STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn.: SUKLS121757/2015 Vyřizuje/linka: Mgr. Eva Forgáčová Datum: Č. j. sukl245229/2016 Vyvěšeno dne: R O Z H O D N U T Í Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39i odst. 1 písm. b), 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 68 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Ústav na základě žádosti o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG HUMIRA 40 MG/0,8 ML INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD) podané dne společností: AbbVie Ltd. IČ: Abbvie House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, SL6 4UB Maidenhead, Berkshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: AbbVie s.r.o. IČ: Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, Praha 5 - Stodůlky po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39b a 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění F-CAU N/ Strana 1 (celkem 48)

2 1. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění nemění úhradu ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku, která nadále činí ,55 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 34 odst. 1 písm. a) a odst. 2 a ustanovení 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku tak, že je nově stanovuje takto: S P: Přípravek je hrazen v těchto indikacích: 1) Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (tj. k poklesu skóre DAS28 nejméně o 1,2 bodu) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné. 2) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy v kombinaci s methotrexátem u dětí a dospívajících ve věku 2-17 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem. Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem. 3) Léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání chorobu modifikujících antirevmatických léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. 4) Léčba dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi konvenční léčbou. 5) Léčba psoriázy u dospělých: F-CAU N/ Strana 2 (celkem 48)

3 - se středně těžkou až těžkou psoriázou s PASI více než 10, kde nelze použít dva z následujících způsobů konvenční systémové léčby: acitretin, methotrexát, cyklosporin nebo fototerapii (PUVA či NBUVB) z důvodů nedostatečné účinnosti, intolerance či kontraindikace, - se středně těžkou až těžkou psoriázou s PASI více než 10 se současnou aktivní psoriatickou artropatií, kde nelze použít methotrexát z důvodů nedostatečné účinnosti, intolerance či kontraindikace, Ukončení léčby daným biologikem nebo přímé převedení na další biologikum je indikováno v případě: - nedosažení hodnoty PASI 50 po 3 resp. 4 měsících (podle druhu přípravku) úvodní léčby, - poklesu účinnosti zavedené biologické léčby pod PASI 50 nebo v intervalu PASI 50 75, ale se současnou hodnotou DLQI 5. 6) Léčba závažné chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapii nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 16 týdnech od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem. 7) Léčba těžké aktivní Crohnovy choroby s komplikovaným průběhem u dospělých pacientů, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy na tuto léčbu neodpovídají, kteří ji netolerují, nebo je u nich kontraindikována. 8) Léčba pacientů se středně těžkou či těžkou formou ulcerózní kolitidy ověřené kolonoskopicky a biopticky, u kterých došlo k selhání terapie preparáty 5-ASA a kortikoidy, AZT či 6-MP. 9) Léčba těžké aktivní Crohnovy choroby u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu zahrnující kortikosteroid, imunomodulátor a primární nutriční terapii na tuto léčbu neodpovídají, nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem. 10) Léčba artritidy spojené s entesitidou u dětí a dospívajících ve věku od 6 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu nebo u nichž konvenční léčba nebyla tolerována. 11) Léčba pacientů s diagnózou axiální spondylartritida bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy, s vysokou aktivitou choroby (definovanou jako BASDAI více nebo rovno 4 při dvou po sobě následujících vyšetřeních), kteří splňují následující kritéria: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zvýšené CRP nad dvojnásobek horní referenční meze testu dané laboratoře, u kterých selhala dosavadní léčba: nejméně dvě NSAIDs po dobu jednoho měsíce, lokální aplikace glukokortikoidů, sulfasalazin u forem s periferní artritidou. Léčba bude ukončena, pokud nepovede k poklesu aktivity onemocnění definované jako 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0-10) po 12 týdnech léčby. Zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů. U všech indikací je možné při nedostatečné účinnosti či intoleranci této léčivé látky pacienta převést na léčbu jinou léčivou látkou z referenční skupiny č. 70/2. 2. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 v návaznosti na ustanovení 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek F-CAU N/ Strana 3 (celkem 48)

4 Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu HUMIRA 40 MG/0,8 ML INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD) do skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obsahem léčivých látek etanercept a adalimumab pro pediatrické použití a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění nemění úhradu ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku, která nadále činí ,76 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 34 odst. 1 písm. a) a odst. 2 a ustanovení 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku tak, že je nově stanovuje takto: S P: Přípravek je hrazen v těchto indikacích: 1) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy v kombinaci s methotrexátem u dětí a dospívajících ve věku 2-17 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem. 2) Léčba těžké aktivní Crohnovy choroby u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu zahrnující kortikosteroid, imunomodulátor a primární nutriční terapii na tuto léčbu neodpovídají, nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. 3) Léčba artritidy spojené s entesitidou u dětí a dospívajících ve věku od 6 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu nebo u nichž konvenční léčba nebyla tolerována. 4) Léčba závažné chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapii nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 16 týdnech od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS121757/2015, s těmito účastníky řízení: AbbVie Ltd. IČ: Abbvie House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, SL6 4UB Maidenhead, Berkshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: AbbVie s.r.o. IČ: Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, Praha 5 - Stodůlky F-CAU N/ Strana 4 (celkem 48)

5 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň F-CAU N/ Strana 5 (celkem 48)

6 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Vinohradská 2577/178, Praha 3 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti AbbVie Ltd. IČ: Abbvie House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, SL6 4UB Maidenhead, Berkshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: AbbVie s.r.o. IČ: Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, Praha 5 - Stodůlky (dále též AbbVie Ltd. ) o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG HUMIRA 40 MG/0,8 ML INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD) Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedených léčivých přípravků, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS121757/2015. F-CAU N/ Strana 6 (celkem 48)

7 V tomto správním řízení držitel rozhodnutí o registraci žádá o rozšíření podmínek úhrady v indikaci psoriázy u dětí a dospívajících tak, aby bylo možné hodnocené přípravky hradit již při použití ve stejné linii léčby, jako se používá methotrexát a jiná celková nebiologická léčba. Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. Správní řízení bylo zahájeno na léčivé přípravky HUMIRA s kódy SÚKL , a Dne Ústav z důvodu litispendence usnesením č. j. sukl124422/2015 zastavil správní řízení v části týkající se změny výše a podmínek úhrady léčivých přípravků kód SÚKL název léčivého přípravku doplněk názvu HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG I Správní řízení nadále pokračovalo o změně výše a podmínek úhrady léčivého přípravku HUMIRA 40 MG/0,8 ML INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD), kód SÚKL Dne Ústav obdržel vyjádření České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP (ČDS), ve kterém uvádí, že případy těžké ložiskové formy dětské psoriázy (PASI 10), formy pustulózní a případně psoriatická erytrodermie jsou obtížně léčitelné, lokální léčba je nedostačující a fototerapii mnohdy nelze použít (vzhledem k věku, snášenlivosti a fototypu). Nezbývá než přistoupit k léčbě celkové, kde však pro pediatrickou populaci neexistuje postup "lege artis". Cyklosporin a další léky používané v léčbě psoriázy dospělých (methotrexát, retinoidy) jsou "off label". To je pro lékaře forenzně rizikové, takže z pochopitelných důvodů je psoriáza těchto pacientů nedostatečně léčena a pacienti jsou podléčeni. U dětské systémové léčby dochází pouze k přenosu zkušeností z léčby psoriázy u dospělé populace bez důkazů EBM na dětskou populaci. Jedinou výjimkou, kde existují dostatečné důkazy v léčbě dětí s autoimunitním onemocněním, je juvenilní idiopatická artritida, kde je methotrexát pro použití u dětí povolen. Všechny tyto systémové léky nesou riziko orgánového postižení (cyklosporin nefrotoxicita, hepatotoxicita, hypertenze, riziko pozdějšího onkogenního rizika, methotrexát postižení krvetvorby, hepatotoxicita, retinoidy předčasný uzávěr epifýz, hyperostózy). K dosažení účinku léčby je často potřeba použít maximální možnou dávku, čímž se riziko vedlejších účinků zvyšuje. Ani poté někdy nedochází k dostatečnému efektu. Nově schválená biologika v léčbě dětské psoriázy jsou účinnější a bezpečnější alternativou. Mají selektivní účinek (interferují s funkcí T-lymfocytů, inhibují TNF-α nebo blokují IL-12 a IL-23), proto nemají toxický orgánový účinek jako klasické systémové léky. Navíc mají rychlý nástup účinku s udržením dlouhodobé remise. Pro děti je důležité i vyhovující léčebné schéma nepodávají se denně, ale 1x týdně až 1x za 2 týdny s možností podání v domácím prostředí, proti klasickým celkovým lékům jsou méně časté laboratorní kontroly. To vše vede ke zvýšení kvality života, což je především u dětí důležitým faktorem ke správnému sebevědomí, sociálnímu i pracovnímu zařazení. Těžké formy psoriázy (PASI 10) u dětí jsou nejčastější kolem puberty, kdy dítě samo sebe vnímá se zvýšenou citlivostí, má sklon k sebepodceňování, uzavírání se do sebe, až k depresím. Včasná a účinná léčba těmto stavům zabrání. F-CAU N/ Strana 7 (celkem 48)

