Agomelatin, melatoninové a noradrenalinové/dopaminové antidepresivum mechanismus účinku a klinické důsledky

Transkript

1 Agomelatin, melatoninové a noradrenalinové/dopaminové antidepresivum mechanismus účinku a klinické důsledky Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc.; doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D.* Psychiatrická klinika FN, Brno; *Psychiatrické centrum Praha, 3. LF UK, Praha Souhrn Švestka J, Mohr P. Agomelatin, melatoninové a noradrenalinové/dopaminové antidepresivum mechanismus účinku a klinické důsledky. Farmakoterapie 2012;8(3): Agomelatin je antidepresivum s novým mechanismem účinku, působící primárně jako agonista melatoninových receptorů MT-1 a MT-2 a antagonista serotoninových receptorů 5-HT 2C. Článek se zaměřuje na noradrenalinové/ dopaminové působení agomelatinu a jeho účinky v animálních a klinických studiích, kromě vlastního antidepresivního působení. Díky augmentaci noradrenalinové a dopaminové neurotransmise agomelatin posiluje pozitivní emoce a afekty u nemocných s depresí a redukuje negativní emoce, přičemž nevyvolává emoční oploštělost, pozorovanou po léčbě SSRI. Blokáda serotoninových receptorů 5-HT 2C a částečně i agonizace melatoninových receptorů MT-1 a MT-2 vysvětluje anxiolytické účinky agomelatinu. Antagonizace receptorů 5-HT 2C nepřímo aktivuje dopaminovou neurotransmisi, což má za následek zlepšení anhedonie. Agonizace melatoninových receptorů MT-1 a MT-2 vede k synchronizaci cirkadiánních rytmů, spánku a bdělosti, lokomotorické aktivity a tělesné teploty. Agomelatin u depresivních pacientů upravuje spánek a na rozdíl od antidepresiv ze skupiny SSRI nenarušuje spánkovou architekturu. Blokáda receptorů 5-HT 2C zvyšuje zastoupení pomalovlnného non-rem spánku, aniž by však agomelatin vyvolával ranní nebo denní ospalost. Farmakodynamické vlastnosti agomelatinu jsou pravděpodobně zodpovědné za nízkou frekvenci sexuálních dysfunkcí, jež jsou běžně pozorovaným příznakem deprese i vedlejším účinkem ostatních antidepresiv. Neuroprotektivní účinky a neurogeneze po podání agomelatinu byly zaznamenány zatím pouze ve studiích na zvířatech. Porozumění mechanismu účinku agomelatinu může pomoci při cílené indikaci léku v terapii depresivní poruchy. Klíčová slova agomelatin, antidepresiva, melatonin, serotonin, katecholaminy, cirkadiánní rytmy Summary Švestka J, Mohr P. Agomelatine, a melatonin and norepinephrine/dopamine antidepressant mechanism of action and clinical consequences. Farmakoterapie 2012;8(3): Agomelatine is an antidepressant with novel mechanism of action, acting primarily as an agonist of melatonin MT-1 and MT-2 receptors and antagonist of serotonin 5-HT 2C receptors. The paper reviews norepinephrine/dopamine action of agomelatine and its consequences in animal and clinical studies, beyond antidepressive effects. Through augmentation of norepinephrine and dopamine neurotransmission agomelatine enhances positive emotions and affects in depressed patients and reduces negative emotions, without inducing emotional blunting associated with SSRI treatment. Blockade of serotonin 5-HT 2C receptors and agonism of melatonin MT-1 and MT-2 receptors are responsible for anxiolytic effects of agomelatine. 5-HT 2C antagonism indirectly activates dopamine neurotransmission that improves anhedonia. MT-1 and MT-2 receptor agonism synchronizes circadian rhythms, sleep and vigility, motor activity, and body temperature. Agomelatine in depressed patients improves sleep and unlikely SSRI does not impair sleep architecture. Blockade of 5-HT 2C receptors increases slow-wave non-rem sleep, without morning or day somnolence. Pharmacodynamics of agomelatine is very likely responsible for low rate of sexual impairments, frequently associated with both depression and antidepressant treatment. Neuroprotective effects and neurogenesis after agomelatine administration have been so far observed in animal studies only. Understanding of 256

2 nové trendy ve farmakoterapii mechanism of action of agomelatine may help us in targeted indication of the drug in therapy of depressive disorder. Key words agomelatine, antidepressants, melatonin, serotonin, catecholamines, circadian rhythms Úvod Agomelatin je prvním lékem v terapii deprese se skutečně novým mechanismem účinku od uvedení specifických inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) na trh před 13 lety. Byl vyvíjen od devadesátých let v laboratořích firmy Servier s cílem nalézt látku, která by synchronizovala cirkadiánní rytmus a snadno prostupovala hematoencefalickou bariérou. V roce 2009 EMEA registrovala agomelatin v zemích EU pod názvem Valdoxan nebo Thymanax. V roce 2010 byl uveden na trh v Austrálii, o rok dříve v Kanadě a mnoha státech Jižní Ameriky a v dalších částech světa. V USA jej distribuuje firma Novartis, podání registrační žádosti FDA se předpokládá v roce Dosavadní přehledy se vedle farmakologických vlastností agomelatinu zaměřovaly především na důkazy o jeho antidepresivní účinnosti a jeho snášenlivosti a bezpečnosti. 1,2 Tento text je cílen na dosud víceméně opomíjené noradrenalinové/dopaminové působení agomelatinu a jeho koreláty v klinice vedle vlastního antidepresivního působení, tj. na ovlivnění anhedonie, úzkosti, nejen negativních, ale i pozitivních emocí, denní vigility a denní aktivity, na resynchronizaci cirkadiánních rytmů a rytmů spánku/bdění a další. Článek se pokouší osvětlit souvislost mezi komplexním mechanismem působení agomelatinu v regulaci afektivity na příkladech animálních a klinických studií. Farmakodynamické vlastnosti agomelatinu Agomelatin je syntetický analog melatoninu, naftalenový derivát chemické struktury N[2(7-methoxy-1-naftyl) ethyl]acetamid. Pro svůj farmakologický profil, agonismus melatoninových receptorů a antagonismus serotoninových receptorů 5-HT 2C, se pro agomelatin a obdobná antidepresiva navrhuje označení celé této skupiny jako MASSA (melatonin agonist and selective serotonin antagonist) nebo NDDI + MA (norepinephrine and dopamine disinhibitor and melatonin agonist). 