Léčba chronické hepatitidy B a její dlouhodobý účinek. Petr Urbánek Interní klinika 1.LF UK a ÚVN Praha petr.urbanek@uvn.cz

Transkript

1 Léčba chronické hepatitidy B a její dlouhodobý účinek Petr Urbánek Interní klinika 1.LF UK a ÚVN Praha petr.urbanek@uvn.cz

2 Relativní Riziko (95% CI) REVEAL: riziko rozvoje jaterní cirhózy je asociováno s vyšší sérovou HBV DNA n= Sérová 6 HBV DNA 1 4 cp/ml (~ 2 IU/ml) je nezávislým prediktorem 5 rozvoje jaterní cirhózy < ,-99,999 1,-999,999 1 Million HBV DNA, cp/ml Iloeje UH, et al. Gastroenterol 26; 13:

3 HR pro HCC REVEAL: riziko rozvoje HCC je asociováno s vyšší sérovou HBV DNA n= Sérová HBV 6 DNA 1 4 cp/ml (~ 2 IU/ml) je nezávislým prediktorem 5 vývoje HCC HR, hazard ratio. Chen CJ, et al. JAMA. 26; 295: < ,-99,999 1,-999,999 1 Million HBV DNA, cp/ml

4 Varianty protivirové léčby IFN/Peg IFN NUC monoterapie Lamivudin Entecavir Tenofovir Kombinační terapie Peg IFN + NA NA + NA

5 % iniciálních responderů Efekt 1 roční terapie PEG-IFN roky FU / PEG-IFN 2a respondeři 78 n= e(+) 3 11 HBeAg neg HBV DNA < 1 cp/ml HBV DNA < 4 cp/ml ALT norm HBsAg neg HBsAg neg celkem Buster et al. Gastroenterology 28

6 % pacientů s eliminací HBsAg Pozdní efekt PEG-IFN 15 HBeAg (-) / PEG-IFN 2a n= Roky po terapii Wong VWS et al. Hepatology 21

7 Kumulativní incidence sérokonverze v HBs systému Sérokonverze v HBs narůstá s časem u pacientů se setrvalou odpovědí po terapii PEG-IFN SVR (+) SVR (-) p< Roky Moucari R. et al. J Hepatol 29

8 Eliminace HBsAg narůstá v čase u pacientů se setrvalou odpovědí po terapii PEG-IFN HBsAg-negativní pacienti (%) % genotyp D *normální ALT a nedetekovatelná HBV DNA Setrvalá odpověď * 6 4 IFN 45% Všichni pacienti 2 18% Selhání léčby Months Patients At risk Lampertico et al. Hepatology 23

9 Přežití (%) HBsAg Clearance Zvyšuje přežití Přežití pacientů S a Bez eliminace HBsAg Retrospektivní studie 39 cirhotiků, průměrná doba sledování 5.7 let 1 S eliminací HBsAg 8 6 p<.1 4 Bez eliminace HBsAg Roky Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998

10 Dlouhodobý efekt terapie založené na PEG-IFN HBeAg a HBsAg ztráta/sérokonverze narůstá s časem po skončení léčby 5-letá incidence HCC klesá o 49% mezi pacienty s jaterní cirhózou a SVR Jaterní mortalita klesá o 37% (o 8% mezi iniciálními respondéry) Lampertico P, Hepatology 23; van Zonneveld, Hepatology 24; Yang YF, J Viral Hepat 29; Wong GLH, Aliment Pharmacol Ther 21 (vše metaanalýzy)

11 Virostatika užívaná v léčbě HBV infekce lamivudin adefovir Tenofovir (Viread) N N NH 2 N N O O P O O O O O Entecavir (Baraclude) O

12 Krátkodobý efekt NUC u CHB HBe sérokonverze / 1 rok HBV DNA negativní / 1rok PEG-IFN LAM ADV ETV TDF PEG-IFN LAM ADV ETV TDF HBV DNA negativní / 2 roky Normální ALT / 2 roky PEG-IFN LAM ADV ETV TDF PEG-IFN LAM ADV ETV TDF Practice guidelines, EASL, J Hepatol, 29

13 % pacientů s progresí onemocnění 3 roky LAM vedou ke snížení progrese 25 2 jaterního onemocnění efekt je ztracen při vzniku YMDDr Placebo (n=215) YMDDm (n=29) Wild typ (n=221) 21% 15 13% 1 5 5% Čas po randomizaci Liaw et al. NEJM 24, Sem Liver Dis 25

14 Kumulativní přežití NUC terapie snižuje výskyt 1,,8 komplikací HBV jaterní cirhózy Dekompenzace jaterního onemocnění 6.4% HBeAg+; FU 46.4 měs,6 45,4 48,6 léčení,4 34,2 p <.1 neléčení,2 14,9 15,4 24,7, 3,6 12, Trvání terapie (měsíce) Kim et al, 212