8 ČDS by uvítala možnost léčby dětské psoriázy biologiky u těžkých forem (PASI 10), kde lokální léčba a fototerapie selhávají nebo kde nelze fototerapii provádět, a to bez předchozí léčby klasickými systémovými léky. Důvody pro změnu současné léčebné hierarchie byly uvedeny výše. Snahou je především se vyhnout orgánové toxicitě a v neposlední řadě dosáhnout rychlého zlepšení zdravotního stavu, ideálně remise onemocnění, což je pro pediatrické pacienty jedním z rozhodujících faktorů. Ústav uvádí, že do průběhu řízení mohou vstupovat aktivně účastníci řízení, tj. jednotlivé pojišťovny, držitel rozhodnutí o registraci, ale i právě odborné společnosti lékařů specialistů, kteří svými podáními a návrhy mohou výrazně ovlivnit a přispět k rozhodování ve věci stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění. Ústav předložené stanovisko odborné společnosti vzal na vědomí. Po vyhodnocení bezpečnosti, účinnosti a na základě žadatelem předložených farmakoekonomických analýz, Ústav navrhuje posuzovaným přípravkům Humira rozšířit indikační omezení tak, aby bylo umožněno včasnější podání adalimumabu u dětí a dospívajících v léčbě psoriázy. Blíže viz část Hodnocení terapeutické zaměnitelnosti a Podmínky úhrady. Dne Ústav obdržel odvolání účastníka řízení společnosti AbbVie Ltd., č. j. sukl132758/2015 proti usnesení Ústavu č. j. sukl124422/2015 ze dne Dne vydal Ústav vyrozumění o podaném odvolání účastníka řízení společnosti AbbVie Ltd., č. j. sukl132816/2015. Dne Ústav postoupil odvolání Ministerstvu zdravotnictví ČR (MZ) a zároveň mu předal stanovisko k podanému odvolání (č. j. sukl132816/2015). Dne obdržel Ústav zpětvzetí odvolání (č. j. sukl187932/2015) účastníka řízení společnosti AbbVie Ltd., podaného proti usnesení č. j. sukl124422/2015 ze dne Dne Ústav vydal usnesení o postoupení zpětvzetí odvolání č. j. sukl189371/2015 a oznámení o postoupení zpětvzetí odvolání na MZ č. j. sukl189417/2015. Dne vložil Ústav do spisu usnesení o zastavení správního řízení (č. j. sukl124422/2015) v části týkající se změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: kód SÚKL název léčivého přípravku doplněk názvu HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG I s vyznačenou doložkou právní moci dnem Dne vložil Ústav do spisu usnesení o zastavení odvolacího řízení, č. j.: MZDR 49010/2015-5/FAR, sp. zn. FAR: L77/2015. F-CAU N/ Strana 8 (celkem 48)

9 Dne obdržel Ústav podání účastníka řízení společnosti AbbVie Ltd. obsahující aktualizaci analýzy nákladové efektivity a žádosti o změnu obsahu podání spočívající ve změně výše jádrové úhrady za balení léčivých přípravků HUMIRA, kódy SÚKL a Zároveň společnost AbbVie Ltd. žádal, aby předmětné řízení bylo vedeno i pro léčivý přípravek HUMIRA, kód SÚKL Dne Ústav usnesením č. j. sukl237110/2015 výše uvedené žádosti vyhověl a změnu povolil. Správní řízení je tedy nadále vedeno pro následující léčivé přípravky: kód SÚKL název přípravku doplněk názvu HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG HUMIRA 40 MG/0,8 ML INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD) Dne Ústav obdržel podání účastníka řízení AbbVie Ltd., v němž žádá o opravu stavu správního řízení uvedeného na webových stránkách Ústavu. Společnost AbbVie Ltd. dále žádá Ústav o sdělení, v jakém časovém horizontu je očekáváno ukončení fáze shromažďování důkazů a kdy bude vydáno sdělení o ukončení této fáze. Dne Ústav vložil do spisu sdělení k průběhu řízení č. j. sukl208086/2016 a zároveň opravil chybu v přehledu správních řízení na webových stránkách Ústavu, týkající se stavu předmětného správního řízení. Dne Ústav vložil do spisu hodnotící zprávu, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl228907/2016 ze dne Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě obdržel Ústav níže uvedené podání účastníka řízení. Dne Ústav obdržel podání účastníka řízení AbbVie Ltd., ve kterém upozorňuje na zřejmou nesprávnost uvedenou v závěru hodnotící zprávy, kdy Ústav nesprávně uvedl výši jádrové úhrady za balení léčivého přípravku HUMIRA 40 MG, kód SÚKL Ústav totiž v části Stanovení základní úhrady hodnotící zprávy uvedl, že stanovuje úhradu uvedenému léčivému přípravku dle hloubkové revize sp. zn. SUKLS157691/2013 (tj. ve výši ,55 Kč), přičemž v závěrečné tabulce uvádí úhradu ve výši ,71 Kč ze zkrácené revize. Účastník řízení AbbVie Ltd. žádá, aby Ústav tuto nesprávnost opravil přímo do rozhodnutí. Ústav k tomu uvádí, že se jedná pouze o administrativní chybu, která je v tomto rozhodnutí odstraněna. Z hodnotící zprávy a odůvodnění rozhodnutí vyplývá, že výše a podmínky úhrady předmětných léčivých přípravků jsou stanoveny na základě druhé hloubkové revize sp. zn. SUKLS157691/2013, která byla pravomocně ukončena. Ústav uvádí, že provedená změna je pouze opravení zřejmé nesprávnosti a nikoli nová skutečnost, ke které by se účastníci správního řízení měli mít možnost se vyjádřit, a z toho důvodu přistoupil k vydání rozhodnutí. F-CAU N/ Strana 9 (celkem 48)

10 Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. SPC léčivých přípravků HUMIRA 40 MG, ENBREL. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL, 2016 [cit ]. Dostupné z: 2. DDD_DLE_WHO_ADALIMUMAB, dostupné z: 3. Rozhodnutí ve společném řízení o zkrácené revizi systému úhrad léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky náležejícími do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent., vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS212285/2013, které bylo vydáno dne a nabylo právní moci dnem Rozhodnutí v revizním správním řízení sp. zn. SUKLS107418/2009 o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 70/2, které bylo vydáno dne a nabylo právní moci dnem European Medicines Agency: Humira-H-C-481-II-0134: EPAR Assessment Report Extension, 2015, dostupné z: _Assessment_Report_-_Variation/human/000481/WC pdf 6. Rozhodnutí v revizním správním řízení sp. zn. SUKLS157691/2013 o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 70/2 a léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivých látek etanercept a adalimumab pro pediatrické použití, které bylo vydáno dne a nabylo právní moci v části týkající se výroků 2, 3 a 4 dnem a v části výroků č. 1, 5-14 dnem Štolfa J. Současný stav a novinky v léčbě psoriatické artritidy. Remedia 2013; 23: Rozhodnutí ve správním řízení sp. zn. SUKLS24796/2014 o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků HUMIRA 40 MG, které bylo vydáno dne a nabylo právní moci dnem Papp K. et. al. Study Design and Baseline Characteristics from a Phase 3, Randomized, Double- Blind Study of Adalimumab versus Methotrexate Treatment in Pediatric Patients with Chronic Plaque Psoriasis, poster presented at Psoriasis 2013, the 4th Congress of the Psoriasis International Network in Paris France, July Papp K. et. al. Efficacy and Safety of Adalimumab Versus Methotrexate Treatment in Pediatric Patients With Severe Chronic Plaque Psoriasis: Results From the 16-Week, Randomized, Double- Blind Period of a Phase 3 Study, poster to be presented at the 23rd World Congress of Dermatology; June 8 13, 2015; Vancouver, Canada 11. Philipp S. et. al. Efficacy and Safety of Adalimumab Versus Methotrexate in Pediatric Patients With Severe Chronic Plaque Psoriasis: Results From the Treatment Withdrawal and Double-Blind Retreatment Periods of a Phase 3 Study, poster to be presented at the 23rd World Congress of Dermatology; June 8 13, 2015; Vancouver, Canada 12. Nevoralová Z., Lupénka v dětském věku, Pediatr. praxi 2012; 13(6): Léčba psoriázy v dětském věku, Pro lékaře.cz, vydáno dne Nevoralová Z., Lokální léčba lupénky, Prakt. lékáren. 2013; 9(2): Machovcová A., Konvenční systémová léčba chronické plakové psoriázy v éře biologik, Dermatol. praxi 2013; 7(4): F-CAU N/ Strana 10 (celkem 48)

