Anémie z nezralosti Vybrané parametry metabolismu železa

Transkript

1 Anémie z nezralosti Vybrané parametry metabolismu železa MUDr. L. Dubrava, MUDr. L. Kantor Ph.D., doc. MUDr. D. Pospíšilová Ph.D.¹ Novorozenecké odd. FN Olomouc, Dětská klinika FN Olomouc¹

2 ŽELEZO Nezbytné pro transport kyslíku, buněčné dýchání, myelinizaci, produkci neurotransmiterů a proliferaci buněk Funkční: hematologický kompartment (erytrocyty, erytroidní prekurzory) 65% myoglobin (myocyty) 10% buněčné enzymy 5% Transportní: sérové železo vázané na transferin Zásobní: ferritin, hemosiderin (makrofágy RES kostní dřeň, slezina, játra) 20% Nedostatek železa: trvalé těžké poškození kognitivního vývoje dítěte Nadbytek železa: deficientní schopnosti transportu železa a deficientní antioxidační stav u nezralých dětí železem indukovaná onemocnění z kyslíkových radikálů: BPD, ROP, NEC

3 STAV ŽELEZA U NOVOROZENCE Fétus získává železo od matky aktivním procesem přes placentu. Intrauterinně je většina železa využita k produkci fetálních erytrocytů, zbylé je ukládáno ve formě ferritinu Množství zásobního železa u plodu se zvyšuje spolu s gestačním věkem. Nejvyšší příjem je během fáze rychlého růstu ve 3. trimestru (1,6-2 mg/kg/den). Dítě narozené v termínu má relativně konstantní celkový tělesný obsah železa 75 mg/kg tělesné váhy Rizikové faktory pro deficit železa u novorozence: těžký deficit železa v graviditě, mateřský DM, hypertenze s IUGR, kouření v těhotenství, předčasný porod U nedonošeného novorozence se s rychlým růstem zvětšuje objem krve, po počátečním prudkém poklesu erytropoézy dochází k jejímu vzestupu s vysokými požadavky na železo (nezralé dítě tvoří velké množství hemoglobinu)

4 ERYTROPOETIN EPO, glykoproteinový hormon Stimuluje proliferaci a diferenciaci erytroidních progenitorových buněk v kostní dřeni a inhibuje jejich apoptózu Nepřechází přes placentu Produkován v fetálními játry (1. a 2. trimestr), později v ledvinách Tkáňová hypoxie produkce EPO Vzestup po2 po porodu produkce EPO (období snížené erytropoézy v prvních týdnech života)

5 ANÉMIE Z NEZRALOSTI multifaktoriální: nedostatečná produkce EPO v odpovědi na sníženou dostupnost kyslíku ve tkáních iatrogenní krevní ztráty hemolýza a zkrácené přežívání erytrocytů novorozence vystupňovaná fyziologická anémie kojenců Nedonošení novorozenci pod 32. t.g. maximální pokles Hb 95 g/l kolem týdne věku Normocytární normochromní anémie, nízké retikulocyty, nízké sérové koncentrace EPO je méně těžká, jsou-li minimalizovány iatrogenní ztráty krve

6 LÉČBA ANÉMIE Z NEZRALOSTI Suplementace železa: Nezabrání rozvoji anémie z nezralosti Sníží anémii z nedostatku železa: Zásoby železa u nedonošených novorozenců se často vyčerpají během 2-3 měsíců věku (zdvojnásobení porodní hmotnosti) AAP: 2 mg Fe/kg/den (nedostatečné pro plně kojené děti) 2 4 (5) mg Fe/kg/den v období stabilního růstu zahájení: (2.) týden po narození, délka podávání: 1 rok Erytrocytární transfúze: efektivní léčba X další inhibice erytropoézy, riziko (infekce, graft versus host, antikoagulans, konzervační látky) nedonošení novorozenci jsou mezi nejčastěji transfundovanou skupinou hospitalizovaných pacientů: VLBWI (<1500g) = cca 2 TRF/hospitalizaci konzervativní transfúzní kritéria: mohou minimalizovat transfúze exogenních erytrocytů rozdělení transfúzní jednotky na několik malých konzerv od stejného dárce ml/kg během 2-4 hod. Wt(kg) x objem krve/kg x (Hct cílový Hct aktuální) : Hct konzervy

