Klinické a molekulární aspekty poruch metabolismu železa seminář Martin Vokurka

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Klinické a molekulární aspekty poruch metabolismu železa seminář Martin Vokurka"

Blažena Marková
před 8 lety
Počet zobrazení:

1 Klinické a molekulární aspekty poruch metabolismu železa seminář Martin Vokurka

2 Železo je 4. nejhojnější prvek kůry zemské Využívají ho všechny živé organismy

3 Co od něho chtějí? Jaké má tedy železo funkce? Co tyto funkce umožňuje?

4 Člověk má cca 4 gramy železa na g tělesné hmotnosti

5 Železo Jako součást hemových i nehemových proteinů plní důležité funkce: Proces tvorby energie * transport kyslíku (hemoglobin) * transport elektronů (cytochromy) Transformace a detoxikace látek (cyt. P450) Množení buněk, proliferace tkání Imunitní děje, likvidace patogenů

transport elektronů (cytochromy) Transformace a detoxikace látek

6 Schopnost železa existovat ve 2 redoxních stavech (Fe 2+, Fe 3+ ) umožňuje jeho využití v katalytických centrech základních biochemických reakcí. I během transportních dějů prodělává železo přechod mezi oběma stavy: ferrireduktáza (Fe 3+ Fe 2+ ) ferroxidáza (Fe 2+ Fe 3+ )

7 Stejné vlastnosti, pro které je železo užitečné v každé z těchto reakcí, z něj dělají i potenciálně toxický prvek. Fentonova reakce: Fe 2+ + H 2 O 2 Fe 3+ + OH * + OH -

8 Musí disponovat mechanismy, jak železo získat * anorganicky * organické jeden z druhého Mohou o železo kompetovat průběh infekce je trochu i bojem o železo Musí se před železem chránit * regulovat jeho příjem a distribuci * neponechávat jej ve volné formě

infekce je trochu i bojem o železo Musí se před železem chránit

9 vstřebávání 1-2 mg/den distribuce mg/den - utilizace recyklace -zásoby ztráty 1-2 mg/den Andrews, N. C. N Engl J Med 1999;341: Celkové množství železa v organismu je mg

10 vstřebávání distribuce - utilizace recyklace -zásoby REGULACE ztráty Andrews, N. C. N Engl J Med 1999;341:

11 Železo - hlavní orgány Kostní dřeň erytropoeza Játra zásobárna + regulace Makrofágy (RES) zpracování hemu a zásoby Duodenum resorpce

12 LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ - KO - S-Fe - saturace Tf - TIBC (celková vazebná kapacita) - sérový feritin - solubilní sérový transferinový receptor (stfr) - protoporfyrin v erytrocytech - vyšetření kostní dřeně

13 Množství železa v organismu i buňkách a jeho distribuce jsou regulovány. Poruchy těchto regulací jsou spojeny s některými chorobnými stavy.

14 Hlavní poruchy - snížené množství železa v organismu sideropenie * ztráty (krvácení) * špatná výživa a resorpce (GIT onemocnění) * zvýšená potřeba (těhotenství ) - zvýšené množství 1) primárně hereditární hemochromatóza (HH) 2) sekundárně hemosideróza (např. opakované transfuze u útlumu kostní dřeně) -porušenádistribuce a kinetika anémie chronických chorob

množství 1) primárně hereditární hemochromatóza (HH) 2) sekundárně hemosideróza (např.

15 Sideropenie sideropenie a sideropenická anemie: mikrocytární, hypochromní další projevy - únava, změny na sliznicích, kůži, nehtech atd. Resorpce Fe se zvyšuje

16 Manifestní anémie Latentní iron deficiency erythropoiesis sérové železo saturace Tf protoporf. v ery Prelatentní vyčerpání zásob sérový feritin TIBC železo v kost. dřeni

17 Těhotenství potřeba cca 1000 mg železa -300 mg plod mg placenta -450 mg zvýšená erytropoeza -200 mg porod Ženy mají nižší zásoby železa než muži