11 16. Arenberger P. Adalimumab jako volba v léčbě psoriázy a jejích možných projevů. Remedia 2015; 25: JEADV, European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris, october 2009, volume 23, supplement 2, dostupné z: European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris, Update 2015 (v textu jako Evropské guidelines 2015 ) 19. NICE, National Institute for Health and Care Excellence, Psoriasis: assessment and management, dostupné z: Benáková N, Ettler K, Štork J, Vašků V. Psoriáza nejen pro praxi, Triton, 2007, a Cetkovská P, Kojanová M. Česká doporučení k biologické léčbě závažné chronické ložiskové psoriázy, Čes-slov Derm, 87, 2012, No. 1, p. I-XXII 22. Bučková H., Polášková S., Psoriáza u dětí, Čes-slov Derm, 88, 2013, No. 2, p Stahle M. et al, Juvenile psoriasis and its clinical management: a European expert group consensus, JDDG; 2010, 8: Polášková S. Adalimumab v léčbě psoriázy u dětí a dospívajících, Farmakoterapie 2015;11(4): Paller A.S. et al., Etanercept Treatment for Children and Adolescents with Plaque Psoriasis, N Engl J Med 2008;358: Geel M.J. et al., Methotrexate in pediatric plaque-type psoriasis: Long-term daily clinical practice results from the Child-CAPTURE registry, J Dermatolog Treat, Early Online: 1 7 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Dne bylo revidováno SPC předmětných přípravků a evropskou registrační autoritou EMA byla provedena změna indikace v odstavci 4.1. Terapeutické indikace a doplněna nová indikace Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů: Přípravek Humira je indikován k léčbě těžké chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapie nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Stanovisko Ústavu: Dle SPC jsou posuzované přípravky indikovány u těchto onemocnění: kód SÚKL název přípravku doplněk názvu HUMIRA 40 MG/0,8 ML INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD) Juvenilní idiopatická artritida Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida F-CAU N/ Strana 11 (celkem 48)

12 Přípravek Humira je indikován, v kombinaci s methotrexátem, k léčbě aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u pacientů od 2 let, u kterých odpověď na léčbu jedním nebo více chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARDs) nebyla dostatečná. Při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případě, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není vhodné, může být přípravek Humira podáván samostatně. Přípravek Humira nebyl studován u pacientů mladších 2 let. Entezopatická artritida Humira je indikována k léčbě aktivní entezopatické artritidy u pacientů ve věku od 6 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu, nebo u nichž léčba nebyla tolerována. Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů Přípravek Humira je indikován k léčbě těžké chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapie nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Crohnova choroba u pediatrických pacientů Přípravek Humira je indikován k léčbě těžké aktivní Crohnovy choroby u pediatrických pacientů (od 6 let), u kterých reakce na konvenční léčbu, včetně primární nutriční léčby, kortikosteroidů a/nebo imunosupresiv nebyla dostatečná nebo u pacientů, kteří ji netolerují nebo je u nich tato léčba kontraidikována. kód SÚKL název přípravku doplněk názvu HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X 0.8MLX40MG Revmatoidní artritida Přípravek Humira je v kombinaci s methotrexátem indikován: - k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, jestliže odpověď na chorobu modifikující antirevmatické léky včetně methotrexátu není dostatečná. - k léčbě těžké aktivní a progresivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří nebyli v minulosti léčeni methotrexátem. Přípravek Humira je možné podávat v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není vhodné. RTG vyšetřováním bylo prokázáno, že přípravek Humira snižuje rychlost progrese poškození kloubů a že zlepšuje fyzické funkce, pokud je podáván v kombinaci s methotrexátem. Juvenilní idiopatická artritida Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida Přípravek Humira je indikován, v kombinaci s methotrexátem, k léčbě aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u pacientů od 2 let, u kterých odpověď na léčbu jedním nebo více chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARDs) nebyla dostatečná. Při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případě, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není vhodné, může být přípravek Humira podáván samostatně. Přípravek Humira nebyl studován u pacientů mladších 2 let. F-CAU N/ Strana 12 (celkem 48)

13 Entezopatická artritida Humira je indikována k léčbě aktivní entezopatické artritidy u pacientů ve věku od 6 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu, nebo u nichž léčba nebyla tolerována. Axiální spondylartritida Ankylozující spondylitida (AS) Humira je indikována k léčbě dospělých pacientů s těžkou aktivní ankylozující spondylitidou, u kterých nebyla dostatečná odpověď na konvenční léčbu. Axiální spondylartritida bez radiologického průkazu AS Humira je indikována k léčbě dospělých pacientů s těžkou spondylartritidou bez radiologického průkazu AS, ale s objektivními známkami zánětu (jako je zvýšené CRP a/nebo známky na MRI), kteří nedosáhli dostatečné odpovědi na nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky nebo je netolerují. Psoriatická artritida Přípravek Humira je indikován k léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů, u kterých odpověď na předchozí léčbu chorobu modifikujícím antirevmatickým přípravkem nebyla dostatečná. U přípravku Humira bylo prokázáno snížení rychlosti progrese poškození periferních kloubů, jež bylo měřeno pomocí RTG u pacientů se symetrickým polyartikulárním subtypem onemocnění a zlepšení fyzických funkcí. Psoriáza Přípravek Humira je indikován k léčbě středně těžké až těžké chronické ložiskové psoriázy u dospělých pacientů, u kterých došlo k selhání odpovědi na jinou systémovou léčbu včetně cyklosporinu, methotrexátu nebo PUVA, nebo pokud je u nich tato terapie kontraindikována nebo ji netolerují. Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů Přípravek Humira je indikován k léčbě těžké chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapie nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Hidradenitis suppurativa (HS) Přípravek Humira je indikován k léčbě aktivní středně těžké až těžké hidradenitis suppurativa (acne inversa) u dospělých pacientů při nedostatečné odpovědi na jinou konvenční systémovou léčbu HS. Crohnova choroba Přípravek Humira je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby u dospělých pacientů, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy na tuto léčbu neodpovídali, kteří ji netolerují nebo je u nich z léčebných příčin kontraidikována. Crohnova choroba u pediatrických pacientů F-CAU N/ Strana 13 (celkem 48)

14 Přípravek Humira je indikován k léčbě těžké aktivní Crohnovy choroby u pediatrických pacientů (od 6 let), u kterých reakce na konvenční léčbu, včetně primární nutriční léčby, kortikosteroidů a/nebo imunosupresiv nebyla dostatečná nebo u pacientů, kteří ji netolerují nebo je u nich tato léčba kontraidikována. Ulcerózní kolitida Přípravek Humira je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů, u kterých odpověď na předchozí konvenční léčbu, včetně kortikosteroidů a 6 - merkaptopurinu (6-MP) nebo azathioprinu (AZA), nebyla dostatečná, nebo kteří tuto léčbu netolerovali nebo byli pro tuto léčbu ze zdravotních důvodů kontraindikováni. Oba posuzované přípravky jsou již v indikaci chronické psoriázy u dětí a dospívajících hrazeny na základě správního řízení vedeného pod sp. zn. SUKLS157691/2013 a to za následujících podmínek: Léčba těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 4 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 3 měsících od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. Žadatel žádá o rozšíření indikačního omezení v této části tak, aby bylo možné přípravky hradit již v dřívějším stadiu onemocnění. Konkrétně navrhuje doplnit do indikačního omezení následující: Přípravek Humira je hrazen v léčbě závažné chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapii nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Léčba se ukončí u pacientů, kteří během prvních 16 týdnů terapie na léčbu neodpovídají. Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem. Hodnocení terapeutické zaměnitelnosti - zařazení do referenční skupiny Léčivý přípravek HUMIRA 40MG obsahuje léčivou látku adalimumab (ATC L04AB04). Adalimumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami čínských křečků. Adalimumab se specificky váže na TNF a neutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho interakce s p55 a p75 TNF receptorů na povrchu buněk. Adalimumab rovněž moduluje biologickou odpověď, která je indukována nebo regulována TNF, včetně změn hladin adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů (ELAM-1, VACM-1 a ICAM-1 při IC50 0,1-0,2 nm). [1] Blokádu TNFα způsobují léčivé látky zařazené do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální, do které jsou kromě předmětné léčivé látky adalimumab zařazeny tyto léčivé látky: Infliximab je chimérická monoklonální protilátka proti TNFα. Molekula infliximabu je tvořena ze 75 % humánní a z 25 % myší komponentou (variabilní část imunoglobulinové molekuly Fab, antigen binding F-CAU N/ Strana 14 (celkem 48)