7 TRANSFÚZNÍ KRITÉRIA Hct 18% (Hb <60 g/l) + abs. počet retikulocytů < /µl (< 2%) Hct 20% (Hb <70 g/l) + oxygenoterapie a kterýkoliv z následujících faktorů: tachykardie 180/min. nebo tachypnoe 60 dechů/min. 24 h zdvojnásobení oxygenoterapie během předchozích 48 h sérový laktát 2,5 mmol/l nebo akutní MAC (ph <7,20) váhové přírustky <10g/kg/den během předchozích 4 dnů při 120 kcal/kg/den plánovaný chirurgický výkon během 72 h Hct 25% (Hb <80 g/l) + minimální mechanická ventilace: Konvenční ventilace: MAP 8 cm H2O a/nebo FiO2 0,40 Vysokofrekvenční ventilace: MAP 14 cm H2O a/nebo FiO2 0,40 Hct 30% (Hb <100 g/l) + střední a náročná mechanická ventilace: Konvenční ventilace: MAP >8 cm H2O a/nebo FiO2 >0,40 Vysokofrekvenční ventilace: MAP >14 cm H2O a/nebo FiO2 >0,40 Akutní krevní ztráta > 20% objemu krve Akutní krevní ztráta > 10% objemu krve + známky snížené dodávky kyslíku, jako přetrvávající acidóza po doplnění objemu Okamžitá potřeba zvýšení dodávky kyslíku v závislosti na klinickém stavu, které nemůže být zvládnuto respirační podporou R. K. Ohls 2002

8 ERYTROPOETIN produkce EPO léčba rhepo? Časné podání (v prvních 8 dnech): metaanalýza 23 studií (2074 nedonošených nov.) pouze malé snížení počtu transfúzí nesnižuje expozici počtu dárců erytrocytů žádný vliv na mortalitu, počet sepsí, IVH, PVL, NEC, BPD, hypertenzi, délku hospitalizace, dlouhodobé neurologické následky zvýšené riziko ROP Pozdní podání (po 8. dnu): metaanalýza 28 studií (1302 nedonošených nov.) snížení průměrného počtu transfúzí méně než 1 transfúze na dítě většina dětí dostala transfúzi před zahrnutím do studie (do 8. dne) žádný vliv na mortalitu, počet sepsí, IVH, PVL, NEC, BPD, hypertenzi, délku hospitalizace, dlouhodobé neurologické následky Není doporučeno rutinní podávání rhepo Vysoká cena Komplikace: přechodná neutropenie, deficit železa

9 LABORATORNÍ DIAGNOSTIKA NEDOSTATKU ŽELEZA Červený krevní obraz HGB, HCT, RBC, RET, MCV, RDW, MCH Retikulocyty dostupnost železa pro syntézu Hb v erytropoéze pozdější podvaz pupečníku vede k vyšším hodnotám erytrocytů a hemoglobinu u novorozence. Biochemické markery železo v séru cirkulující železo navázané na transferin (saturace transferinu) dostupnost železa pro erytropoézu (transferinové receptory) zásoby železa (ferritin) další Kostní dřeň barvení na železo ZnPP, ZnPP/H (poměr zinek protoporfyrin/hem) Hepcidin

10 FERRITIN Nejběžněji používaný indikátor stavu železa u novorozence. Nízké hodnoty jsou spojeny pouze s deficitem železa, vysoké hodnoty ukazují na přetížení železem, zánět, neoplazma. Hodnoty stoupají s gestačním věkem. Nízké sérové hladiny při narození mohou identifikovat děti s abnormálním stavem železa, rizikové pro deficit železa. Hladiny v plazmě u nezralých dětí obyčejně klesají s rostoucím postnatálním věkem. Mezní dolní hranice u nezralých dětí není známá, ale pravděpodobně bude mnohem vyšší, než učebnicové normály 12 μg/l. U dětí léčených rhepo je uváděna dolní hranice μg/l. U nedonošených dětí zásoby železa a plazmatický ferritin stoupají s transfúzemi erytrocytů (1 ml erytrocytární masy = 0,5-1 mg železa). Se zavedením striktních transfúzních kritérií tato dávka železa klesá.

