemocnění Systémový lupus erythematodes Morfologické změny u systémového lupus erythematodes jsou velmi variabilní a jsou výsledkem reakce organismu na deposita komplexů protilátek v krevních cévách, ledvinách, pojivové tkáni a kůži Charakteristická a všudypřítomná je akutní nekrotizující arteritida a arteriolitida s deposity fibrinoidu v cévní stěně, vedoucí ke ztluštění stěny cév a obliteraci jejich lumen

38 Systémový lupus erythematodes, kožní změny

39 Generalizovaná autoimunitní onemocnění Systémový lupus erythematodes Mezi typické příznaky také patří tzv. motýlovitý exantém v obličeji a erythematózní skvrny na kůži v různých lokalizacích, u starších lézí s atrofickými změnami a jizvením Jejich příčinou je fibrinoidní degenerace a ukládání mukoidních substancí na hranicích epidermis a koria

40 Systémový lupus erythematodes, kožní změny detail

41 Generalizovaná autoimunitní onemocnění Systémový lupus erythematodes Dalšími příznaky mohou být fotosensitivita, výskyt slizničních vředů v orální a nasofaryngeální oblasti, postižení kloubů (artritida spojené se zduřením synovie a její fibrinoidní a mukoidní degenerací), postižení ledvin spojené s proteinurií (různé glomerulonefritidy a vaskulitidy), fibrinózní perikarditida a pleuritida, verukózní endokarditida (Libman-Sachs), ložisková myokarditida spojená s fibrinoidní nekrotizací, různé neurologické příznaky.

42 Systémový lupus erythematodes, typické postižení ledvin

43 Generalizovaná autoimunitní onemocnění Současný výskyt příznaků systémového lupus erythematodes, systémové sklerózy (sklerodermie) a polymyositidy se v současné době označuje společným názvem smíšená choroba pojiva (mixed connective tissue disease) Shrnutí do jediné nosologické jednotky je odůvodněno velmi dobrou prognózou této trojkombinace, která dobře reaguje na léčbu kortikosteroidy a jen výjimečně při ní dochází k postižení ledvin

44 Generalizovaná autoimunitní onemocnění Sjőgrenův syndrom Autoimunitní onemocnění vznikající jako reakce na vývoj protilátek proti komponentám buněk vývodů slinných a slzných žláz, méně často rovněž proti buňkám exokrinních žláz v dýchacím, zažívacím nebo genitálním traktu Vyskytuje se jednak jako samostatná jednotka a jednak jako součást rozsáhlejšího autoimunitního defektu ve spojení s jinými autoimunitními onemocněními Nejčastěji to bývá revmatoidní polyartritida, avšak může to být také systémový lupus erythematodes, sklerodermie, dermatomyositis, thyreoiditis nebo vaskulitida

45 Generalizovaná autoimunitní onemocnění Sjőgrenův syndrom Vzhledem k imunitně podmíněné destrukci vývodů výše uvedených žláz bývá typickým příznakem tzv sicca syndrom to je suchost v ústech a očních spojivkách (xerostomie a keratokonjunctivitis sicca) Morfologické změny zahrnují atrofii a postupnou fibrotizaci slinných a slzných žláz a současně jejich periduktální a perivaskulární, řídčeji difúzní, lymfocytární infiltraci

46 Generalizovaná autoimunitní onemocnění Sklerodermie Toto onemocnění je charakterizované, jak vyjadřuje název, sklerózou (difuzní fibrózou) kůže i fibrózou různých jiných orgánových systémů. Proto se nověji propaguje označení systémová skleróza Kromě kůže mohou být často postiženy i jícen, střevo, ledviny, srdce, plíce a svaly Při izolovaném kožním výskytu projevů sklerodermie hovoříme o lokalizované formě a při difúzním postižení kůže spolu s výskytem orgánových změn o difúzní formě