15 Účinek NUC u dekompenzované jaterní cirhózy Shim JH 21 LiawYF 211 Liaw YF 211 Chan HLY 212 Hyun JJ 212 Hsu YC 212 NUC ETV ETV/ADV TDF/TDF + FTC/ETV LdT/LAM ETV/LAM ETV/LAM n 7, 1/91 45/45/22 114/114 45/41 53/73 CTP klasifikace 8,4 8,8/8,4 7/7/7 8,1/8,5 9,6/9,1 NR MELD 11,5 17,1/15,3 11/13/1,5 14,7/15,5 16,7/16,1 18,6/2,4 1roční přežití (%) 87 77/67 96/96/91 94/88 91/92 64/55 CTP 2 body (%) 49 35/27 26/48/42 32/39 NR NR MELD - 2,2-2,6 / -1,7-2/-2/-2-1,/-2, NR NR NR = neuvedeno

16 Albumin g/l Prothrombin (INR) LAM zlepšuje klinické i biochemické markery * * * ALBUMIN * * PROTROMBIN * * * 1,6 1,5 1,4 1, LV Měsíce * p<,5 proti výchozím hodnotám 1,2 Villeneuve 2, Hann 2, Kapoor 2, Perrillo 21, Fontana 2

17 Počet pacientů Entecavir 88% (n=57) mělo zlepšení fibrózy 1 bod při hodnocení dle Ishaka, včetně 1 pacientů majících pokročilou fibrózu či jaterní cirhózu ve výchozí biopsii Chybí Baseline Týden rok Chang TT, et al. Hepatol 21; 52:

18 % pacientů Tenofovir Počet pacientů s jaterní cirhózou (Ishak S 5) se snížilo z výchozích 28% na 8% v 5. roce léčby. 1 Ishakovo skóre fibrózy Baseline Rok 1 Rok 5 Výchozí cirhóza n=96 Marcellin P, et al. Lancet 213; 381:

19 Vztah protivirové léčby a HCC

20 % pacientů s HCC LAM snižuje výskyt HCC u HBV 15 p=,1 1 p=,3 p=,1 1,8 6,4 7,5 5 2,8 2,3 NUC+ NUC - VR Bez VR CHB Jat Ci,5 n = /21 studií Papatheodoridis, J Hepatol 21;53:348

21 % pacientů s HCC 1 BEZ Cirhózy 1 3,2% 1,% 3,2% 1,6% 3 3,2% 2,2% % %,8% 4,9% LAM 3,6% 2,5% 5 Kontroly ETV 5 Cirhóza Kontr % HBeAg+ 11,4% 4,8% 2,6% 38,9% 28,5% 2,9% 19,7% 22,2% 12,2% 7,% 7,% 4,3%,19 LAM,43 ETV <, Hosaka T, et al. Hepatology 213

22 % osob přežívajících bez komplikací (Kaplan-Meier) Přežití osob léčených ETV ve stádiu kompenzované cirhózy 1 8 Dekompenzace HCC 1% 86% 1 8 Přežití bez jaterních komplikací 95% Celkové přežití 91% HCC=17 Roční incidence HCC 2,8% Incidence dekompenzace % Celkem zemřelo: 11 osob Zemřelo na HCC: 2 osoby OLT pro HCC: 4 osoby % HBeAg (-); FU 53 měs Lampertico, P. EASL 212

23 Suprese replikace HBV snižuje incidenci HCC u HBeAg (-) cirhózy Di Marco V, Hepatology Itálie, 27 HCC u 33 pacientů, FU 1-66měs.6.4 MonoTh LAM Rezistence.2 CVR p<, měsíce (6,4%) ze 24 HBeAg(+); FU 46,4 měs LAM ± ADV p=, % 23.4% % Cirhóza, bez VR Cirhóza, CVR 2.5% 11.3% 3.4% 2.3% 9.1% 13.8% 1.2% Kim et al, JGH 212; měsíce roky Řecká kohorta n=29, FU 4,5r LAM ± ADV p=,327 Papatheodoridis et al, Gut, 211

24 NUCs snižují rekurenci HCC a mortalitu po resekci Kumulativní rekurence HCC po resekci Celková mortalita neléčení 39% cirh 49% cirh léčení 54.6% 45.6% neléčení léčení 42.4% 29.% 1 p<,1 1 P=, FU roky FU roky Wu CY et al, JAMA 212

25 Kumulativní incidence HCC u chronické HBV Kumada T et al. J Hepatol, 213

26 Kumulativní incidence HCC ve vztahu k BCP mutaci BCP mutace Kumada T et al. J Hepatol, 213

27 Počet pacientů Pokles Tx v USA pro HBV ESLD HCC NUC 37% 35 ALF % Roky

28 Shrnutí Ideálním cílem protivirové léčby z dlouhodobého pohledu je eliminace viru eliminace/sérokonverze v HBs systému. Trvalá zástava replikace (PEG-IFN) či její dlouhodobá suprese (NUC) vede k významnému zlepšení dlouhodobé prognózy všech podskupin pacientů.

29 1,,8 91% 63% 1,,8 74% A,6,4 62%,6,4 34% B,2,2 1% C,, m m A B C

30 Průběh chronické HBV infekce Imuntolerance Imunoeliminace Fáze nízké replikace Fáze reaktivace HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter varianty) < > < > HBV DNA 2 x x 1 11 IU/ml 2, - 2 x 1 9 IU/ml < 2 IU/ml > 2 IU/ml ALT Normalní nález Mírná ChH Střední/těžká ChH Cirhóza Normalní n. / Střední ChH Inaktivní cirhóza Střední / těžká ChH Cirhóza HBeAg+ chronická hepatitida Inaktivní nosič HBeAgchronická hepatitida