15 fragment). Vytváří vazbu jak na solubilní, tak na transmembránovou formu TNFα v pikomolárních koncentracích. Tento komplex váže komplement a vede k lýze buňky. [7] Etanercept je solubilní dimerický fúzovaný protein, který sestává ze dvou extracelulárních částí humánního receptoru pro TNFα p75 a konstantní části humánního imunoglobulinu IgG1. Po parenterálním podání váže volný TNFα, tím blokuje jeho interakci s membránovým receptorem a oslabuje tak jeho prozánětlivý efekt. Komplex TNFα s etanerceptem neváže komplement; nevede proto k lýze buňky. [7] Golimumab je plně humánní monoklonální protilátka proti TNFα. Váže se jak na solubilní, tak na transmembránovou formu TNFα, váže komplement a vede k lýze buňky. [7] Certolizumab je PEGylovaný Fab fragment monoklonální protilátky proti TNFα. Váže se na TNFα a zabraňuje tak jeho vazbě na membránový receptor. Protože neobsahuje Fc oblast protilátky, neváže komplement ani nenavozuje protilátkami zprostředkovanou cytotoxicitu in vitro.[7] V první revizi vedené pod sp. zn. SUKLS107418/2009, ve které rozhodnutí nabylo právní moci dnem , byl přípravek Humira, kód 25564, zařazen do referenční skupiny č. 70/2 z důvodu podobné účinnosti, bezpečnosti a postavení v klinické praxi s ostatními výše uvedenými antitnf. Referenční indikací byla zvolena léčba revmatoidní artritidy. [4] Stejně tak byl do této referenční skupiny zařazen ve zkrácené revizi vedené pod sp. zn. SUKLS212285/2013, pravomocné ke dni a dále ve druhé hloubkové revizi sp. zn. SUKLS157691/2013, kde bylo rozhodnutí vydáno dne a nabylo právní moci v části týkající se referenční skupiny č. 70/2 dnem [6] Žadatel nežádá o změnu v zařazení do referenční skupiny. Ústavu nejsou známy žádné nové skutečnosti, které by takovou změnu odůvodňovaly, a proto uvedený přípravek do referenční skupiny č. 70/2 zařazuje i nadále. Přípravek Humira, kód 27918, byl v revizi vedené pod sp. zn. SUKLS157691/2013 pravomocně zařazen do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem adalimumabu a etanerceptu pro pediatrické podání. Ústav ho vyhodnotil jako v zásadě terapeuticky zaměnitelný s přípravkem Enbrel, kód , který je rovněž určen k podání výhradně u dětské populace. Ani jeden z těchto kódů není indikován k léčbě revmatoidní artritidy a proto je nelze zařadit do referenční skupiny č. 70/2. Rozhodnutí sp. zn. SUKLS157691/2013 v této části nabylo právní moci dne Referenční indikací je léčba juvenilní polyartikulární idiopatické artritidy. [6] Žadatel nežádá o změnu v zařazení do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. Ústavu nejsou známy žádné nové skutečnosti, které by takovou změnu odůvodňovaly, a proto uvedený přípravek zařazuje i nadále do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem adalimumabu a etanerceptu pro pediatrické podání. Hodnocení účinnosti a bezpečnosti adalimumabu a jeho postavení v klinické praxi v léčbě psoriázy u dětí Lupénka (psoriáza) je chronické, zánětlivé, hyperproliferativní onemocnění postihující kůži, vlasy, nehty a klouby. Patří do skupiny papuloskvamózních kožních chorob s řadou klinických obrazů. F-CAU N/ Strana 15 (celkem 48)

16 Základní lézí je plochá, růžovočervená papula krytá stříbřitou šupinou. Psoriáza postihuje přibližně 2 % středoevropské populace. První projevy jsou přítomny častěji až po pubertě. Před 16. rokem začíná u % pacientů, v 10 % začíná před 10. rokem a ve 2 % před 2. rokem. Vrozená lupénka je velmi vzácná. [12] Psoriáza je orgánově specifické, geneticky podmíněné onemocnění, zprostředkované T lymfocyty. Bývá označována též za onemocnění komplexní či systémové, imunologické či autoimunitní. Patofyziologicky jsou pro psoriázu charakteristické epidermální hyperproliferace epidermis a porucha diferenciace, zvýšená angiogeneze, imunopatologický zánět, někdy navíc i snížená apoptóza keratinocytů. [12] V patogenezi psoriázy jsou klíčové změny keratinocytů (abnormální diferenciace, hyperproliferace, někdy i snížená apoptóza) vedoucí k hyperplazii epidermis, změny endotelií (aktivace, zvýšená angiogeneze) a zánět, zprostředkovaný především T-lymfocyty (Th1 a Th17), Langerhansovými buňkami či polymorfonukleáry. [24] U lupénky je rozlišováno několik jasně definovaných subtypů: gutátní (kapkovitá) lupénka, plaková (ložisková) lupénka, lupénka v záhybech, pustulózní psoriáza, erytrodemie a psoriáza s artritidou. [12] Chronicky stacionární, tzv. plakový typ psoriázy bývá přítomen až u 60 % dětí. I v časném věku patří mimo typické kožní a kloubní projevy k dalším klinickým manifestacím psoriázy metabolický syndrom, ateroskleróza, idiopatické střevní záněty, celiakie či deprese. [13] Lupénka u dětí se často podobá psoriáze u dospělých; základními morfami jsou dobře ohraničené červenavé papuly se stříbřitými šupinami. V porovnání s dospělými jsou u dětí častěji postiženy vlasy, nehty a obličej, léze jsou svědivější a častěji jsou lokalizovány také v záhybech (psoriasis flexurarum). Asi u 5 % dětí se překrývají projevy psoriázy a atopické dermatitidy. Ložisková (plaková) psoriáza je nejčastější variantou u dětí. Nezřídka bývá postižen pouze skalp; dalšími častými lokalizacemi jsou obličej, plochy nad lokty a koleny a trup. U dětí do dvou let je nejčastější tzv. plenková psoriáza, při níž jsou přítomna jasně ohraničená červená lesklá ložiska bez viditelných šupin v oblasti hýždí. Častým typem je akutní výsev ve formě gutátní psoriázy, u které jsou léze kapkovité, o velikosti 2 10 mm, a jsou lokalizovány zejména na trupu (zádech) a proximálních částech končetin. Pustulózní a erytrodermická psoriáza se u dětí vyskytují méně často než u dospělých. Při generalizované pustulózní a erytrodermické psoriáze se jedná o závažný stav s rozsáhlým postižením kůže a celkovými příznaky. Z mimokožních projevů psoriázy se u dětí, podobně jako u dospělých, může objevit psoriatická artritida, vzácněji pak psoriatická uveitida. Bylo zjištěno, že i u dětí zvyšuje přítomnost psoriázy riziko dalších chorob, jako jsou metabolický syndrom, obezita, dyslipidemie, hypertenze či diabetes mellitus.[24] Terapie psoriázy u dětí: 1. Lokální terapie psoriázy Lokální terapie je používána samostatně u mírných a středně těžkých forem psoriázy nebo jako doplněk systémové léčby či fototerapie. U dětí je třeba respektovat odlišné vlastnosti kůže: tenčí epidermis, nestabilní intercelulární spoje, podkoží s nižším obsahem tuku, snížené obranné funkce, vyšší propustnost zevně aplikovaných léčiv a nebezpečí systémových účinků. [13,14] Mezi lokální léčiva řadíme emoliencia, keratolytika, kortikosteroidy, analoga a deriváty vitaminu D 3, dehty, cignolin a topické imunomodulátory. Emoliencia jsou vhodná ke zvláčnění kůže, v případě přítomnosti šupin jsou k jejich odstranění indikovány přípravky s obsahem urey nebo kyseliny salicylové. Z kortikosteoridů jsou využívány spíše ty se slabším efektem, silné kortikoidy mohou být aplikovány jen F-CAU N/ Strana 16 (celkem 48)