47 Sklerodermie

48 Generalizovaná autoimunitní onemocnění Polyarteriitis nodosa Imunitní mechanismy se podílejí na patogenezi tohoto onemocnění významnou měrou. Synonymem je neinfekční nekrotizující vaskulitida, která postihuje všechny typy cév od arterií, arteriol, vén až po kapiláry, nejčastěji však bývají postiženy muskulární arterie středního kalibru Výsledkem autoimunitní reakce proti pojivovým komponentám (projevující se perivaskulárními infiltráty, v nichž dominují lymfocyty a eosinifilní granulocyty s možnou přítomností neutrofilů) jsou fibrinoidní nekrózy cévní stěny vedoucí ke vzniku aneurysmat

49 Polyarteriitis nodosa

50 Generalizovaná autoimunitní onemocnění Dermatomyositis a jiné myopatie Jde o poměrně heterogenní skupinu onemocnění. Zahrnuje patologické stavy, při kterých dochází k poškození kosterní svaloviny imunitními mechanismy, avšak téměř nikdy nejde o izolované onemocnění jednoho systému, ale o kombinaci s jinou imunitně podmíněnou chorobou Moderní učebnice popisují v této skupině myopatií kromě dermatomyositidy rovněž polymyositidu a myositidu s inklusními tělísky (inclusion-body myositis).

51 Dermatomyositis. Poškození svaloviny a intramuskulárních cév podmíněné vaskulitidou

52 Autoimunitní myositida jako součást paraneoplastického procesu

53 Generalizovaná autoimunitní onemocnění Revmatoidní artritida Označovaná někdy jako primární progresívní polyartritida Jde o časté onemocnění projevující se jako nehnisavý chronický zánět synovie menších kloubů na končetinách s tvorbou revmatických uzlů a destrukcí kloubní chrupavky, projevující se u geneticky predisponovaných pacientů (zejména žen středního věku) V séru bývá prokazatelný tzv. revmatoidní faktor (protilátky typu IgM proti denaturovanému IgG).

54 Imunitní nedostatečnost Alternativní označení imunitní nedostatečnosti je imunodeficience Dělí se na: vrozenou či primární, která je prakticky vždy způsobena genetickým defektem získanou či sekundární, která je průvodním znakem jiného onemocnění, jako jsou různé infekce, léčba cytostatiky a imunosupresivy, ozáření, stárnutí, malnutrice a podobně

55 Vrozená imunitní nedostatečnost (primární imunodeficience) Vzniká na podkladě vrozené poruchy imunitního systému, která způsobuje poruchu exprese produktů genů odpovědných za funkci imunitního systému Klasifikace primárních imunodeficiencí je založena nejčastěji na tom, která komponenta imunitního systému je defektem vyřazena z funkce Rozlišují se tak imunodeficience humorální (protilátkové), buněčné a smíšené, hemofagocytární, fagocytární, komplementové a podmíněné poruchou chromozomové integrity nebo apoptózy

56 Vrozená imunitní nedostatečnost (primární imunodeficience) Humorální (protilátkové) imunodeficience Do skupiny humorálních imunitních nedostatečností se zařazují poruchy charakterizované nedostatečnou nebo nadbytečnou tvorbou protilátek (imunoglobulinů) Pacienti s těmito defekty humorální imunity trpí zejména infekcemi způsobenými baktériemi (streptokoky, stafylokoky, hemofily, atypické mykobakterie), vzácněji viry (enteroviry, herpetické viry).

57 Humorální (protilátkové) imunodeficience Agamaglobulinémie (Brutonova) Jde o agamaglobulinémii vázanou na defekt genu chromosomu X v oblasti dlouhého raménka (Xq ) kódujícího tyrosinovou kinázu Btk (Bruton tyrosine kinase) účastnící se signalní dráhy proteinu BCR (receptor pro antigen lymfocytů B), který řídí vyzrávání lymfocytů B V podstatě dochází k zastavení normální diferenciace B lymfocytů na plasmocyty a nedochází tak k produkci funkčních protilátek (produkují se jen těžké řetězce imunoglobulinů, lehké řetězce se nevytvářejí).