18 1)resorpce železa 2)recyklace železa

19 enterocyty v duodenu Železo - vstřebávání 3 typy železa + 3 cesty resorpce - dvojmocné železo nehemové * DMT1 * ferrireduktáza (Dcytb) - hemové železo (transportér HCP1 aj.?) - 1/3 ž. v potravě, ale 2/3 ž. vstřebaného - v buňce uvolněno hemoxygenázou - trojmocné železo β 3 integrin-mobilferrin -značnou část v potravě (až 2/3), nevstřebatelné připh>3 - vliv ostat. složek potravy na solubilitu - následná redukce v cytosolu komplexem tzv. paraferritinu

vstřebaného - v buňce uvolněno hemoxygenázou - trojmocné železo β 3 integrin-mobilferrin -značnou část v potravě

20 RESORPCE RECYKLACE enterocyt transferin makrofág, fagocytóza erytrocytu transferinový receptor

21 transferinový receptor (TfR1) The Transferrin Cycle transferin Andrews, N. C. N Engl J Med 1999;341:

22 Možnosti regulace zúčastněných proteinů: - transkripčně (např. hypoxie) - posttranskripčně (IRE/IRP) - posttranslačně a na proteinové úrovni

23 Málo Fe IRP1 IRP2 Hodně Fe c-akonitáza degradován vazba na IRE IRP iron responsive proteins IRE iron responsive elements: vlásenkové struktury na UTR regionech mrna

24 Málo Fe IRP1 IRP2 vazba na IRE 3 stabilizace (TfR1) 5 blokování translace (feritin)

25 Málo Fe IRP1 IRP2 vazba na IRE 3 stabilizace (TfR1) syntéza TfR1 5 není translace (feritin)

26 Málo Fe IRP1 IRP2 Hodně Fe c-akonitáza degradován není vazba na IRE 3 degradace (TfR1) 5 stabilizace translace

27 Málo Fe IRP1 IRP2 Hodně Fe c-akonitáza degradován není vazba na IRE 3 degradace (TfR1) 5 stabilizace translace syntéza feritinu

28 Regulační molekuly v kinetice železa hepcidin HFE transferinový receptor 2 (TfR2) hemojuvelin Hlavní orgány *játra *střevo

29 Hepcidin (HAMP = hepatic antimicrobial peptide) * peptid 20, 22, 25 aminokyselin se 4 cystinovými můstky * produkovaný v játrech (hepatocytech) * antimikrobiální účinky

30 Ovlivnění kinetiky železa: - snižuje resorpci železa enterocyty - působí sekvestraci železa v makrofázích Působí na exportér železa ferroportin (?) Předpokládá se i účast v regulaci transplacentárního transportu

31 Exprese hepcidinu je regulována/zvýšena: - železem - zánětem (LPS, IL-6)

32 HEPCIDIN JE PRAVDĚPODOBNĚ HORMONEM REGULACE ŽELEZA V ORGANISMU A ZÁROVEŇ JE REAKTANTEM AKUTNÍ FÁZE

33 Hereditární (genetická) hemochromatóza (HH) AR dědičné onemocnění (až 0,3%ní výskyt, ale s neúplnou penetrancí) nadměrná resorpce železa ve střevě hromadění železa v játrech, pankreatu, srdci, hypofýze, gonádách a dalších orgánech pestré klinické příznaky

34 Hlavní typy HH a regulační proteiny HFE Hemojuvelin (HJV) Hepcidin , 2001 TfR Ferroportin 1999, 2001 typ 1 juven. HH typ 2A juven. HH typ 2B typ 3 typ 4 Jejich mutace jsou zodpovědné za jednotlivé typy hereditární hemochromatózy Nepřiměřeně nízká exprese hepcidinu byla prokázána u typů 1-3 HH

35 HFE membránový protein MHC třídy I (dř. HLA-H), 6p21, váže β 2 - mikroglobulin. Kontaktem s TfR1 ovlivňuje (snižuje) resorpci železa (v jakém bodu?). Ovlivňuje celkovou regulace železa v organismu. Mutace HFE způsobuje většinu případů HH.

