Nejasnosti (omyly) v interpretaci farmakokinetiky anti-tnfa terapie

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Nejasnosti (omyly) v interpretaci farmakokinetiky anti-tnfa terapie"

Ondřej Pravec
před 5 lety
Počet zobrazení:

1 Nejasnosti (omyly) v interpretaci farmakokinetiky anti-tnfa terapie Dana Ďuricová; ISCARE, Praha ; Hořovice

2 Nejasnosti (omyly) v interpretaci farmakokinetiky anti-tnf Terapeutické hladiny anti-tnfa Klinický význam pozitivity protilátek 2

3 Farmakologické příčiny neúčinnosti anti-tnfa A) Farmakokinetické příčiny - nedostatečná koncentrace anti-tnfa ( clearance) imunogenicita (ATI) konzumpce anti-tnfα ( aktivní zánět TNFα load ) katabolický stav ztráta anti-tnfα proteinů do střeva Bendtzen et al. Arthritis&Rheum 2006; Fasanmade et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; Malíčková et al. Gastroenterol Hepatol 2011; Brandse et al. Gastroenterology 2015; Yarur et al., Gut

4 Farmakologické příčiny neúčinnosti anti-tnfa B) Farmakodynamické příčiny - jiný mechanismus prozánětlivého účinku - změna dominantního mechanizmu zánětu (ztráta farmakodynamického účinku) Bendtzen et al. Arthritis&Rheum 2006; Fasanmade et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; Malíčková et al. Gastroenterologie a Hepatologie 2011; Brandse et al. Gastroenterology

5 Farmakokinetické monitorování anti-tnfa Hladiny anti-tnfa Protilátky proti anti-tnfa preparátům Trough level (TL) - nejnižší hladina anti-tnfα před další aplikací léku 5

6 Farmakokinetické monitorování anti-tnfa Positivní asociace mezi hladinami anti-tnf (IFX i ADA) a klinickou, biologickou a endoskopickou remisi nemoci (CD i UC) Využití TDM anti-tnfa (hladina anti-tnfa x protilátky) při ztrátě efektu nebo nedostatečné účinnosti optimalizace účinnosti intervence a ekonomických nákladů Vande Casteele et al., Gastroenterology

7 TDM: Hladiny anti-tnfa Terapeutické hladiny nejednotné Odlišné pro jednotlivé fáze léčby indukční x udržovací léčba Odlišné pro jednotlivé terapeutické cíle? (klinická remise, endoskopická remise, hojení píštělí) Odlišné pro CD vs. UC? Bendtzen et al. Arthritis&Rheum 2006; Fasanmade et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; Malíčková et al. Gastroenterologie a Hepatologie 2011; Brandse et al. Gastroenterology

8 TDM: Hladiny anti-tnfa Cross-sectional studie, pacienti s CD (n=191) na terapii IFX (n=96) a ADA (n=95) >14 týdnů Remise: Klinická: HBI <4; Biochemická: CRP <5 mg/l; kalprotektin: FC <59 μ/g (μ/ml) Ward et al., APT

9 TDM: Hladiny anti-tnfa Retrospektivní studie, pacienti s UC (n=56) na terapii IFX; TDM 3 měsíců od endoskopie Slizniční zhojení: Mayo skóre 1 Histologické zhojení: žádný nebo jenom fokální mírný zánět Hladiny IFX (μg/ml) asociované s terapeutickými cíly Slizniční zhojení Histologické zhojení Medián hladiny Optimální Cut-off senzitivita 77% 54% - specificita 62% 78% Papamichael et al., APT

TDM: Hladiny anti-tnfa Retrospektivní cross-sectional studie, pacienti s CD (n=117); terapie IFX 24 týdnů; aktivní perianální píštěl v době zahájení IFX Zhojení píštěle:

10 TDM: Hladiny anti-tnfa Retrospektivní cross-sectional studie, pacienti s CD (n=117); terapie IFX 24 týdnů; aktivní perianální píštěl v době zahájení IFX Zhojení píštěle: absence sekrece (bez drenáže); Slizniční zhojení: absence ulcerací 5mm Medián hladiny IFX: zhojené vs. ne-zhojené píštěle: 15.8mcg/ml vs. 4.4 mcg/ml Yarur et al., APT

TDM: Hladiny anti-tnfa Prospektivní analýza, pacienti s IBD (n=40) na terapii ADA; TDM 3 dnů od endoskopie Slizniční zhojení: UC:Mayo 1; CD: absence ulcerací Klinická remise: CD: CDAI <150;

11 TDM: Hladiny anti-tnfa Prospektivní analýza, pacienti s IBD (n=40) na terapii ADA; TDM 3 dnů od endoskopie Slizniční zhojení: UC:Mayo 1; CD: absence ulcerací Klinická remise: CD: CDAI <150; UC: Mayo skóre: 1 Klinická remise Medián TL: 6.02 μ/ml Slizniční zhojení Medián TL: 6.5 μ/ml Optimální cut-off pro CR: 4.85 μg/ml Optimální cut-off pro MH: 4.9 μg/ml Roblin et al., CGH