58 Humorální (protilátkové) imunodeficience Agamaglobulinémie (Brutonova) Postihuje převážně jedince mužského pohlaví, avšak existují i vzácné formy agamaglobulinémie postihující dívky Incidence tohoto onemocnění se pohybuje kolem 5 na jeden milion obyvatel Mezi morfologické příznaky patří atrofie tonsil a uzlin, ve kterých chybějí reakční centra

59 Humorální (protilátkové) imunodeficience Agamaglobulinémie (Brutonova) Mezi klinické projevy onemocnění patří opakované bronchitidy a bronchopneumonie, sinusitidy, otitidy a konjunktivitidy, popřípadě pyodermie Závažnou komplikací je vznik bronchiektázií s následnou plicní fibrózou a plicní hypertenzí U některých pacientů se objevují neinfekční artritidy a jiné autoimunitní choroby jako jsou systémový lupus erythematodes a dermatomyositis Onemocnění se zpravidla začíná projevovat po 6. měsíci života

60 Humorální (protilátkové) imunodeficience Autosomálně recesivně dědičná agamaglobulinémie (ARA) Část agamaglobulinémií (odhaduje se %) může být vyvolána mutacemi genů kódujících buď přímo protein BCR, nebo jiné komponenty důležité pro maturaci lymfocytů B, které se nacházejí na chromosomech jiných, než je chromosomom X. Klinické i laboratorní příznaky jsou však shodné s Brutonovou agamaglobulinémií.

61 Humorální (protilátkové) imunodeficience Selektivní deficit IgA (IGAD) U nás nejčastější imunodeficience Postižení jedinci mají velmi nízké (maximálně 0,05 g/l) nebo nulové hladiny sérového i sekrečního IgA. Je zřejmé, že primární defekt leží na úrovni diferenciace B lymfocytů produkujících IgA, avšak molekulární podstata tohoto defektu nebyla dosud detailně popsána. Předpokládá se, že defekt leží na úrovni kmenových buněk, protože se zjistilo, že může být přenesen transplantovanou kostní dření.

62 Humorální (protilátkové) imunodeficience Selektivní deficity podtříd imunoglobulinů G (IGGSD) a specifických protilátek (SAD) Defekty podtříd imunglobulinů IgG (IGGSD) se vyskytují buď izolovaně, nebo společně s deficitem IgA. Projevují se závažnými recidivujícími infekcemi různých systémů, postižena mohou být obě pohlaví

63 Humorální (protilátkové) imunodeficience Hypogamaglobulinémie přechodná (THI) a běžná variabilní (běžná variabilní imunodeficience - CVID) THI je někdy familiárně se vyskytující defekt, který se projevuje u kojenců opožděnou tvorbou imunoglobulinů. Tento stav se obyčejně spontánně upraví, příčina není známa. CVID je hypogamaglobulinémie z různých příčin vyskytující se bez predilekční vazby na některé pohlaví.

64 Humorální (protilátkové) imunodeficience Syndrom nadměrné produkce IgM (HIM) Jde o poměrně vzácný syndrom, při kterém postižení jedinci mužského pohlaví mají normální nebo zvýšenou produkci IgM a IgD při současném deficitu tvorby IgG, IgA a IgE

65 Buněčné a smíšené imunodeficience Tato skupina imunitních poruch se dělí na: Těžké smíšené defekty imunity, u kterých dochází k faktické ztrátě T lymfocytů Smíšené defekty imunity, u kterých se projevují různé funkční poruchy T lymfocytů

66 Hemofagocytární syndromy Společným znakem těchto syndromů s obdobnou klinickou symptomatologií je dysregulace polyklonální aktivace a proliferace T lymfocytů spojená s produkcí vysokých hladin interferonu γ Jde o závažné stavy, které často končí multiorgánovým selháním a smrtí. Do skupiny se zařazuje několik nosologických jednotek Chédiakův-Higashiho syndrom, Griscelliho choroba, lymfoproliferativní syndrom vázaný na chromozom X, familiární hemofagocytující lymfohistiocytóza

67 Wiskott-Aldrichův syndrom (imunodeficience s trombocytopenií a ekzémem) Je recesivním onemocněním (incidence 4 případy na 1 milion živě narozených) vázaným na mutaci genu nacházejícího se na krátkém raménku X chromosomu (Xp11.23) a kódujícího multifunkční protein WASP (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein) Protein ovlivňuje složení a integritu cytoskeletu, stejně jako přenos intracelulárních signálů. Jak však tento protein ovlivňuje vývoj a funkci lymfocytů a krevních destiček, není dosud známo