3 Agomelatin působí specificky na melatoninové a serotoninové receptory; jiné receptory nebo transportéry neovlivňuje. Obě skupiny receptorů jsou lokalizovány především v suprachiasmatickém jádře (SCN nucleus suprachiasmaticus). Ze skupiny melatoninových receptorů agonizuje receptory MT-1 a MT-2 s poněkud vyšší afinitou k podtypům MT-1 (Ki: MT-1 0,13 µm a MT-2 0,47 µm). 4 Afinita agomelatinu k melatoninovým receptorům je přibližně 100krát vyšší než k zakončení 5-HT 2C (Ki: MT-1 0,10 nm; MT-2 0,12 nm; Ki 5-HT 2C 710 nm). 5 Disociace agomelatinu z receptorů MT-1 a MT-2 je velmi rychlá oproti pomalé disociaci ze zakončení 5-HT 2C. 6 Receptory MT-1 inhibují aktivitu neuronů SCN a podtypy MT-2 mění cirkadiánní rytmus. 7 Melatoninové receptory jsou spojeny s G-proteinovým komplexem a snižují tvorbu cyklického adenosinmonofosfátu (camp). Stimulací melatoninových receptorů agomelatin normalizuje narušené cirkadiánní rytmy, jako je střídání spánku a bdění, lokomotorická aktivita, tělesná teplota, krevní tlak a puls, hormonální sekrece aj. 7 Agomelatin je současně antagonistou receptorů 5-HT 2B. 5 Tyto receptory jsou v CNS zastoupeny málo a jejich funkce není známa. 5 Nejvyšší koncentrace receptorů 5-HT 2C se nachází v limbickém systému, frontálním kortexu, amygdale, hippocampu a septu. 8 Funkčně blokáda receptorů 5-HT 2C zvyšuje uvolňování noradrenalinu a dopaminu ve frontokortikálních okruzích, ale nikoliv ve striatu nebo nucleus accumbens. 5,9 Proto Millan a spol. 5 a další autoři označili agomelatin jako desinhibitor noradrenalinu a dopaminu (NDDI) v periferní i centrální části nervového systému. 10 Zvýšení noradrenalinové transmise vede ke zlepšení funkcí učení, paměti, pozornosti a emocí 11 a dopaminové transmise ke zlepšení nálady, úzkosti, motivace, hedonie, pozornosti, exekutivních funkcí, denní vigility, emoční oploštělosti a sexuálních funkcí. 12 Všechny léky zvyšující dopaminovou transmisi mohou zvyšovat mechanismus odměny. 13 Při podávání agomelatinu zdravým dobrovolníkům nebylo zjištěno riziko vzniku závislosti (SPC Valdoxan, 2012). Blokáda zakončení 5-HT 2C zvyšuje zastoupení pomalovlnného non-rem spánku. Naopak samotná blokáda 5-HT 2C nevede ke zvýšení hmotnosti, protože k ní je zapotřebí ješte blokáda histaminových H 1 a muskarinových receptorů. 14 Receptory 5-HT 2C blokují také další antidepresiva (např. mianserin, mirtazapin). Na rozdíl od nich agomelatin neblokuje tvorbu fosfatidylinositolu (Pi), a proto jde o tzv. neutrálního antagonistu, oproti jiným antidepresivům, působícím jako inverzní antagonisté. 15 Tento rozdíl může být vysvětlením, proč agomelatin zrychluje frontokortikální, ale nikoliv subkortikální dopaminovou transmisi. Ovlivnění negativních a pozitivních emocí u depresivních nemocných Veškeré emoce či afekty u nemocných s depresí je možno rozdělit na negativní, jako jsou smutek, anxieta, pocity viny, osamělost, hostilita, iritabilita aj., a pozitivní, ke kterým řadíme hedonii, energii, motivovanost, zájem, sebevědomí, entuziasmus, denní aktivitu aj. 16,17 Antidepresiva zvyšující noradrenalinovou a dopaminovou neurotransmisi významně zlepšují pozitivní emoce/ afekty u depresivních nemocných. 16 Tím lze vysvětlit skutečnost, že agomelatin redukuje negativní a posiluje pozitivní emoční odpověď, zatímco antidepresiva ze skupiny SSRI redukují jen negativní afektivní příznaky Dle této úvahy by měl být agomelatin, stejně jako jiná noradrenalinová/dopaminová antidepresiva, indikován především při absenci pozitivních emocí, v přítomnosti afektivních příznaků, jako jsou anhedonie, anergie, amotivovanost, nezájem, 2012;8(3):

3 únava a ospalost přes den. 16 Dle některých autorů mohou antidepresiva typu SSRI dokonce redukovat pozitivní emoce/afekty, a pak hovoříme o emoční oploštělosti, jak je uvedeno níže. V testu rozpoznávání emocí, kdy jsou probandům předkládány standardizované sady obrázků obličejů s různými emočními výrazy, depresivní nemocní ve srovnání se zdravými dobrovolníky rozeznávají častěji smutné a méně často šťastné výrazy. 24,25 Léčba SSRI/SNRI redukuje nadměrné rozpoznávání smutných tváří. 21,26 Agomelatin snižuje rozpoznávání počtu smutných tváří a současně zvyšuje počet rozpoznaných šťastných tváří. 27 Nakolik je tento test rozpoznávání emočních výrazů různých tváří validní, není známo, stejně tak jako nakolik odráží zpracování emocí nebo kognitivní funkce. Při léčbě SSRI pacienti popisují určitou emoční oploštělost a zúžení spektra emočních reakcí Price a spol. 31 se domnívají, že emoční oploštělost může vzniknout i při léčbě SNRI nebo lithiem. Léčení popsali sníženou schopnost pláče (60 %), rozčilení (47 %), překvapení, zlosti či obav, ztrátu motivace, apatii, nižší kreativitu (50 %), ztrátu erotických snů (53 %), sexuálního potěšení (80 %) nebo sexuálního zájmu (93 %). Někteří pacienti se cítí jako roboti nebo zombie. 31 Mají pocit snížené schopnosti sympatie a empatie, pokles zájmů a motivace, pocit změny osobnosti. Dochází k redukci pozitivních emocí (např. pocitu štěstí, potěšení, vzrušení, entusiazmu) i negativních emocí (např. smutku, úzkosti, obav, agresivity). Padala a spol. 29 pozorovali výskyt emoční oploštělosti po SSRI u 20 % léčených s depresivní, úzkostnou nebo obsedantně-kompulzivní poruchou. Stav je přechodný, po vysazení SSRI vymizí. Přičinou může být hypodopaminový stav vyvolaný SSRI nebo také organickými přičinami, např. Parkinsonovou chorobou. Příznivé ovlivnění emoční oploštělosti při léčbě agomelatinem bylo v otevřené dlouhodobé studii pozorováno u 70 % depresivních pacientů. 19 Ve dvojitě zaslepené studii bylo léčeno 324 pacientů s depresivní poruchou agomelatinem (25 50 mg) nebo escitalopramem (10 20 mg) po dobu 24 týdnů. 20 Obě antidepresiva redukovala depresi (měřenou poklesem celkového skóre [CS] HAMD [Hamilton Depression Rating Scale]) a obdobný počet léčených dosáhl remise (69,6 % vs. 63,1 %). Ráno po spánku se cítili pacienti svěžejší po agomelatinu než po escitalopramu (p = 0,025). Při léčbě agomelatinem byla méně často pozorována emoční oploštělost než při podávání escitalopramu, i když rozdíl nedosáhl statistické významnosti (28 % vs. 60 %; p = 0,063). Agomelatin a anxieta Agonisté a antagonisté receptorů 5-HT 2C působí anxiogenně, respektive anxiolyticky. 