11 SOLUBILNÍ TRANSFERINOVÉ RECEPTORY Odráží množství TFR na povrchu buněk (nejvíce na erytroidních prekurzorech v kostní dřeni). Jsou měřítkem jednak erytropoézy, jednak stavu železa Hlavní regulátor syntézy TFR = dostupnost železa. Koncentrace závisí i na množství erytropoetické tkáně. Hodnoty nekorelují s gestačním věkem. Nejvyšší jsou po porodu, do 2-4 týdnů klesají a následně do 2 měsíců stoupají. Limitace u novorozence: hodnoty velmi variabilní, v prvních dnech kolísají hladiny stfr korelují se stimulací erytropoézy, ale ne se stavem železa Index STR/FER odráží požadavky na železo ve vztahu k dostupnosti železa nekoreluje s CRP

12 HEPCIDIN Malý (25 AMK) peptidový hormon Reaktant akutní fáze Reguluje homeostázu železa Inhibuje uvolnění železa z makrofágů a hepatocytů Blokuje influx železa do enterocytů Reguluje transport železa přes placentu Up-regulace přetížení železem zánět infekce Down-regulace: deficit železa anémie hypoxie

13 ZÁVĚR I. Železo je nezbytné pro život. Nedostatek železa může způsobit trvalé těžké poškození kognitivního vývoje dítěte, zatímco jeho nadbytek je toxický. U nedonošeného novorozence je riziko deficitu železa i přetížení železem. Plazmatické hladiny ferritinu po porodu klesají se vzrůstajícím postnatálním věkem. U nezralých novorozenců zásoby železa a plazmatické hladiny ferritinu stoupají s transfúzemi erytrocytů. Neexistují specifická doporučení, jak postupovat u nedonošených novorozenců s vysokými hladinami ferritinu. Periodické monitorování by mělo být dostatečné. Hodnoty se ve většině případů normalizují spontánně během 2 měsíců korigovaného věku (ukončení transfúzí, akcelerace růstu, regulace absorpce železa ve střevě).

14 ZÁVĚR II. Není doporučeno rutinní podávání rhepo. Snížení počtu transfúzí od různých dárců je více než podáváním rhepo dosaženo omezením množství krevních odběrů a restriktivní transfúzní politikou. Zavedení striktních transfúzních kritérií může ohrozit zásoby železa nedonošených dětí. Průměrné hladiny ferritinu u nedonošených novorozenců, kteří nedostali v novorozeneckém věku transfúzi EM se v 6 týdnech života blíží k její hodnotě 100 μg/l a dále ještě klesají k hodnotě 60 μg/l v 9 týdnech života. Znepokojivé jsou individuální extrémně nízké hladiny feritinu pod 35 μg/l (nízké zásoby železa ohrožující obsah železa v mozku). Pečlivé vyšetření stavu železa je nezbytné k zabránění potenciálního orgánového poškození a nadbytečné suplementaci železem. U nedonošených novorozenců je důležité vyšetřit stav železa ve 4-6 týdnech života a s ohledem na hodnoty ferritinu zahájit podávání železa.

15

16 TRANSFÚZNÍ KRITÉRIA Hct 20% nebo Hb <70 g/l + abs. počet retikulocytů < /µl (< 2%) Hct 25% nebo Hb <80 g/l + kterýkoliv z následujících faktorů: Zvýšená potřeba O2 během 48h Vzrůstající tíže epizod apnoe/bradykardie 9 epizod za 24h nebo 2 epizody vyžadující prodýchání vakem během předchozích 24h Trvalá tachykardie 180/min. nebo trvalá tachypnoe 80 dechů/min. 24 h Váhové přírustky 10g/kg/den během předchozích 4 dnů při kalorickém příjmu 100kcal/kg/den Plánovaný chirurgický výkon Hct 30% nebo Hb <100 g/l + mírná ventilační podpora nebo distenční terapie: MAP 8cmH2O, FiO2 0,40 Hct 35% nebo Hb <120 g/l + střední nebo náročná mechanická ventilace: MAP >8cmH2O, FiO2 >0,40

17 SUPLEMENTACE P.O. Od 42. dne života s přihlédnutím na parametry metabolismu Fe Železo 2-6 mg/kg p.o. denně Acidum folicum 2,5 mg p.o. 2x týdně Vitamin E 12,5 mg p.o. denně Enterální výživa: MM + BMF, Nenatal