68 DiGeorgeův syndrom (hypoplasie thymu, synonymum: velokardiofaciální syndrom) Je vývojovou poruchou 3. a 4. žaberní výchlipky charakterizovanou úplnou nebo částečnou ztrátou imunity zprostředkované T lymfocyty, která je způsobena nevyvinutím nebo nedokonalým vyvinutím thymu Současně dochází k poruše metabolismu kalcia a fosfátů z důvodu paralelního defektu vývoje příštítných tělísek Imunodeficience vede k náchylnosti k četným infekcím, zejména virového a mykotického původu Snížení hladiny kalcia způsobuje obvykle tetanii tímto syndromem postižených osob Morfologicky se dá prokázat i atrofie T lymfocytární parakortikální oblasti v lymfatických uzlinách a další lymfoidní tkáni, rozsah B lymfocytárních zón přitom zůstává nezměněn

69 DiGeorgeův syndrom (hypoplasie thymu, synonymum: velokardiofaciální syndrom) Byl popsán i tzv. parciální DiGeorgeův syndrom, při kterém nedochází k úplné aplasii thymu, nýbrž jen k jeho hypoplasii, přičemž histologická stavba je normální Obvykle popsaná T lymfocytární imunodeficience bývá u těchto případů méně závažná a po několika letech života dochází k její úplné úpravě.

70 Poruchy fagocytózy Tyto patologické stavy souvisí zejména s poruchami počtu a funkce neutrofilních granulocytů, částečně makrofágů Poruchy fagocytózy se projevují náchylností k různým infekcím způsobeným především stafylokoky, atypickými mykobakteriemi, enterobakteriemi a plísněmi

71 Poruchy komplementového systému Defekty složek komplementového systému jsou relativně vzácná onemocnění často bez výrazných klinických příznaků. Někteří jedinci s těmito poruchami jeví zvýšenou náchylnost k pyogenním a neisseriovým infekcím

72 Syndromy zvýšené lomivosti chromosomů Reparační systémy podílející se na opravě genomu lze podle současné úrovně znalostí rozdělit na dva typy: (a) reparace chybného párování (reparace excisí) a (b) postreplikační reparace. U člověka existují některé geneticky podmíněné choroby, které jsou způsobeny poruchami reparace chybného párování a které vedou ke zvýšení citlivosti buněk organismu na poškození zevními mutageny a k defektům imunity. Pacienti trpící těmito chorobami a v menší míře též u Cockayanova, Wernerova a Downova syndromu mají kromě určitého stupně imunodeficience ve srovnání se zdravou populací také zvýšené množství klasických chromozomálních aberací

73 Syndromy zvýšené lomivosti chromosomů Bloomův syndrom Autosomálně recesivní onemocnění, které kromě imunodeficience je spojené s vysokou náchylností k různým typům karcinomů, hlavně kožních

74 Syndromy zvýšené lomivosti chromosomů Fanconiho anémie Projevuje se imunodeficiencí a zejména hematologickými poruchami, které nakonec mohou způsobit smrt vykrvácením, dále se objevují různé deformity kostry, hyperpigmentace kůže a výrazně zvýšené riziko vzniku různých karcinomů a leukémií

75 Syndromy zvýšené lomivosti chromosomů Xeroderma pigmentosum Jde o autosomálně recesivní onemocnění s kožními příznaky (poruchy keratinizace a hyperpigmentace v místech vystavených slunci), zvýšeným výskytem neurologických abnormit a kožních karcinomů. Imunodeficience má diskrétní charakter

76 Syndromy zvýšené lomivosti chromosomů Ataxia teleangiectatica (Ataxia-teleangiectasia, AT) Je vzácné autosomálně recesivní onemocnění provázené atrofií kůry mozku, očními a kožními změnami (teleangiektázií spojivek a pokožky), extrémně vysokou citlivostí na radiaci a zvýšenou náchylností ke karcinomům, lymfomům i leukémiím. Gen odpovědný za vznik této choroby se nachází na 11. chromosomu a označuje se jako ATM (ataxiateleangiectasia mutated). Pro onemocnění je charakteristická časně vznikající progresívní cerebelární ataxie, která se vysvětluje progresívní mozečkovou korovou degenerací, postihující Purkyňovy a granulární buňky.