5 Například mianserin a mirtazapin, které jsou antagonisty receptorů 5-HT 2C, působí anxiolyticky u zvířat i lidí. 32 Ve studiích na zvířatech agomelatin účinkoval anxiolyticky ve všech třech modelech anxiety: v testu vyvýšeného bludiště (elevated plus maze), Vogelově konfliktním testu (Vogel conflict procedure) a testu ultrasonické vokalizace. 33 Ve zvířecích modelech byl anxiolytický účinek agomelatinu srovnatelný s účinkem clorazepatu. 32 Agomelatin také potencoval anxiolytický účinek diazepamu u potkanů. 34,32 Mechanismus anxiolytického působení agomelatinu je tedy zprostředkován jak antagonizací 5-HT 2C, tak agonizací melatoninových receptorů. Klinický anxiolytický účinek agomelatinu u lidí byl zkoumán ve třech 6 8týdenních studiích jako druhotný cíl při léčbě nemocných s depresivní poruchou a komorbidní anxietou Do první z nich, dvojitě zaslepené osmitýdenní studie, bylo zařazeno 405 nemocných s depresivní poruchou, kteří byli léčeni buď agomelatinem (25 mg), nebo paroxetinem (20 mg), nebo jim bylo podáváno placebo. 35 Celkové skóre (CS) na stupnici HAMA (Hamilton Anxiety Rating Scale) signifikantně pokleslo jak po léčbě agomelatinem, tak po léčbě paroxetinem oproti placebu (p < 0,05; p < 0,004). Skóre jak pro psychickou, tak pro somatickou anxietu významně pokleslo po terapii oběma antidepresivy. Do druhé osmitýdenní studie bylo zařazeno 504 ambulantních nemocných se závažnou depresivní poruchou (CS HAMD-17 25, CGI-S [Clinician's Global Impressions- -Severity] 4). 36 Pacienti byli léčeni buď agomelatinem (25 50 mg), nebo fluoxetinem (20 40 mg). Obě antidepresiva významně redukovala CS HAMA a skóre psychických a somatických příznaků anxiety oproti iniciálním hodnotám a oba léky se v anxiolytické účinnosti mezi sebou nelišily. Ve třetí studii, která byla šestitýdenní, bylo léčeno 312 ambulantních pacientů s depresí buď agomelatinem (25 50 mg), nebo sertralinem ( mg). 37 Agomelatin měl významně větší anxiolytickou účinnost než sertralin, hodnoceno dle poklesu CS HAMA (p = 0,017) a dle skóre psychických a somatických příznaků anxiety (p = 0,031; p = 0,028). V poslední fázi ověřování anxiolytického účinku agomelatinu byla provedena 12týdenní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie se 121 nemocnými s diagnózou generalizované úzkostné poruchy (GAD generalized anxiety disorder). 38 Anxiolytické působení agomelatinu (25 50 mg) bylo signifikantně vyšší než u placeba v poklesu CS HAMA (p = 0,040) a subskóre pro somatickou anxietu (p = 0,014), ale nikoliv v ovlivnění psychických projevů úzkosti. Anxiolytické působení agomelatinu bylo patrné od 6. týdne terapie. Po léčbě agomelatinem dosáhlo odpovědi 70,7 % léčených, kdežto po placebu jen 47,3 % (p = 0,026). Agomelatin v porovnání s placebem významně lépe upravil sociální funkce ve všech třech položkách stupnice SDS (Sheehan Disability Scale): rodinný život (p = 0,042), práce (p = 0,039) a společenský život (p = 0,038). Současně byl účinnější než placebo v úpravě poruch spánku: ztížené usínání (p < 0,001), kvalita spánku (p = 0,002) a ranní probouzení (p < 0,0001). Ve 26týdenní studii byla zkoumána účinnost agomelatinu (25 50 mg) v prevenci relapsů GAD. 39 Po dobu prvních 15 týdnů byl agomelatin v otevřeném uspořádání podáván 477 nemocným a poté bylo 228 responderů převedeno do dvojitě zaslepené fáze s podáváním agomelatinu nebo 258

4 placeba. Při terapii agomelatinem byly zaznamenány relapsy u 19,7 % léčených a při podávání placeba u 31,7 % (p = 0,046). Autoři uzavírají, že agomelatin byl úspěšný v prevenci relapsů GAD. Agomelatin a anhedonie Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že podkladem anhedonie je nedostatečná aktivita dopaminové dráhy z ventrálního tegmenta do limbického systému, nucleus accumbens a amygdaly. Tato dráha zprostředkovává odpověď na odměnu, emoční procesy a motivované jednání. Její dysregulace se předpokládá nejen u afektivních poruch, ale také u schizofrenie a látkových závislostí. 40 Inhibice receptorů 5-HT 2C vede k tonické inhibici dopaminových neuronů a inhibice receptorů 5-HT 2A k tonické inhibici noradrenalinových receptorů. 41 Příčinou může být také snížená glutamátová transmise v prefrontální oblasti. 42 Podle Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-10) je anhedonie jedním ze tří základních symptomů vyžadovaných pro diagnózu depresivní poruchy a musí být přítomna i pro diagnostikování těžké depresivní epizody. Anhedonie je definována jako ztráta zájmu a radosti z aktivit, které jedince obvykle těší. Jedná se o soubor příznaků, k nimž patří ztráta zájmu a emoční reaktivity, oploštělost afektu, apatie a anergie. 43 Vyskytuje se až u 95 % nemocných s depresivní poruchou. 40 Přítomnost anhedonie predikuje málo úspěšný výsledek léčby antidepresivy skupiny SSRI po 12 měsících a často zůstává jako reziduum po této léčbě. 44,45 Agomelatin je jedním z antidepresiv, která zvyšují aktivitu dopaminového systému blokádou receptorů 5-HT 2C. Jeho účinek na anhedonii byl zkoumán ve dvou studiích. V první z nich byl agomelatin (25 50 mg) otevřeně podáván po dobu 8 týdnů 30 ambulantním pacientům s depresivní poruchou. 45 Studii dokončilo 24 léčených (80 %). Výsledkem léčby bylo významné snížení deprese, anxiety a anhedonie dle CS HAMD, HAMA a SHAPS (Snaith Hamilton Pleasure Scale) (ve všech případech p < 0,05) a 60 % pacientů dosáhlo remise onemocnění. V druhé studii bylo 60 pacientů s depresí randomizovaně léčeno buď agomelatinem (25 50 mg), nebo venlafaxinem ( mg) po 8 týdnů. 46 Průměrné CS na stupnicích HAMD a HAMA bylo při léčbě oběma antidepresivy signifikantně sníženo. Anhedonie byla významně redukována dle CS škály SHAPS jen po terapii agomelatinem (p < 0,05), nikoliv venlafaxinem (p = 0,08). Při vzájemném srovnání obou antidepresiv byl agomelatin v potlačení anhedonie významně účinnější než venlafaxin (p < 0,05). Agomelatin a poruchy spánku a další cirkadiánní rytmy V experimentech na zvířatech agomelatin resynchronizoval cirkadiánní rytmus u potkanů držených ve stálé tmě, a to v přímé závislosti na plazmatických koncentracích. 