17 na menší plochy a po omezenou dobu. Calcipotriol (derivát vitaminu D3) lze použít u mírného až středně těžkého postižení. Dehet působí antiproliferačně, protizánětlivě a protisvědivě. Při jeho aplikaci ovšem hrozí vznik folikulitid, nefrotoxicity či neurotoxicity, není příliš preferován ani z kosmetických důvodů.[24]. Cignolin (v anglosaské terminologii označovaný jako ditranol nebo antralin) se používá spíše za hospitalizace [12]. Topické imunomodulátory (kalcineurinové inhibitory - takrolimus a pimekrolimus) jsou určeny zejména k léčbě psoriázy v obličeji a v intertriginózních oblastech, u dětí se takrolimus používá ve formě 0,03% masti, pimekrolimus potom ve formě 0,1 % krému.) U dětí lze rovněž použít ultrafialové záření UVB ( nm) a UVA ( nm), avšak fotochemoterapie (PUVA, kombinace 8-methoxypsoralenu a UVA záření) není doporučována. [13,14] Při fototerapii je užíváno nejčastěji úzkospektré UVB záření, které může být kombinováno s lokální léčbou (topické kortikosteroidy, analoga vitaminu D3). Bylo prokázáno, že úzkospektré UVB záření je účinnější v terapii psoriasis guttata než v léčbě ložiskové psoriázy; nemělo by být používáno u kojenců a batolat. Kombinace s psoraleny (PUVA) se obecně nedoporučuje pro riziko vzniku katarakty, generalizované fotosenzitivity či kožních nádorů. [24] 2. Systémová terapie psoriázy Aplikace konvenčních systémově působících přípravků je v léčbě psoriázy u dětí off-label indikací. Jejich podávání musí být vzhledem k široké škále i závažných nežádoucích účinků jednoznačně indikováno po pečlivé rozvaze lékaře a předchozím poučení a písemném souhlasu rodičů. Mezi zástupce užívané v systémové terapii řadíme cyklosporin, kalcineurinový inhibitor transkripce a proteosyntézy aktivačních cytokinů (IL-2, 3, 4, IFN-γ, TNF-α aj.). Užívá se v dávce 2,5 5 mg/kg/den po 3 4 měsíce s následnou redukcí dávky od 3. týdne užívání. Jeho absolutní kontraindikací je renální insuficience, nekompenzovaná hypertenze, závažné infekční onemocnění a aplikace některých léků či živých vakcín. Cyklosporin je určen pro těžké formy psoriázy neodpovídající na léčbu, psoriatickou erytrodermii a pustulózní psoriázu. Cyklosporin inhibuje tvorbu cytokinů T lymfocyty. U dětí se příliš nepoužívá vzhledem k možným závažným vedlejším účinkům hypertenzi, hepatotoxicitě, renální dysfunkci a eventuálně možnosti pozdějšího onkogenního rizika (vznik lymfomů, leukémií, kožních nádorů).[22,24] Methotrexát je analog kyseliny listové, působí antiproliferativně a imunosupresivně, má antimitotické, antichemotaktické a protizánětlivé působení. Jeho užívání pozitivně ovlivňuje i klouby (u juvenilní idiopatické artritidy je doporučována dávka mg/m 2 nebo 0,2 0,4 mg/kg 1 týdně perorálně, subkutánně či intramuskulárně). Rizikem léčby je hepatopatie, myelosuprese, plicní fibróza, eventuálně alterace renálních funkcí.[13,15] Methotrexát (MTX) je indikován u těžké psoriázy neodpovídající na lokální léčbu (PASI > 10), u psoriatické erytrodermie, pustulózní psoriázy a psoriatické artritidy. Je účinný i u nehtové psoriázy, ale při izolovaném postižení nehtů ho kvůli možným vedlejším účinkům nepodáváme. MTX má antimitotické, antichemotaktické a protizánětlivé účinky. Methotrexát je lékem první volby pro systémovou terapii, je účinný pro všechny formy psoriázy. Perorální dávka se podává 1krát týdně v závislosti na hmotnosti, do maximální dávky 20 mg/týden. Doporučená dávka je mg/m 2 kožní plochy anebo 0,2 0,4 mg/kg/týden.[22] F-CAU N/ Strana 17 (celkem 48)

18 Methotrexát se aplikuje i subkutánně v dávce 0,2 0,4 mg/kg/týden. Následující den pacient užije jednu tabletu Acidum folicum, která snižuje vedlejší účinky jako nauzeu, únavu, bolest hlavy a makrocytární anémii. Snášenlivost MTX u dětí je oproti dospělým lepší, přesto je vhodné každý měsíc monitorovat jaterní testy, kreatinin a krevní obraz. Ke zhojení dochází většinou za 3 6 týdnů od zahájení léčby, poté se dávka postupně snižuje (např. na 2,5 mg/měsíčně), při efektu terapie se po půl roce vysazuje. Maximálně se léčba podává jeden rok.[22,24] Acitretin patří mezi retinoly (deriváty vitamínu A). Moduluje diferenciaci a tím i proliferaci buněk epidermis a inhibuje také produkci VEGF keratinocyty. Je lékem volby u pustulózní psoriázy a erytrodermie v zahajovací dávce 0,3 0,5 mg/kg/den, po 3 4 týdnech až 1 mg/kg/den. Normalizuje diferenciaci epidermis a působí protizánětlivě. Jeho účinek se dostavuje přibližně za 8 týdnů (při kombinaci s fototerapií dříve). Nejčastějšími nežádoucími účinky acitretinu jsou suchost kůže a sliznic, dyslipidemie a elevace jaterních testů. Nežádoucím efektem dlouhodobého podávání je hypervitaminóza A, předčasný uzávěr růstových štěrbin a tvorba hyperostóz. Lék je vysoce teratogenní. [13,15,24] 3. Biologická (cílená) léčba psoriázy Biologická léčba zahrnuje selektivně působící léčivé látky s efektem v konkrétním patogenetickém kroku nemoci. U dětí je v léčbě psoriázy možné podávat etanercept (od 6 let věku), adalimumab (od 4 let) a nově i ustekinumab (od 12 let). Etanercept je plně humánní rekombinantní fúzní protein, který po vazbě na solubilní TNF-α blokuje jeho interakci s povrchovými receptory. Je indikován u dětí s chronickou těžkou ložiskovou formou nemoci, které adekvátně neodpovídají na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii či fototerapii. Doporučená dávka je 0,8 mg/kg (maximální dávka 50 mg) s. c. 1 týdně až po dobu 24 týdnů. Adalimumab představuje rekombinantní plně humánní monoklonální protilátku, která rovněž zabrání solubilnímu i transmembránovému TNF-α v jeho interakci s povrchovými receptory. Indikace podávání je stejná jako u etanerceptu, dávkování je 0,8 mg/kg (maximální dávka 40 mg) 1 týdně u prvních dvou dávek, poté 1 za 2 týdny s. c. Ustekinumab je plně humánní monoklonální protilátka, která váže podjednotku p40 k IL-12 a IL-23 a ovlivňuje tak TH1 i TH17 imunitní odpověď. K důvodům zahájení podávání ustekinumabu patří léčba středně těžké až těžké plakové psoriázy u dětí od 12 let s intolerancí systémové léčby nebo fototerapie. Biologická terapie by neměla být zahájena u dětí s chronickými infekcemi (TBC), s malignitami, těžkými imunodefekty, SLE a alergií na dané léčivo. Podávání přípravků cílené terapie je soustředěno do pediatrických center této léčby a představuje dle dostupných studií slibnou alternativu moderní terapie psoriázy v dětském věku.[13,15,16] Dle Bučkové 2013 se biologická léčba u dětí indikuje zcela výjimečně. Guidelines z roku 2012 k biologické léčbě publikované v Česko-slovenské dermatologii (zde pod odkazem č. 21) jsou závazné pro děti i dospělé pacienty. Kritériem pro podání biologik je přítomnost závažné ložiskové psoriázy (tj. středně F-CAU N/ Strana 18 (celkem 48)