36 HEREDITÁRNÍ HEMOCHROMATÓZA HFE TfR1 Tf-Fe TfR2 hemojuvelin? HEPATOCYT HEPCIDIN tlumí resorpci ve střevě

37 Hepcidin předpokládaná regulace Současné hypotézy předpokládají, že exprese hepcidinu by mohla být regulována přes saturaci transferinu a stabilizaci TfR2 na úrovni proteinu v kooperaci s HFE a modifikována pomocí HJV (zatím zcela neznámým mechanismem). Tyto regulační závislosti nejsou zřetelné na úrovni změn množství mrna těchto genů

38 Anémie chronických chorob (ACD) Anémie provázející zánětlivá a nádorová onemocnění Druhá nejčastější anemie chronické infekce chronické neinfekční záněty autoimunitní choroby malignity traumata, pooperační stavy obv. normocytární, normochromní, později může být hypochromní až mikrocytární

39 Anémie chronických chorob * Produkce zánětových cytokinů ovlivňujících erytropoezu * Typické změny kinetiky železa: - snížená sérová koncentrace Fe - nesnížená saturace transferinu - zvýšený obsah železa v Mo-Ma systému - zvýšená sérová koncentrace feritinu V kostní dřeni úbytek sideroblastů a současně je dost železa v makrofázích

40 IRON DEFICIENCY versus ACD Iron Deficiency Serum Iron Transferrin Ferritin stav tkáňových zásob + reaktant akutní fáze stfr hepcidin?? ACD

41 Shrnutí významu hepcidinu v patologii lidských onemocnění 1. fyziologický regulátor metabolismu železa 2. mutace hepcidinu jako vzácná příčina juvenilní hemochromatózy 3. dysregulace hepcidinu jako patogenetický faktor u ostatních forem hereditární hemochromatózy 4. nadprodukce hepcidinu jako patogenetický mechanismus změny kinetiky železa při anémii chronických chorob

42 ŽELEZO A INFEKCE 1. Nezbytné pro bakterie 2. Nezbytné pro imunitní děje * likvidace bakterií (kyslíkové radikály) * stav sliznic apod. * množení imunitních buněk

43 Kompetice o železo mezi bakteriemi a organismem Lidský organismus i bakterie Fe potřebují Získat Fe je pro organismy relativně složitý proces Bakterie mají siderofory sloučeniny s vysokou afinitou k železu Organismus má mechanismy, jak železo před bakteriemi sekvestrovat

44 Železo Katalyzuje tvorbu kyslíkových radikálů poškození orgánů + likvidace patogenů... Nadbytek železa, zejména volného, je pro buňky toxický

45 siderocalin/ngal siderofory Fe laktoferin hepcidin změna distribuce Fe (snížení resorpce, sekvestrace v MΦ)

46 ZÁVĚRY Železo plní v organismu klíčové role nutné pro metabolismus, buněčnou proliferaci, hojení detoxikaci aj. Železo je důležité pro správný průběh imunitních dějů a likvidaci patogenů Nedostatek železa je spojen s poruchami těhotenství a vývoje plodu Nadbytek železa je pro organismus toxický, zvyšuje riziko některých infekcí Železo je důležité i pro invadující mikroorganismy

47 ZÁVĚRY V metabolismus železa se uplatňuje řada nových proteinů a transportérů Hlavní regulátorem metabolismu železa v organismu (hormonem) je peptid hepcidin Organismus disponuje různými mechanismy, jimiž se snaží železo před bakteriemi sekvestrovat Některé děje v metabolismu železa, jeho regulaci a patogenezi jeho poruch nejsou dosud zcela objasněny

48 KONEC

Podobné dokumenty

ANÉMIE CHRONICKÝCH CHOROB

ANÉMIE CHRONICKÝCH CHOROB (ACD anemia of chronic disease) seminář Martin Vokurka 2007 neoficiální verze pro studenty 2007 1 Proč se jí zabýváme? VELMI ČASTÁ!!! U hospitalizovaných pacientů je po sideropenii