47 Agomelatin stejně jako melatonin upravoval syndrom opožděného spánku u potkanů po trypanosomové infekci. 48 Obdobně působil v modelu předcházejícího se spánku. 49 U starších křečků obnovil závislost cirkadiánního rytmu spánku a bdění na období tmy; po vysazení léku korelace opět vymizela. 50,51 Agomelatin dokázal synchronizovat i cirkadiánní rytmy lokomotorické aktivity a tělesné teploty. 50,52 Podílel se také na procesu učení a paměti u myší. 53 Cirkadiánnímu rytmu podléhá jak exprese melatoninových receptorů, tak exprese receptorů 5-HT 2C. 10,54,55 Selektivní antagonisté receptorů 5HT 2C brání inhibičnímu účinku světla na melatoninovou syntézu. 56 Depresivní porucha je u 80 % nemocných provázena poruchami spánku a 90 % pacientů má kvalitu spánku zhoršenou. 57 Z toho insomnie je přítomna u 70 % a hypersomnie u přibližně 10 % nemocných. 58 Insomnie je u % nemocných prvním příznakem nastupující depresivní epizody. 59 Poruchy spánku se při depresích projevují zejména ztíženým usínáním, probouzením v noci a předčasným ranním probuzením, zkrácením celkové doby spánku a snížením jeho kvality, tj. neosvěžujícím spánkem. Zároveň je narušena architektura spánku: je zkrácena latence REM, zvýšena denzita REM a snížen pomalovlnný non-rem spánek. 60 Depresivní porucha, zejména melancholie, je dle některých autorů provázena sníženou sekrecí melatoninu. 61 Antidepresiva ze skupiny SSRI a SNRI často vyvolávají insomnii a snižují účinnost spánku. Zároveň narušují architekturu spánku: sice snižují zastoupení REM spánku, prodlužují REM latenci, ale potlačují pomalovlnný non-rem spánek. 62 Výjimkou jsou jen antidepresiva blokující současně receptory 5-HT 2C (trazodon, mirtazapin), jež sice zvyšují spánkovou účinnost a zastoupení non-rem spánku, současně však vyvolávají ranní a denní ospalost, únavu a nesoustředivost. 63 Agomelatin navozuje a upravuje spánek agonizací melatoninových receptorů MT-1 a MT-2, přímo indukujících spánek. 64 Blokáda receptorů 5-HT 2C agomelatinem navozuje spánek pomalovlného non-rem typu. Účinnost agomelatinu byla hodnocena jako sekundární cíl několika dvojitě zaslepených a otevřených studií. Zvolenými parametry ovlivnění spánkových poruch byly subskóre škály HAMD týkající se spánku (usínání, noční probouzení, předčasné ranní probuzení), v jiných studiích výsledky stupnice LSEQ (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire) a také změny po léčbě zjištěné polysomnograficky. Poolovaná analýza tří studií hodnotila účinnost agomelatinu dle tří položek škály HAMD (tabulka 1). 65 Analýza zahrnovala 721 nemocných ze tří dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií, trvajících 6 8 týdnů. Výsledky prokázaly vyšší účinnost agomelatinu oproti placebu ve zkrácení spánkové latence (p < 0,001), nižším počtu nočních probouzení (p = 0,015) a předčasných ranních probuzení (p = 0,006). V další šestitýdenní studii byl agomelatin (25 mg) účinnější než venlafaxin (75 mg) dle celkového skóre subškály poruch spánku stupnice HAMD (p < 0,044). 18 Naopak v ovlivnění ztíženého usínání nebyl agomelatin účinější než sertralin. 37 Ve čtyřech šesti- až osmitýdenních studiích byla použita škála LSEQ k posouzení hypnotického účinku agomelatinu 260

5 nové trendy ve farmakoterapii tabulka 1 Zlepšení insomnie po léčbě agomelatinem nebo placebem ve třech 6 8týdenních dvojitě zaslepených randomizovaných studiích (Podle 65) Položka HAMD Placebo (n = 363) Agomelatin mg (n = 358) p (vs. placebo) Iniciálně Závěrem Iniciálně Závěrem Ztížené usínání 1,4 ± 0,7 0,7 ± 0,8 1,4 ± 0,7 0,5 ± 0,7 0,001 Noční probouzení 1,5 ± 0,6 0,9 ± 0,8 1,6 ± 0,6 0,7 ± 0,8 0,015 Předčasné ranní probuzení 1,4 ± 0,8 0,8 ± 0,8 1,4 ± 0,8 0,6 ± 0,8 0,006 Vysvětlivky HAMD Hamilton Depression Rating Scale u nemocných s depresivní poruchou. 18,66 68 Ve třech studiích byl agomelatin účinnější než placebo v úpravě ztíženého usínání, ve zlepšení kvality spánku a v lepším pocitu při probuzení a v jedné studii v položce chování po probuzení (denní spavost). Agomelatin v šesti- až osmitýdenních studiích byl účinnější než sertralin v kvalitě spánku a ve svěžesti po probuzení a proti venlafaxinu v usínání, kvalitě spánku a svěžesti po probuzení. 18,37 V otevřené šestitýdenní studii s 15 depresivními nemocnými léčenými agomelatinem v dávce 25 mg pro die bylo použito polysomnografické vyšetření. 69 Po léčbě došlo k normalizaci distribuce pomalovlnného spánku a prodloužení jeho trvání (p = 0,022), přičemž REM spánek nebyl ovlivněn. Agomelatin potlačoval noční probouzení (p = 0,041) a zvyšoval účinnost spánku (p = 0,05). Ve dvojitě zaslepené 24týdenní polysomnografické studii bylo 138 pacientů léčeno agomelatinem (25 50 mg) nebo escitalopramem (10 20 mg). 70 Agomelatin významně zkracoval spánkovou latenci, prodlužoval celkovou dobu spánku a zvýšil jeho účinnost. Počet spánkových cyklů byl při terapii agomelatinem zachován, kdežto po escitalopramu byl snížen (rozdíly byly signifikantní). Escitalopram inhiboval REM spánek a prodlužoval REM latenci na rozdíl od agomelatinu, který zvyšoval REM spánek a jen mírně prodloužil REM latenci. Po probuzení se pacienti při léčbě agomelatinem cítili svěžejší a přes den méně unavení než při léčbě escitalopramem (p = 0,067; p = 0,069). V ostatních parametrech se obě antidepresiva statisticky významně nelišila. V jednoduše zaslepené studii bylo srovnáno 15 depresivních nemocných a 15 kontrolních osob bez deprese a bez poruch spánku. 