19 těžké až těžké psoriázy), která je definována PASI > 10 (nebo BSA > 10 %, kde PASI nelze použít) a DLQI > 10. Výjimečně lze zvážit léčbu u pacientů s postižením způsobujícím značné funkční i psychické potíže, kdy nejsou splněna předcházející kritéria, jako je např. úporná psoriáza na dlaních a ploskách, ve kštici, obličeji a na genitálu. Současně je třeba splnit alespoň jednu z následujících podmínek: Fototerapie a standardní systémová léčba je kontraindikována, souběžná onemocnění vylučují možnost jejího použití. Fototerapie a standardní systémová léčba není tolerována. Fototerapie a standardní systémová léčba je neúčinná. Závažná, nestabilní, život ohrožující psoriáza. Léčebným cílem biologické léčby je rychlá terapeutická odezva, dosažení a udržení dlouhodobé remise, zlepšení kvality života pacienta a minimum nežádoucích účinků. Po skončení indukční fáze léčby (za 3 4 měsíce po zahájení léčby) je nutné zhodnotit, zda došlo ke zlepšení stavu nemocného. Adekvátní odpověď na léčbu se hodnotí jako zlepšení výchozího PASI o 50 % a více (odpověď PASI 50), nebo snížení PASI o 75 % ve srovnání s výchozí hodnotou (odpověď PASI 75). V roce 2010 bylo stanoveno jako žádoucí cíl léčby dosažení PASI 75. Dojde-li k zlepšení PASI méně než o 50 %, je nutné léčbu upravit. Úpravou léčby se rozumí zvýšení dávky, zkrácení intervalu léčby, přidání lokální či standardní systémové léčby nebo změna biologika. Kontraindikací k nasazení léčby jsou: infekce (latentní TBC, chronická infekce) gravidita, kojící matky očkování živými vakcínami prekancerózy, maligní tumory těžké imunodefekty u blokátorů TNFα: demyelinizační procesy, SLE. U všech nemocných je proto třeba provést před léčbou podrobnou anamnézu, kromě standardních laboratorních vyšetření i tuberkulinový test (PPD) nebo QuantiFeron TB Gold test, musí se vyloučit demyelinizační choroby. Evropští odborníci užívají k léčení psoriázy u dětí etanercept, infliximab i adalimumab. [22] Adalimumab a další biologická léčba (etanercept, infliximab, ustekinumab) jsou jako léčba druhé linie doporučovány i v Evropských guidelines 2015, a to při neúčinnosti, kontraindikaci nebo intoleranci fototerapie a běžné systémové léčby.[18] K hodnocení závažnosti psoriázy a k efektu léčby se využívá několik různých stupnic. Nejrozšířenější je PASI (Psoriasis Area and Severity Index) jedná se o index, který kombinuje závažnost onemocnění (erytém, zatvrdlost a deskvamace pokožky) a procento postižené plochy hlavy, rukou, trupu a nohou. Rozsah škály je od 0 (bez postižení) do 72 (maximální postižení). Jako klinicky relevantní je v Evropských guidelines 2015 uváděno dosažení PASI 75, tedy zlepšení o 75 % oproti počátečnímu stavu. Tohoto cíle lze při současných možnostech léčby dosáhnout u většiny pacientů se středně závažnou až závažnou psoriázou a do budoucna se uvažuje dokonce o PASI 90 jakožto cíli léčby.[18] Psoriáza rovněž ve velké míře ovlivňuje kvalitu života pacientů, a proto se při hodnocení závažnosti onemocnění a efektu léčby používají různé dotazníky hodnotící kvalitu života. Běžně je využíván dotazník F-CAU N/ Strana 19 (celkem 48)

20 DLQI (Dermatology Life Quality Index) jedná se o 10 otázek cílených na symptomy onemocnění, pocity pacienta, denní aktivitu, mezilidské vztahy a obtížnost léčby onemocnění. DLQI dosahuje hodnot mezi 0 a 30 a vliv psoriázy na kvalitu života je uváděn v pásech s následujícím významem: 0-1 = bez efektu ; 2-5 = malý efekt ; 6-10 = střední efekt ; = velmi velký efekt ; = obzvláště velký efekt. Změna skóre DLQI o 5 bodů koreluje s minimální klinicky významnou změnou. Pro děti je využívána upravená verze dotazníku (Children s Dermatology Life Quality Index CDLQI). Dalším parametrem používaným k hodnocení léčby v klinických studiích je PGA (Physician s Global Assessment of disease severity). Procentuální rozsah postižení těla psoriázou pak vyjadřuje BSA (Body surface area). Skóre PASI, DLQI i PGA jsou k hodnocení využívány i u dětí. [23] Evropské guidelines 2015 definují středně závažnou až závažnou psoriázu jako PASI > 10 nebo BSA (body surface area) > 10 a DLQI > 10. Mírná psoriáza je definována jako PASI 10 a BSA 10 a DLQI 10. Cíle léčby se pak odvíjejí od změny PASI oproti vstupní hodnotě. Při dosažení PASI 75 se pokračuje v léčbě. Stejně tak i při PASI 50 < 75 a zároveň DLQI 5. Při PASI 50 < 75 a DLQI > 5 nebo při PASI < 50 se přistoupí ke změně léčebného režimu: může jít o navýšení dávky léku, redukci intervalu jeho podání, přidání topického léčiva, přidání jiného systémově působícího léku nebo změna léku za jiný. [18] Biologická léčba je dle stávajících podmínek úhrady v ČR hrazena u těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících, kteří neodpovídají na jinou (nebiologickou) celkovou léčbu nebo fototerapii nebo je netolerují. Žadatel žádá o změnu podmínek úhrady tak, aby u adalimumabu bylo možné jeho podání již na úrovni celkové nebiologické léčby, tedy umožnění dřívějšího nasazení adalimumabu. Jak bylo uvedeno výše, celková léčba psoriázy zahrnuje léčbu acitretinem, cyklosporinem a methotrexátem. Acitretin (Neotigason) je dle SPC indikován k léčbě těžké formy psoriázy, především erytrodermatózní nebo pustulózní formy. Hrazen je v léčbě těžkých generalizovaných forem psoriázy a všech forem pustulózní psoriázy nereagujících na jinou léčbu. U těžké ložiskové psoriázy tedy hrazen není. U ložiskové psoriázy je méně účinný než cyklosporin a MTX. [22] Cyklosporin (Sandimmun Neoral) je indikován u těžkých forem psoriázy, zejména plakového typu, lze ho podat i u dětí. Dle Bučkové 2013 se u dětí příliš nepoužívá vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům hypertenzi, hepatotoxicitě, renální dysfunkci a možnosti pozdějšího onkogenního rizika. MTX je lékem první volby pro systémovou terapii a je účinný pro všechny formy psoriázy.[22] Adalimumab tedy bude dle nově navržených podmínek úhrady nejčastěji nahrazovat právě methotrexát. Žádost o rozšíření indikačního omezení včetně předložené farmakoekonomické analýzy je podložena klinickou studií hodnotící účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti methotrexátu u dětských a dospívajících pacientů se závažnou chronickou plakovou psoriázou. Studie nebyla předložena v plném znění. Žadatel předložil pouze poster shrnující design studie a charakteristiku pacientů (Papp 2013) [9] a dále dva postery prezentující výsledky studie: poster Papp 2015 prezentuje výsledky dosažené po první 16-ti týdenní fázi studie (fáze A viz popis studie níže), poster Philipp 2015 uvádí výsledky dosažené po dalších dvou fázích studie (fáze B a C). [10, 11] Ústavu se nepodařilo dohledat plné znění studie s popisem jejího designu, populace a výsledků. Jedná se o studii, na jejímž základě bylo v roce 2015 rozšířeno SPC přípravku Humira o indikaci těžké plakové psoriázy u dětí a dospívajících a tato studie je F-CAU N/ Strana 20 (celkem 48)

21 detailně popsána v reportu EMA (kde je uváděna pod kódem M04-717), který je pro účely tohoto správního řízení Ústavem považován za dostačující. [5] Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, dvojitě matoucí, multicentrickou studii fáze III srovnávající bezpečnost a účinnost dvou různých dávek adalimumabu oproti perorálnímu methotrexátu u dětí a dospívajících s chronickou těžkou plakovou psoriázou. Do studie bylo zařazeno celkem 114 pacientů ve věku od 4 do 17 let (včetně) trpících po dobu aspoň 6 měsíců těžkou plakovou psoriázou (průměrná délka onemocnění byla 5 let), u nichž selhala topická nebo systémová terapie jiná než MTX. Do studie byli zařazeni pacienti vyžadující systémovou terapii, průměr BSA byl 27,9 %, průměrné PASI 18,3 a průměrné skóre CDLQI 11,3. Hodnoty PASI, BSA a CDLQI tedy odpovídají středně závažné až závažné psoriáze. Do studie nebyli zařazeni pacienti předléčení biologickou léčbou s výjimkou etanerceptu (etanercept musel být podán nejdéle 4 týdny před vstupem do studie. Přitom etanerceptem bylo předléčeno pouze minimum pacientů: 3 ve skupině MTX a 4 v každé skupině adalimumabu, celkem 11 % pacientů z celkového počtu. Rozložení pacientů předléčených etanerceptem bylo ve všech skupinách rovnoměrné.), pacienti, kterým byl v uplynulém roce podán methotrexát (MTX) nebo kteří měli neadekvátní odpověď na MTX nebo jeho kontraindikaci. Většina pacientů byla z Evropy nebo Kanady, mírně převažovaly dívky (57 %). Pacienti byli nejčastěji předléčeni analogy vitaminu D, kortikoidy a fototerapií. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do skupiny léčené s.c. adalimumabem v dávce 0,4mg/kg podávané každých 14 dní (ADA low dose), adalimumabem ve standardní dávce 0,8mg/kg podávané každých 14 dní (ADA standard dose) a p.o. methotrexátem 0,1-0,4mg/kg podávaným týdně (MTX). Zároveň byla skupině léčené ADA podávána dávka p.o. placeba a skupině léčené MTX dávka s.c. placeba. Rozložení pacientů v jednotlivých skupinách s ohledem na charakteristiku onemocnění, předléčenost a demografické charakteristiky bylo rovnoměrné. Studie probíhala ve 4 fázích: úvodní fáze A trvala 16 týdnů a v této fázi byla podávána medikace dle randomizace. Respondéři pokračovali dále do fáze B trvající až 36 týdnů, ve které byla studovaná medikace vysazena. Pacienti, u kterých během této fáze došlo ke ztrátě kontroly nad onemocněním, pokračovali do fáze C. Ve fázi C byla opět podána medikace a to tak, že pacienti původně léčení ADA dostali stejnou dávku jako ve fázi A a pacienti původně léčení MTX dostali adalimumab standardní dávku 0,8mg/kg. Design studie je shrnut na tomto obrázku: F-CAU N/ Strana 21 (celkem 48)