12 TDM: Hladiny anti-tnfa Cross-sectional studie, pacienti s IBD (n=66) na terapii ADA; TDM vs. v den endoskopie Mucosal healing: absence ulcerací, erozí, granularity a friability Histologické zhojení: abscence zánětu Hladiny ADA (μg/ml) asociované s terapeutickými cíly Slizniční zhojení Histologické zhojení Průměrné hladiny ADA Cut-off senzitivita 62% 61% - specificita 83% 95% Yarur et al., IBD

13 TDM: Hladiny anti-tnfa Optimální cut-off anti-tnfa (μg/ml) pro slizniční zhojení IFX ADA Dg MH Ungar et al IBD CD: SES-CD<3; UC: Mayo 1 Papamichael et al UC Mayo 1 Roblin et al IBD 0 ulcerace Yarur et al IBD CD: 0 ulcerace; UC: Mayo 1 Yarur et al IBD 0 ulcerace, eroze, granularita, friabilita Zittan et al CD F kalprotektin < 59μg/g Ward et al CD Absence ulcerací Ungar et al., CGH 2016; Papamichael et al., APT 2017; Roblin et al., CGH 2014; Yarur et al., CGH 2015; Yarur et al. IBD 2016; Zittan et al., JCC 2016; Ward et al., APT

TDM: Hladiny anti-tnfa Retrospektivní analýza: 145 pacientů s IBD (111 s CN; 34 s UC) léčených anti-tnfa TDM endoskopie: IFX 2 měsíců; ADA 1 měsíc Slizniční zhojení: CN:

14 TDM: Hladiny anti-tnfa Retrospektivní analýza: 145 pacientů s IBD (111 s CN; 34 s UC) léčených anti-tnfa TDM endoskopie: IFX 2 měsíců; ADA 1 měsíc Slizniční zhojení: CN: SES-CD <3; UC: Mayo 1 90% pts MH: ADA TL >12 μg/ml 90% pts MH: IFX TL >8 μg/ml ROC: optimální cut-off - ADA: 7.1 μg/ml - IFX: 5.0 μg/ml n=67 n=78 Ungar et al, CGH

15 TDM: Protilátky proti anti-tnfa (ATI) 15

16 TDM: Protilátky proti anti-tnfa (ATI) Frekvence výskytu ATI (dle typu detekční metody a délky sledování): - Infliximab: 20-46% pacientů - Adalimumab: 9-17% pacientů Karmiris et al., Gastroenteroogy 2009; Adedokun et al., Gastroenterology 2014; Ungar et al., CGH 2015; West et al., APT 2008; Seow et al., Gut 2010; Maser et al., CGH 2006; Sandborn et al., Gut

17 TDM: Protilátky proti anti-tnfa (ATI) Transientní vs. Non-transientní protilátky 17

18 TDM: Protilátky proti anti-tnfa Retrospektivní analýza 90 pacientů s IBD stanovení ATI proti IFX Transientní ATI: +ATI 1 x v průběhu sledování & -ATI při posledním měření Medián hladiny: 17 U/ml Medián hladiny: 22 U/ml p=0.002 Vande Casteele et al., AJG

19 TDM: Protilátky proti anti-tnfa Retrospektivní analýza 90 pacientů s IBD stanovení ATI proti IFX Transientní ATI: +ATI 1 x v průběhu sledování & -ATI při posledním měření Ukončení IFX z důvodu ztráty odpovědi/hypersenzitivity: Non-transientní vs. Transientní ATI: 68% vs. 13% (RR 5.1, 95%CI: ) Vande Casteele et al., AJG

20 TDM: Protilátky proti anti-tnfa 125 pacientů s IBD léčených IFX; vznik ATI u 46% pacientů (v průběhu 4 let) Non-transient: +ATI ve > 2 konsekutivních měřeních Transient (26%): +ATI ve 2 konsekutivních měřeních spontánní vymizení (beze změny terapie) 90% 1 roku léčby Ungar et al., Gut

21 Závěr Asociace mezi hladinami anti-tnfa/protilátkami a terapeutickou odpovědí Farmakokinetické monitorování anti-tnfa může vést k optimalizaci léčby Optimální terapeutické hladiny anti-tnfa nejednoznačné Význam protilátek proti anti-tnfa (infliximabu) není jednotný (transientní vs. permanentní) 21

22 Děkuji za pozornost 22

23 Claude Huriez Hopital, Lille, Francie Děkuji za pozornost 23

Podobné dokumenty

Je možné zvýšit současnou účinnost biologické léčby IBD?

Je možné zvýšit současnou účinnost biologické léčby IBD? Martin Bortlík Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a Interní klinika UVN a 1. LF UK Praha Obsah přednášky Jaká je současná situace?