71 Iniciálně bylo pozorováno vyšší narušení non-rem spánku u depresivních nemocných oproti kontrolám. Po jednom a šesti týdnech léčby agomelatinem (25 mg) došlo k normalizaci non-rem spánku, která korelovala se zmírněním depresivní symptomatologie (hodnoceno pomocí stupnice MADRS [Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale]) a klinickou úpravou spánku (hodnoceno pomocí LSEQ). U 8 zdravých dobrovolníků bez poruch spánku a bez deprese byl ve zkříženém uspořádání podáván agomelatin (50 mg) nebo placebo vždy v h. 72 Po 14 dnech podávání agomelatinu došlo k předsunutí cirkadiánního rytmu tělesné teploty, koncentrace kortizolu a TSH, v bdělém stavu ke zvýšení koncentrací růstového hormonu a prolaktinu. Normální rytmus spánku nebyl změněn. Souhrnně agomelatin zkracoval usínání, snižoval počet nočních probouzení a předčasného ranního probuzení a zvyšoval spánkovou účinnost. Po probuzení zlepšil pocit osvěžení a potlačoval denní ospalost. Agomelatin normalizoval non-rem spánek, neměnil zastoupení REM spánku, mírně prodlužoval REM latenci a neměnil počet spánkových cyklů. Lze shrnout, že agomelatin zlepšoval kontinuitu i kvalitu spánku. Cirkadiánní zhoršení nálady je dle nové klasifikace MKN-10 i DSM-IV zjišťováno u 22 % depresivních pacientů, ale jen u pacientů s melancholií a závažnou depresí. Z této skupiny nemocných 32 % popsalo zhoršení nálady ráno, 19,5 % odpoledne a 48,5 % večer. 73 Snížení výskytu ranních pessim nálady nastalo proto, že mezi depresivní poruchy byly zařazeny i neurotické a jiné lehké formy depresí. Nebyly provedeny žádné studie s agomelatinem cílené na nemocné s ranními pessimy deprese. Agomelatin a sexuální dysfunkce Sexuální dysfunkce se vyskytuje u přibližně % depresivních pacientů, častěji u žen než u mužů. 74,75 Frekvence výskytu sexuálních poruch závisí nejen na pohlaví, ale i na tíži deprese a druhu používaného antidepresiva. V analýze všech publikovaných studií s léčbou antidepresivy u nemocných s depresivní poruchou bylo zjištěno, že sexuální poruchy se nejvíce vyskytují při podávání léků ze skupiny SSRI (26 78 %) i SNRI (41 79 %), a to významně častěji než při placebu (10 %) (tabulka 2). 76 Bupropion (20 %) a mirtazapin (25 %) se od placeba významně nelišily a jen agomelatin způsoboval sexuální dysfunkce signifikantně méně často než placebo (3,94 %). Rovněž dle poolované analýzy všech studií s agomelatinem byl výskyt sexuální dysfunkce zaznamenán u 0,7 % nemocných léčených agomelatinem (n = 3 792), 1,1 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo (n = 826), 2,4 % nemocných léčených SSRI (n = 892) a 1 % pacientů léčených venlafaxinem (n = 307) 77. Ve dvojitě zaslepené studii s 276 depresivními pacienty byl sledován vliv agomelatinu (50 mg) oproti venlafaxinu (150 mg) po dobu 12 týdnů. 78 Sexuální dysfunkce se vyskytly významně méně často po agomelatinu (8,2 %) v porovnání s venlafaxinem (15,2 %; p < 0,0001) dle škály SEQ (Sex Effects Questionnaire). 2012;8(3):

6 tabulka 2 Procento nemocných se sexuální dysfunkcí při léčbě jednotlivými antidepresivy: metaanalýza (Podle 76) Antidepresivum Podíl nemocných se sexuální dysfunkcí Hodnota p (proti placebu nebo proti výchozí hodnotě) n (antidepresivum/placebo) Sertralin 80,30 % 0, /0 Venlafaxin 79,83 % 0, /0 Citalopram 78,59 % 0, /0 Paroxetin 71,48 % 0, /120 Fluoxetin 70,60 % 0, /150 Duloxetin 71,48 % 0, /120 Escitalopram 37,04 % 0, /256 Fluvoxamin 25,81 % 0, /123 Mirtazapin 24,48 % 0,12 49/0 Bupropion 10,38 % 0,10 645/401 Agomelatin 3,94 % 0, /117 Agomelatin (25 mg, 50 mg) byl srovnán s paroxetinem (20 mg) u 92 zdravých dobrovolníků (jen mužů) ve dvojitě zaslepené osmitýdenní studii. 79 Sexuální dysfunkce byla zaznamenána významně méně často při léčbě agomelatinem v dávkách 25 mg (22,7 % pacientů) a 50 mg (4,8 %) než při léčbě paroxetinem (85,7 %; p < 0,0001). Při podávání placeba se vyskytla sexuální dysfunkce u 8,7 % zdravých dobrovolníků, hodnoceno dle stupnice PRSDQ (Psychotropic Related Sexual Dysfunction Questionnaire). V české otevřené studii bylo 20 depresivních pacientů léčeno agomelatinem (25 50 mg) po 6 týdnů. 80 Po léčbě agomelatinem došlo k významnému zmírnění sexuální dysfunkce dle dotazníku CSFQ (Changes in Sexual Functions Questionnaire) a významnému poklesu počtu pacientů se sexuální dysfunkcí (p < 0,003). Agomelatin a neuroprotektivita/neurogeneze Depresivní porucha je často provázena zmenšením objemu hippocampu, způsobeným stresem a zvýšenou sekrecí glukokortikoidů. 81 V současnosti existuje dostatek důkazů svědčích o tom, že antidepresiva posilují neuroplasticitu a mají neuroprotektivní a neurotropní účinky. 82,83 Agomelatin ve studiích na zvířatech stimuloval proliferaci buněk v hippocampu a neurogenezi a při chronickém podávání prodlužoval dobu přežití neuronů u hlodavců Agomelatin u myší zvyšoval přežití nově formovaných buněk v hippocampu a bránil blokádě proliferace hipokampálních buněk a exprese BDNF. Dle Banasra a spol. 86 agomelatin zvyšoval proliferaci buněk a neurogenezi ve ventrální části gyrus dentatus. V testech chronického stresu agomelatin normalizoval aktivitu hippocampu a zvyšoval neurogenezi. 87,88 Agomelatin obnovil proliferaci buněk hippocampu u myší, jimž byly podávány kortikosteroidy. 89 Zvýšení neurogeneze a neuroprotektivity při chronickém podávání agomelatinu je možno vysvětlit jak agonizací melatoninových receptorů, tak antagonizací receptorů 5-HT 2C, protože jen melatonin (agonista melatoninových receptorů) nebo jen antagonista 5-HT 2C nejsou účinné. 85,90 Agomelatin přitom neblokuje zvýšení ACTH ani glukokortikoidní receptory po stresu. 87,89,91 Dle některých autorů zvýšení neurogeneze, neuroprotektivity a exprese BDNF bylo prokázáno nejen v hippocampu, ale i v amygdale a prefrontálním kortexu. 92 Na behaviorální úrovni se tyto účinky agomelatinu projevily zlepšením rozpoznání nových objektů u potkanů, tedy prokognitivním působením. 93 Chronické podávání agomelatinu, ale nikoliv melatoninu, brání uvolnění glutamátu v prefrontálním/frontálním kortexu u potkanů v modelech stresu. 94 V modelech stresu byla obdobně účinná i další antidepresiva fluoxetin, venlafaxin a desipramin. 