22 Hlavním cílem studie bylo srovnání účinnosti ADA standardní dávky oproti MTX v 16 týdnu, tedy po ukončení fáze A (aktivní léčba). Zjišťován byl poměr pacientů, kteří dosáhli skóre PASI vyšší nebo rovno 75, a dále poměr pacientů, kteří dosáhli PGA 0,1. Primárního cíle PASI 75 dosáhlo statisticky významně více pacientů léčených ADA 0,8mg/kg oproti skupině léčené MTX (57,9 % vs. 32,4 %, p = 0,027). Ačkoli více pacientů ze skupiny ADA 0,8mg/kg dosáhlo i cíle PGA 0,1, tento výsledek nebyl statisticky významný. Ve studii byla rovněž sledována kvalita života, a to přes CDLQI (Children s dermatology life quality index) a PedsQL (Pediatric quality of life inventory). V obou těchto parametrech bylo dosaženo lepších výsledků ve skupině léčené adalimumabem, rozdíl hodnoty PedsQL byl statisticky signifikantní. Výsledky studie ukazuje následující tabulka: počet pacientů dosahujících cíle/celkový počet pacientů ve skupině (%) MTX ADA 0,8mg/kg p hodnota PASI 75 12/37 (32,4) 22/38 (57,9) 0,027 PGA 0,1 15/37 (40,5) 23/38 (60,5) 0,083 CDLQI změna oproti baseline -5 +/- 7,11 (N = 36) - 6,6 +/- 6,22 (N = 38) 0,304 PedsQL změna oproti baseline 1,9 +/- 10,41 (N = 37) 10,8 +/- 15,38 (N = 38) 0,005 Do fáze B (vysazení) vstupovali pacienti, kteří dosáhli primárního cíle (tj. PASI 75 a PGA 0,1) ve fázi A. Léčba jim byla odebrána až na 36 týdnů. Doba do ztráty kontroly nad onemocněním, definované jako zhoršení PGA skóre aspoň o 2 stupně ve srovnání s hodnotou v týdnu 16, byla kratší u skupiny předtím léčené ADA 0,8 mg/kg. Do fáze C (retreatment) byli zařazeni pacienti, u kterých došlo ve fázi B ke ztrátě kontroly nad onemocněním. Ve fázi C jim byla opět podána aktivní léčba a to adalimumabem ve stejné dávce jako ve fázi A nebo v dávce 0,8mg/kg, pokud byli dříve léčeni methotrexátem. Podíl pacientů, kteří dostávali ADA 0,8mg/kg a kteří dosáhli cíle PASI 75 a PGA 0,1 byl podobný ve fázi A i ve fázi C (PASI 75 dosáhlo 78,9 % pacientů a PGA 0,1 dosáhlo 52,6 %). Odpověď na adalimumab 0,8mg/kg byla vyšší a nastala dříve u pacientů, kterým byl v úvodní fázi podáván MTX. Poslední fáze D byla udržovací. V ní pacienti pokračovali v léčbě ADA 0,4mg/kg nebo 0,8mg/kg nebo byli bez léčby, pokud bylo jejich onemocnění pod kontrolou po fázi B. Odpověď na léčbu adalimumabem 0,8mg/kg nebo methotrexátem byla udržena až 52 týdne. F-CAU N/ Strana 22 (celkem 48)

23 Ve studii byla rovněž srovnávána bezpečnost obou hodnocených terapií. Incidence nežádoucích účinků byla podobná (42,9 % u ADA, 40,5 % u MTX). Nejčastějšími nežádoucími účinky byl výskyt infekcí (infekce horních cest dýchacích, rinitida). Gastrointestinální nežádoucí účinky byly častější ve skupině MTX. Nežádoucí účinky byly shodné s těmi, které jsou již pro ADA i MTX popsány v SPC. Závěrem lze říci, že studie M prokázala vyšší účinnost s.c. adalimumabu v dávce 0,8mg/kg oproti p.o. methotrexátu, jak v parametrech hodnotících dané onemocnění (PASI 75, PGA), tak v parametrech kvality života. Nebyly pozorovány žádné doposud nepopsané nežádoucí účinky, četnost výskytu nežádoucích účinků byla obdobná. Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Neuvádí. Stanovisko Ústavu: kód SÚKL název přípravku doplněk názvu HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X 0,8MLX40MG Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina") č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální, tak jak je stanovena vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto přípravek HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X 0,8MLX40MG, kód SÚKL do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální zařazuje. F-CAU N/ Strana 23 (celkem 48)

24 kód SÚKL název přípravku doplněk názvu HUMIRA 40 MG/0,8 ML INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD) Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné referenční skupině tak, jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., ale odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obsahem léčivých látek etanercept a adalimumab pro pediatrické použití, a proto Ústav uvedený přípravek zařazuje do výše uvedené skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Neuvádí. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. F-CAU N/ Strana 24 (celkem 48)

25 Posuzované léčivé přípravky nelze považovat za vysoce inovativní, neboť nesplňují žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. Maximální cena Přípravky podléhají regulaci maximální cenou výrobce. Změna výše maximální ceny není předmětem tohoto správního řízení. Stanovení obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD) Návrh žadatele: Neuvedeno. Stanovisko Ústavu: ODTD v referenční skupině č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent., byly pravomocně stanoveny pro referenční léčba revmatoidní artritidy v revizi vedené pod sp. zn. SUKLS157691/2013. [6] ODTD jsou stanoveny v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. Léčivá látka etanercept infliximab adalimumab certolizumab pegol ATC L04AB01 (L04AA11) L04AB02 (L04AA12) L04AB04 (L04AA17) Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Frekvence dávkování DDD dle WHO (2) 7,1429 mg intervalově 7 mg 7,3661 mg intervalově 3,75 mg 2,8571 mg intervalově 2,9 mg L04AB05 14,2657 mg intervalově 14 mg Doporučené dávkování dle SPC (1) 25 mg 2 x týdně nebo 50 mg 1 x týdně Úvodní dávka 3 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu, udržovací dávka 3 7,5 mg/kg každých 8 týdnů 40 mg 1 x za 2 týdny Úvodní dávka 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu, udržovací dávka 200 mg každé 2 týdny golimumab L04AB06 1,6438 mg intervalově 1,66 mg 50 mg 1 x měsíc DDD adalimumabu byla WHO stanovena ve výši 2,9 mg. Doporučená dávka přípravku Humira u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou je 40 mg adalimumabu podávaného jako jedna dávka subkutánně každý druhý týden. Během léčby přípravkem Humira je doporučeno pokračovat v léčbě F-CAU N/ Strana 25 (celkem 48)