77 Syndromy zvýšené lomivosti chromosomů Nijmegen syndrom Onemocnění spojené se zvýšenou radiosenzitivitou, imunodeficiencí a predispozicí k nádorům, které je velmi podobné AT Jde o defekt genu produkujícího protein nibrin, který v reakci na poškození DNA je fosforylován produktem genu ATM, což dokazuje, že obě onemocnění (AT i Nijmegen sy) jsou výsledkem defektu stejné signální dráhy

78 Defekty apoptózy lymfocytů Je známa zatím jediná nosologická jednotka patřící do této skupiny. Autoimunitní lymfoproliferativní syndrom (ALPS) Jde o kombinaci autoimunitní hemolytické anémie a trombocytopenie s benigní lymfoproliferací, která způsobuje zvětšení lymfatických orgánů jako jsou uzliny a slezina. Za onemocnění je odpovědný mutací způsobený defekt proteinu Fas, který funguje jako receptor jiného proteinu označovaného jako Fas ligand (Fas-L). Interakce mezi oběma molekulami, které se exprimují na povrchu lymfocytů za určitých podmínek a jen u určitých lymfocytárních subtypů s regulační úlohou vede k apoptotickému zániku buňky nesoucí Fas-L

79 Získaná imunitní nedostatečnost (sekundární imunodeficience) Získané poruchy imunity obvykle postihují současně několik složek imunitního systému, a proto není možné je podle tohoto topického principu dělit Jde o častá onemocnění s heterogenní etiologií, na kterých se podílí podvýživa, různé virové, bakteriální a parazitární infekce, různá metabolická onemocnění a velmi často také jsou výsledkem léčebných zásahů, jako jsou například radioterapie, imunosupresivní a cytostatická terapie apod.

80 Dřeňové dysfunkce Znamenají stavy, při kterých v důsledku heterogenních příčin dochází ke snížení tvorby buď všech, nebo jen některých typů krevních elementů Tyto stavy se někdy označují jako periferní cytopenie nebo také dřeňové útlumy. Vedou k nim dvě skupiny hematologických onemocnění

81 Dřeňové dysfunkce Aplastické anémie a myelodysplastické syndromy U prvně jmenovaných je snížena nebo fokálně chybí tvorba krevních buněk v kostní dřeni (kostní dřeň je hypocelulární, v některých případech mohou být nahrazeny krevní ostrůvky tukovou tkání) U druhého případu tzv. myelodysplastických syndromů sice může být kostní dřeň hypercelulární, avšak krevní buňky nejsou ze dřeně vyplavovány, a tak výsledek na periferii může být stejný jako u aplastických anémií

82 Získané poruchy thymu Nejčastější příčinou získané ztráty funkce thymu je thymektomie, následují těžké sepse a náhlé stresové situace, infekce virem HIV, vysoké dávky kortikoidů nebo imunosupresivní léčba z různých příčin. Tkáň thymu může být rovněž destruována primárním nádorem thymu thymomem.

83 Imunodeficience po splenektomii a hyposplenismu Splenektomie provedené buď z traumatické nebo kurativní indikace jsou stejně jako splenické dysfunkce provázeny zvýšenou náchylností k různým infekcím končícím někdy sepsí. Ke splenické dysfunkci označované obyčejně jako hyposplenismus mohou vést například amyloidóza sleziny, sarkoidóza sleziny, AIDS, ale i vrozená aplazie sleziny.