91 Dosavadní údaje pocházejí zatím z experimentů na zvířatech, na rozdíl od jiných antidepresiv dosud nejsou známa žádná data o neuroprotektivním vlivu agomelatinu nebo ovlivnění neurogeneneze agomelatinem u lidí. Diskuse a závěr Znalost farmakologických vlastností agomelatinu, jeho unikátní farmakodynamický profil, nám pomáhá lépe porozumět jeho klinickým účinkům. Hypotetizované účinky na základě agonismu melatoninových receptorů MT-1 a MT-2 a blokády receptorů 5-HT 2C byly potvrzeny ve studiích na zvířatech i v klinických studiích s depresivními pacienty. Agomelatin, obdobně jako ostatní látky zvyšující noradrenalinovou a dopaminovou neurotransmisi, posiluje pozitivní emoce a afekty u nemocných s depresí a redukuje negativní emoce. Tím se liší od antidepresiv typu SSRI nebo SNRI, která redukují jen negativní emoční příznaky. Zlepšení pozitivních emocí je také pravděpodobným vysvětlením skutečnosti, že agomelatin není spojován s emoční oploštělostí, pozorovanou po léčbě SSRI. Blokáda serotoninových receptorů 5-HT 2C a částečně i agonizace melatoninových receptorů MT-1 a MT-2 pak vysvětluje anxiolytické účinky agomelatinu. Tento účinek, původně pozorovaný v animálních modelech úzkosti, se potvrdil i v kontrolovaných klinických studiích s depresivními pacienty s komorbidní úzkostí a u pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou

7 nové trendy ve farmakoterapii Nepřímým mechanismem blokády receptorů 5-HT 2C také dochází ke zvýšené aktivaci dopaminové a noradrenalinové neurotransmise z ventrálního tegmenta do limbického systému, nucleus accumbens a amygdaly. To má za následek posílení odpovědi na odměnu a motivace, což se u nemocných s depresivní poruchou projevuje jako zmírnění anhedonie, neschopnosti prožít radost. Agonizace melatoninových receptorů MT-1 a MT-2 vede k synchronizaci cirkadiánních rytmů, spánku a bdělosti, lokomotorické aktivity a tělesné teploty. U depresivních pacientů pak především upravuje spánek a na rozdíl od antidepresiv SSRI nenarušuje spánkovou architekturu, navíc blokáda receptorů 5-HT 2C zvyšuje zastoupení pomalovlnného non-rem spánku, aniž by agomelatin vyvolával ranní nebo denní ospalost. Uvedený farmakodynamický profil je také velmi pravděpodobně zodpovědný za nízkou frekvenci sexuálních dysfunkcí při léčbě agomelatinem, jež jsou jinak běžně pozorovaným příznakem deprese i vedlejším účinkem ostatních antidepresiv. Neuroprotektivní účinky a neurogeneze po podání agomelatinu byly zaznamenány pouze ve studiích na zvířatech, data z klinických studií u lidí dosud nejsou k dispozici. Dobrá znalost mechanismu účinku agomelatinu nám může pomoci v cílené indikaci tohoto léku v terapii depresivní poruchy. Vhodně zvolený profil individuálního kandidáta léčby agomelatinem zvyšuje šanci na terapeutický úspěch a přispívá tak k personalizované terapii depresivní poruchy. Literatura 1 Švestka J, Mohr P. Agomelatin antidepresivum s novým mechanizmem působení. Psychiatrie 2010;14: Švestka J. Agomelatin nové melatonergní a serotonergní antidepresivum. Psychiatrie 2005;9: Stahl M. Novel mechanism of antidepressant action: norepinephrine and dopamine disinhibition (NDDI) plus melatonergic agonism. Int J Neuropsychopharmacol 2007;10: Bourin M, Mocaër E, Porsolt R. Antidepressant-like activity of S20098 (agomelatine) in the forced swimming test in rodents: involvement of melatonin and serotonin receptors. J Psychiatry Neurosci 2004;29: Millan MJ, Gobert A, Lejeune F, et al. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine 2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther 2003;306: Racagni G, Riva M, Molteni R,, et al. Mode of action of agomelatine: synergy between melatonergic and 5-HT(2C) receptors. World J Biol Psychiatry 2011;12: De Berardis D, Acciavatti T, Di Iorio G, et al. The melatonergic system: effect on sleep and implications for the treatment of psychiatric disorders. Chronophysiol Ther 2011;1: De Bodinat C, Guardiola-Lemaitre B, Mocaër E, et al. Agomelatine, the first melatonergic antidepressant: discovery, characterization and development. Nature Reviews Drug Discovery 2010;doi: /brd San L, Arranz B. Agomelatine: A novel mechanism of antidepressant action involving the melatonergic and the serotonergic system. Eur Psychiatry 2008;23: Fornaro M, Prestia D, Colicchio S, et al. A systematic, updated review on the antidepressant agomelatine focusing on its melatonergic modulation. Curr Neuropsychopharmacol 2010;8: Blier P, Briley M. The noradrenergic symptom cluster: clinical expression and neuropharmacology. Neuropsychiatr Dis Treat 2011;7(Suppl 1): Tran P, Skolnick P, Czobor P, et al. Efficacy and tolerability of the novel triple reuptake inhibitor amitifadine in the treatment of patients with major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Psychiatr Res 2012;46: Giorgetti M, Tecott L. Contributions on 5-HT 2C receptors to multiple actions of central serotonin systems. Eur J Pharmacol 2004;488: Hartfield AW, Moore NA, Clifton PG. Serotonergic and histaminergic mechanisms involved in intralipid drinking? Pharmacol Biochem Behav 2003;76: Millan M, Marin P, Kamal M, et al. The melatonergic agonist and clinically active antidepressant, agomelatine, is a neutral antagonist at 5-HT 2C receptors. Int J Neuropsychopharmacol 2011;14: Nutt D, Demyttenaere K, Janka Z, et al. The other face of depression, reduced positive affect: the role of catecholamines in causation and cure. J Psychopharmacol 2007;21: Watson D, Clark L. Positive and negative affectivity and their relation to anxiety and depressive disorders. J Abnormal Psychology 1988;97: Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: Randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007;68: Laux G, Steinmann C. Long-term antidepressant treatment with agomelatine: results of the noninterventional study VIVALDI follow-up 12 months. EPA European Congress of Psychiatry 2012;2012:P Corruble E, Bélaidi C, Goodwin G. Agomelatine versus escitalopram in major depressive disorders: A randomized double-blind, long term study focusing on sleep satisfaction and emotional blunting. Eur Psychiatry 2011;26(Suppl 1): P02 24 (Abstract). 