26 metotrexátem. ODTD adalimumabu na základě uvedeného dávkování je tedy 2,8571 mg/den, vychází z dávky 40 mg podaných 1 x za dva týdny (40 mg/14 dnů = 2,8571 mg). Podrobnější zdůvodnění je uvedeno v rozhodnutí v revizním správním řízení sp. zn. SUKLS157691/2013 [6] o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 70/2, které bylo vydáno dne a nabylo právní moci v části o stanovení základní úhrady referenční skupiny č. 70/2 dnem Stanovení ODTD léčivých látek etanercept a adalimumab pro pediatrické použití: ODTD ve skupině v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem adalimumabu a etanerceptu pro pediatrické použití byly pravomocně stanoveny pro referenční indikaci polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy v hloubkové revizi vedené pod sp. zn. SUKLS157691/2013 [6]. Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka Frekvence dávkování Definovaná denní dávka dle WHO [2] Doporučené dávkování dle SPC etanercept pro pediatrické použití adalimumab pro pediatrické použití L04AB01 (L04AA11) L04AB04 (L04AA17) 7,1429 mg intervalově 7 mg 2 x týdně 0,4 mg/kg (až do maximální dávky 25 mg 2,8571 mg intervalově 2,9 mg Děti ve věku 4-12 let 24 mg/m 2 tělesného povrchu až do maximální jednotlivé dávky 40 mg, dospívající let 40 mg; každý druhý týden. Definovaná denní dávka adalimumabu dle WHO je 2,9 mg. [2] Dle platného SPC je doporučená dávka adalimumabu pro dětské pacienty s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 2-12 let, je 24 mg/m 2 tělesného povrchu až do maximální jednotlivé dávky 20 mg adalimumabu (u pacientů ve věku 2 až < 4 let) nebo do maximální jednotlivé dávky 40 mg adalimumabu (u pacientů ve věku 4 až 12 let), podávaného každé dva týdny subkutánní injekcí. Objem injekce se stanoví na základě výšky a hmotnosti pacienta. [1] U dospívajících od 13 let se podává dávka 40 mg každý druhý týden bez ohledu na tělesný povrch. Pro pacienty, kteří užívají celou dávku 40 mg, je k dispozici také 40 mg pero a 40 mg předplněná injekční stříkačka. [1] Vzhledem k širokému rozmezí dávkování u pediatrických pacientů, které je určeno jejich plochou těla, Ústav stanovil ODTD ve výši vycházející z horní hranice dávkování uvedeného v platném SPC v referenční indikaci léčba polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy, tj. z dávky 40 mg podaných 1 x za dva týdny (40mg/14 = 2,8571 mg). F-CAU N/ Strana 26 (celkem 48)

27 Zařazení léčivé látky do skupiny podle přílohy č. 2 Léčivé látky etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab-pegol a golimumab jsou zařazeny do skupiny č. 127 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (Imunosupresivní léčiva, inhibitory TNF alfa). Všechny uvedené léčivé látky odpovídají svojí charakteristikou a mechanismem účinku skupině č imunosupresivní léčiva, inhibitory TNF alfa přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, a proto je Ústav do této skupiny zařazuje. Skupina přílohy č. 2 Název skupiny ATC kód Název léčivé látky 127 imunosupresivní léčiva, etanercept L04AB01 inhibitory TNF alfa infliximab L04AB02 adalimumab L04AB04 certolizumab - pegol golimumab L04AB05 L04AB06 Základní úhrada Návrh žadatele: HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG, kód SÚKL : HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD), kód SÚKL : ,55 Kč ,76 Kč Stanovisko Ústavu: Přípravek HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG, kód SÚKL , zařazený do referenční skupiny č. 70/2: Ústav stanovil základní úhradu v souladu s ustanovením 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v rámci hloubkové revize systému úhrad. Pro stanovení úhrady použil Ústav výši základní úhrady stanovenou pravomocně v rámci hloubkové revize systému úhrad. Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena (zafixována) v revizním správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS157691/2013. [6] Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo právní moci v části o stanovení základní úhrady referenční skupiny č. 70/2 dne a základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada: 644,7242 Kč za ODTD Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán ve výše uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisové dokumentace.[6] Základní úhrada za jednotku lékové formy adalimumab (ODTD 2,8571 mg) Dávka výchozí pro ODTD je 40 mg Interval: od 20 mg do 80 mg F-CAU N/ Strana 27 (celkem 48)

28 2,8571 mg (ODTD) 644,7242 Kč 40 mg 9.026,2742 Kč (644,7242 Kč/2,8571*40) Úhrada byla stanovena aritmeticky pro síly v intervalu podle ustanovení 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne takto: Název léčivého přípravku Doplněk názvu Kód SÚKL UHR1 v SCAU v Kč HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG ,93 Přípravek HUMIRA 40 MG/0,8 ML INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD), kód SÚKL , zařazený do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem adalimumabu a etanerceptu pro pediatrické použití: Ústav stanovil základní úhradu v souladu s ustanovením 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v rámci hloubkové revize systému úhrad. Pro stanovení úhrady použil Ústav výši základní úhrady stanovenou pravomocně v rámci hloubkové revize systému úhrad. Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena (zafixována) v revizním správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS157691/2013. [6] Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo právní moci dne v části stanovení základní úhrady pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivých látek etanercept a adalimumab pro pediatrické použití a základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada: 767,9085 Kč za ODTD Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán ve výše uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisové dokumentace.[6] Základní úhrada za jednotku lékové formy adalimumab pro pediatrické použití (ODTD 2,8571 mg) Dávka výchozí pro ODTD je 40 mg Interval: od 20 mg do 80 mg 2,8571 mg (ODTD) 767,9085 Kč 40 mg ,8803 Kč (767,9085 Kč/2,8571*40) Úhrada byla stanovena aritmeticky pro síly v intervalu podle ustanovení 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne takto: F-CAU N/ Strana 28 (celkem 48)

29 Název léčivého přípravku Doplněk názvu Kód SÚKL UHR1 v SCAU v Kč HUMIRA 40 MG/0,8 ML SDR INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD) ,23 Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Není navržena. Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. nebyla provedena, protože o úpravu úhrady nebylo žádáno. Další zvýšená úhrada Návrh žadatele: Není navržena. Stanovisko Ústavu: Na základě hodnocení posuzovaných přípravků nebyla nalezena specifická indikace nebo určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Navíc žadatel stanovení další zvýšené úhrady v podané žádosti nepožadoval. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet 1. Nákladová efektivita Stanovisko žadatele: a) Cíl analýzy Cílem analýzy bylo provést hodnocení nákladové efektivity terapie adalimumabem v případě rozšíření stávajícího znění indikačního omezení o pacienty s těžkou chronickou ložiskovou psoriázou ve věku od 4 do 17 let (včetně), u kterých reakce na lokální terapii a fototerapie nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. b) Komparátor a jeho popis Žadatel předložil srovnání s methotrexátem podávaným dle stávajícího indikačního omezení. Co se týče dalších možných komparátorů acitretin není vhodný k podávání u dětí a dospívajících, cyklosporin neměl by být podáván dětem z důvodu možných závažných nežádoucích účinků, etanercept přichází v úvahu až po selhání ostatních alternativ systémové léčby. c) Základní design analýzy K analýze nákladové efektivity typu cost-utility byl použit Markovův model. Výchozím stavem jsou pacienti ve věku 4-17 let se závažnou chronickou ložiskovou psoriázou po selhání nebo nevhodnosti lokální léčby a fototerapie. Model se skládá celkem z pěti stavů: F-CAU N/ Strana 29 (celkem 48)

30 Model nezohledňuje možnost úmrtí, absorpčním stavem modelu je tedy stav podpůrné péče (BSC). Model vychází z doporučených postupů u pediatrické populace a registrační klinické studie. Podrobný popis struktury modelu je součástí spisové dokumentace. Ve druhé linii léčby byla uvažována terapie etanerceptem. d) Perspektiva analýzy Analýza byla provedena z perspektivy zdravotních pojišťoven ČR. e) Cílová populace Cílovou populací jsou pacienti (4-17 let) se závažnou chronickou ložiskovou psoriázou, u kterých selhala lokální léčba anebo fototerapie. V podkladové registrační studii byl průměrný věk pacientů 13 let, zastoupení žen 65 % a průměrná doba trvání onemocnění 5 let. f) Časový horizont Žadatel zvolil časový horizont 5 let z důvodu relativně krátkého horizontu podkladové studie a nepravidelného průběhu onemocnění, které neumožňují spolehlivou modelaci v delším časovém intervalu. g) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Zvolena byla analýza typu cost-utility s parametrem přínosu vyjádřeným ve formě roku života v perfektní kvalitě (QALY). h) Zdrojová data analýzy Údaje o účinnosti a bezpečnosti Základem farmakoekonomického Markovova modelu jsou data z podkladové klinické studie M04-717, která je blíže popsána v části Hodnocení účinnosti a bezpečnosti adalimumabu a jeho postavení v klinické praxi v léčbě psoriázy u dětí. Pacienti byli randomizováni na léčbu adalimumabem v dávce 0,4 mg/kg, adalimumabem v dávce 0,8 mg/kg nebo methotrexátem. Ve skupině pacientů léčených adalimumabem v dávce 0,8 mg/kg dosáhl statisticky významně vyšší podíl pacientů PASI 75 ve srovnání s pacienty léčenými methotrexátem v týdnu 16 (57,9 % vs. 32,4 %, p = 0,027). V týdnu 16 bylo pozorováno i statisticky významné zlepšení v parametru kvality života PedsQL u pacientů léčených adalimumabem ve F-CAU N/ Strana 30 (celkem 48)