84 Syndrom získané imunodeficience (AIDS) Tento syndrom je vyvolán infekcí retroviry HIV1 nebo HIV2 Od 80. let minulého století má infekce pandemický charakter a odhaduje se, že v současné době je na světě nejméně 50 milionů nakažených osob Viry se přenášejí pohlavním stykem, krví a mateřským mlékem Do zvláště rizikových skupin osob patří homosexuálové, narkomani, osoby, které obdržely krevní transfúzi a heterosexuálové, kteří udržují intimní kontakt s osobami výše uvedených skupin

85 Syndrom získané imunodeficience (AIDS) Počáteční fáze infekce může být asymptomatická, nebo se projevuje nespecifickými příznaky podobnými chřipce. V této fázi však probíhá intenzivní buněčná i protilátková imunitní reakce. Po několika týdnech je možné prokázat v krvi protilátky proti HIV i specifické klony T lymfocytů. Cytotoxické CD8 pozitivní T lymfocyty, jejichž aktivace je závislá na CD4 pozitivních pomocných T lymfocytech, jsou schopny ve spolupráci s dalšími imunitními mechanismy zastavit virovou replikaci. Nastává stav relativní antivirové imunity, který může trvat několik měsíců až let. Tento rovnovážný stav mezi virem a hostitelem může být narušen jak vznikem nových virových variant, tak i poklesem imunitní kapacity nebo geneticky podmíněnými vlastnostmi hostitelského organismu.

86 Syndrom získané imunodeficience (AIDS) Po vyčerpání kompenzačních mechanismů nastává symptomatická fáze onemocnění charakterizovaná vývojem sekundární imunodeficience a náchylností k různým infekčním komplikacím a nádorovým onemocněním. V této fázi klesá počet CD4 i CD8 pozitivních T lymfocytů a zvyšuje se koncentrace viru v krvi. Infekce vyolávají především oportunní mikroorganismy (pneumocysty, EBV, CMV, plísně a kvasinky, mykobakterie, pyogenní bakterie atd.). Z nádorových onemocnění jsou relativně časté Kaposiho sarkom a různé typy lymfomů. V terminální fázi onemocnění klesá počet CD4 pozitivních lymfocytů téměř na nulu a nemocní umírají na následky infekce.

87 Kaposiho sarkom

88 Syndrom získané imunodeficience (AIDS) Morfologické změny provázející vývoj AIDS souvisí jednak s výskytem oportunních infekcí a jednak s výskytem výše uvedených nádorů Na lymfatických uzlinách a jiných lymfoidních tkáních jsou patrny typické změny, které jsou rozdílné v asymptomatické a symptomatické fázi V začátcích onemocnění jsou přítomny zvětšené lymfatické uzliny s velkými nepravidelnými lymfatickými folikuly. Tyto folikuly mají často zubaté okraje a nacházejí se nejenom v korové, ale i dřeňové oblasti. Někdy mohou přesahovat přes kapsulu do okolí uzliny. Plášťová zóna uzliny obkružující folikuly je ztenčená

89 Syndrom získané imunodeficience (AIDS) Tyto změny odrážejí reaktivní polyklonální aktivaci B lymfocytů a vedou k výraznému zvýšení hladiny protilátek, tzv. hypergamaglobulinémii Pomocí sensitivních technik jako jsou elektronová mikroskopie nebo in situ hybridizace je možné prokázat HIV v zárodečných centrech, kde se nachází v komplexu s imunoglobuliny, zejména na výběžcích folikulárních dendritických buněk. Virovou DNA je možné prokázat rovněž v jádrech CD4 pozitivních T lymfocytů nacházejících se v plášťové zóně uzliny

90 Syndrom získané imunodeficience (AIDS) V pokročilých fázích choroby je možné naopak pozorovat nodální a folikulární atrofii projevující se nejenom zmenšením folikulů, což souvisí s úbytkem B lymfocytů, ale i narušením sítě folikulárních dendritických buněk a v některých případech až hyalinizací zárodečných center. Přímo v uzlinách, ale i ve slezině nebo méně často v thymu, se mohou prokázat patogenní mikroorganismy, avšak zánětlivá odezva nebývá typická. Tak například při infekci mykobakteriemi nenastává tvorba granulomů, ale dochází k tzv. mykobakteriální histiocytóze. Z jiných orgánů bývá při AIDS postižen mozek

91 AIDS uzlina, stav lymfoidní deplece a proliferace postkapilárních venul

92 AIDS, uzlina, CMV inkluze

93 AIDS, uzlina, imunodeficience, mykobakteriální histiocytóza, Grocott, průkaz M. avium v histiocytech