21 Hammer C, Sjelley N, Cowen P, et al. Increased positive versus negative affective perception and memory in healthy volunteers following selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibition. Am J Psychiatry 2004;161: Hammer C, Mackay C, Reid C, et al. Antidepressant drug treatment modifies the neural processing on nonconscious threat cues. Biol Psychiatry 2006;59: Hammer C, O Sullivan U, Favaron E, et al. Effect of acute antidepressant administration on negative affective bias in depressed patients. Am J Psychiatry 2009;166: Bourke C, Douglas K, Porter R. Processing of facial emotion expression in major depression: a review. Aust NZ J Psychiat 2010;44: Surguladze S, Brammer M, Keedwell P, et al. A differential pattern of neural response toward sad versus happy facial expression in major depressive disorder. Biol Psychiatry 2005;57: Tranter R, Bell D, Gutting P, et al. The effect of serotoninergic and noradrenergic antidepressant on face emotion processing in depressed patients. J Affect Disorders 2009;118: Hammer C, Cowen P, Goodwin G. Efficacy markers in depression. J Psychopharmacol 2010;25: Opbroek A, Delgado P, Laukes C, et al. Emotional blunting associated with SSRI-induced sexual dysfunction. Do SSRI inhibit emotional response? Int J Neuropsychopharmacol 2002;5: Padala P, Padala K, Monga V, et al. Reversal of SSRI-associated apathy syndrome by discontinuation of therapy. Ann Pharmacother 2012;46;e8. 30 Hoehn-Saric L, Lipsey J. McLeod D. Apathy and indifference in patients on fluvoxamine and fluoxetine. J Clin Psychopharmacol 1990;10: Price J, Cole V, Goodwin G. Emotional side-effects of selective serotonin reuptake inhibitors: qualitative study. Br J Psychiatry 2009;195: Millan MJ, Brocco M, Gobert A, et al. Anxiolytic properties of agomelatine, an antidepressant with melatoninergic and serotonergic properties: role of 5-HT 2C receptor blockade. Psychopharmacology 2005;177: Papp M, Litwa E, Gruca P, et al. Anxiolytic-like activity of agomelatine and melatonin in three animal models of anxiety. Behav Pharmacol 2006;17: Loiseau F, Le Bihan C, Hamon M, et al. Effects of melatonin and agomelatine in anxiety-related procedures in rats: Interaction with diazepam. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16: Loo H, Hale A, D haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT 2C antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: Hale A, Corral R, Mencacci C, et al. Superior antidepressant efficacy results of agomelatine versus fluoxetine in severe MDD patients: a randomized, double-blind study. Int Clin Psychopharmacol 2010;25: Kasper S, Hajak G, Wulff K, et al. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle and depressive and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind comparison with sertraline. J Clin Psychiatry 2010;71: Stein D, Ahokas A, de Bodinat C. Efficacy of agomelatine in generalized anxiety disorder. A randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2008;28: Stein D, Ahokas A, Allgulander C, et al. Long-term treatment with agomelatine: prevention of relapse in patients with generalized anxiety disorder over 6 months. Eur Psychiatry 2012;27(Suppl 1):6(Abstract). 40 Dichter G. Anhedonia in unipolar major depressive disorder: A review. Open Psychiatr J 2010;4: Blier P, Briley M. The noradrenergic symptom cluster: clinical expression and neuropharmacology. Neuropsychiatr Dis Treat 2011;7(Suppl 1): Walter M, Henning A, Grimm S, et al. The relationship between aberrant neuronal activation in the pregenual anterior cingulate, altered glutamatergic metabolism, and anhedonia in major depression. Arch Gen Psychiatry 2009;66: Snaith P. Anhedonia: a neglected symptom of psychopathology. Psychol Med 1993;23: McMakin D, Olino T, Porta G, et al. Ahedonia predicts poorer recovery among youth with selective serotonin reuptake inhibitor treatment-resistatnt depression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2012;51: Giannantonio M, Di Iorio G, Guglielmo R, et al. Major depressive disorder, anhedonia and agomelatine: An openlabel study. J Biol Regul Homeostatic Agents 2011;25: Martinotti G, Sepede G, Di Nicola M, et al. Agomelatine versus venlafaxine in the treatment of anhedonia in major depressive subjects: a pilot study. Eur Psychiatry 2012;27(Suppl 1): P0-35(Abstract). 47 Martinet L, Guardiola-Lemaitre B, Mocaër E. Entrainment of circadian rhythms by S-20098, a melatonin agonist, is dose and plasma concentration dependent. Pharmacol Biochem Behav 1996;54: Armstrong S, McNully O, Guardiola-Lemaitre B, et al. Successful use of S20098 and melatonin in an animal model of delayed sleep-phase syndrome. Pharmacol Biochem Behav 1993;46: Redman J, Guardiola-Lemaitre B, Brown M, et al. Dose dependent effect S-20098, a melatonin agonist, on direction of re-entrainment of rat circadian activity rhythms. Psychopharmacology 1995;118: Van Reeth O, Weibel L, Olivares E, et al. Melatonin or melatonin agonist corrects age-related changes in circadian response to environmental stimulus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001;280: Racagni G, Riva M, Popoli M. The interaction between the internal clock and antidepressant efficacy. Int Clin Psychopharmacol 2007;22(Suppl. 2):S9 S Kräuchi K, Cajochen C, Möri D, et al. Early evening melatonin and S advance circadian phase and nocturnal regulation of core body temperature. Am J Physiol 1997;272:R ;8(3):

8 53 Larson J, Jessen R, Uz T, et al. Impaired hippocampal long-term potentiation in melatonin MT2 receptor-deficient mice. Neurosci Letters 2006;393: Holmes M, French K, Seckl J. Modulation of serotonin and corticosteroid receptor gene expression in the rat hippocampus with circadian rhytm and stress. Brain Res Mol Brain Res 1995;28: Holmes M, French K, Seckl J. Dysregulation of diurnal rhythms of serotonin 5-HT 2C and corticosteroid receptor gene expression in the hippocampus with food restriction and glucocorticoids. J Neurosci 1997;17: Kennaway D, Moyer R, Voultsios A, et al. Serotonin, excitatory amino acids and the photic control of melatonin rhythms and SCN c-fos in the rat. Brain Res 2001;897: Srinivasan V, Pandi-Perumal S, Trakht I, et al. Pathophysiology of depression: role of sleep and the melatoninergic system. Psychiatry Res 2009;165: Thase M, Murck H, Post A. Clinical relevance of disturbances of sleep and vigilance in major depressive disorder: A review. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2010;12:e Ohayon M, Roth T. Place of chronic insomnia in the course of depressive and anxiety disorders. J Psychiatry Res 2003;37: Kupfer DJ. Depression and associated sleep disturbances: patient benefits with agomelatine. Eur Neuropsychopharmacol 2006;16(Suppl 5): Antonioli M, Rybka J, Carvalho L. Neuroimmune endocrine effects of antidepressants. Neuropsych Dis Treatment 2012;8: Zammit K. Antidepressants and insomnia. Prim Psychiatry 2008;15: Jindal R, Thase M. Treatment of insomnia associated with clinical depression. Sleep Med Rev 2004;8: Cajochen C, Kräuchi K, Wirz-Justice A. Role of melatonin in the regulation of human circadian rhythms and sleep. J Neuroendocrinol 2003;15: Quera-Salva M, Lemoine P, Guilleminault C. Impact of the novel antidepressant agomelatine on disturbed sleep-wake cycles in depressed patients. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2010;25: Zajecka J, Schatzberg A, Stahl S, et al. Efficacy and safety of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol 2010;30: Stahl S, Fava M, Trivedi M, et al. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: An 8-week, multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2010; 71: Montgomery S, Kasper S. Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies of agomelatine. Int Clin Psychopharmacol 2007;22: Quera-Salva M, Vanier B, Laredo J, et al. Major depressive disorder, sleep EEG and agomelatine: an open-label study. Int J Neuropsychopharmacol 2007;10: Quera-Salva MA, Hajak G, Philip P, et al. Comparison of agomelatine and escitalopram on nighttime sleep and daytime condition and efficacy in major depressive patients. Int Clin Psychopharmacol 2011;26: Lopes M, Quera-Salva M, Guilleminault C. Non-REM sleep instability in patients with major depressive disorder: subjective improvement and improvement of non-rem sleep instability with treatment (Agomelatine). Sleep Medicine 2007;9: Leproult R, Van Onderbergen A, L'hermite-Balériaux M, et al. Phase-shifts of 24-h rhythms of hormonal release and body temperature following early evening administration of the melatonin agonist agomelatine in healthy older men. Clin Endocrinol 2005;63: Morris D, Rush A, Jain S, et al. Diurnal mood variation in outpatients with major depressive disorder: Implications for DSM-IV from an analysis of the sequenced treatment alternatives to relieve depression study data. J Clin Psychiatry 2007;68: Galecki P, Florkowski A, Depko A, et al. Characteristic and treatment of sexual dysfunctions in depresion (part I). Pol Merkur Lekarski 2011;31: Angst J. Sexual problems in healthy and depressed persons. Clin Pharmacol 1998;13:S Serretti A, Chiesa A. Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants. A meta-analysis. J Clin Psychopharmacol 2009;29: Kennedy SH, Rizvi SJ. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: potential for clinical effectiveness. CNS Drugs 2010;24: Kennedy S, Rizvi A, Fulton K, et al. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. J Clin Psychopharmacol 2008;28: Montejo A, Majadas S, Rizvi SJ, Kennedy SH. The effects of agomelatine on sexual function in depressed patients and healthy volunteers. Hum Psychopharmacol 2011;26: Žourková A, Holanová M, Novotná J. Sexuální funkce při léčbě depresivní poruchy agomelatinem. Psychiatrie pro praxi 2012;13: Païzanis E, Renoir T, Lelievre V, et al. Behavioural and neuroplastic effects of the new-generation antidepressant agomelatine compared to fluoxetine in glucocorticoid receptor-impaired mice. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13: Hunsberger J, Austin DR, Henter ID, et al. The neurotrophic and neuroprotective effects of psychotropic agents. Dialogues Clin Neurosci 2009;11: Castrén E, Rantamäki T. The role of BDNF and its receptors in depression and antidepressant drug action: Reactivation of developmental plasticity. Rev Neurobiol 2010;70: Païzanis E, Hamon M, Lanfumey L. Hippocampal neurogenesis, depressive disorders, and antidepressant therapy. Neural Plast 2007;2007: Soumier A, Benasr M, Lortet S, et al. Mechanism contribuing to the phase-dependent regulation of neurogenesis by the novel antidepressant, agomelatine, in the adult rat hippocampus. Neuropsychopharmacology 2009;34: Banasr M, Soumier A, Hery M, et al. Agomelatine, a new antidepressant, induces regional changes in hippocampal neurogenesis. Biol Psychiatry 2006;59: Dagyté G, Trentani A, Postema F, et al. The novel antidepressant agomelatine normalizes hippocampal neuronal activity and promotes neurogenesis on chroniccaly stressed rats. CNS Neurosci Therapeut 2010;16: Dagyté G, Crescente I, Postema F, et al. Agomelatine reverses the decrease in hippocampal cell survival induced by chronic mild stress. Behav Brain Res 2011;218: Rainier Q, Xia L, Guilloux J, et al. Beneficial behavioural and neurogenic effects of agomelatine in a model of depression/ anxiety. Int J Neuropsychopharmacol 2011;doi: / S Molteni R, Calabrese F, Pisoni S, et al. Synergistic mechanism in the modulation of the neurotrophin BDNF in the rat prefrontal cortex following acute agomelatine administration. World J Biol Psychiatry 2010;11: Musazzi L, Milanese M, Farisello P, et al. Acute stress increases depolarization-evoked glutamate release in the rat prefrontal/ frontal cortex:the dampening action of antidepressants. Plos ONE 2010;5:e Ladurelle N, Gabriel C, Viggiano A, et al. Agomelatine (S20098) modulates the expression of cytoskeletal microtubular proteins, synaptic markers and BDNF in the rat hippocampus, amygdala and PFC. Psychopharmacology 2011;doi /s Bertaine-Anglade V, Drieu-La-Rochelle C, Mocaër E, et al. Memory facilitating effects of agomelatine in the novel subject recognition memory paradigm in the rat. Pharmacol Biochem Behav 2011;98: Tardito D, Milanese M, Bonifacino T, et al. Blockade of stressinduced increase of glutamate release in the rat prefrontal/ frontal cortex by agomelatine involves synergy between melatonergic and 5-HT 2C receptor-dependent pathways. BMC Neurosci 2010;doi: /