Základy FRM v interní medicíně

Transkript

1 Prof. Základy FRM v interní medicíně Cytokiny - komunikační jazyk buněk Praha, 3. a 4. října 2011

2 Všechna práva vyhrazena Presentované informace jsou autorským dílem prof. Ivo Bianchiho Všechna práva jsou vyhrazena a vlastněna odbornou společností Alauda s.r.o. Jakékoliv šíření této presentace musí být autorizováno písemným souhlasem spol. Alauda s.r.o. 2

3 Život a rovnováha Vše v přírodě je charakterizováno harmonickým působením a rovnováhou (=homeostáza). Prvotní rovnováhu nacházíme mezi hmotou a energií (E=mc 2 ). Tradiční Medicína je založena na rovnováze různých sil. e 2 = mc 3

4 Imunitní systém je také příkladem rovnováhy a harmonického působení mezi: B buňkami humorální imunitou T buňkami buněčná imunitou Imunitní systém 4

5 5

6 Rovnováha mezi dvěmi typy Th buněk Th-1 Stimulace BUNĚČNÉ imunity Aktivní vůči virům, vnitrobuněč ným parazitům, nádorům V případě hyperstimulace: Chronické záněty, Autoimunitní lokální onemocnění T helper (Th) lymfocyty CD4 Th-2 Stimulace HUMORÁLNÍ imunity Aktivní vůči toxinům, bakteriím, extracelulár ním parazitům V případě hyperstimulace: Alergická onemocnění, Autoimunitní generalizované onemocnění, nádory, TBC 6

7 CYTOKINY Jazyk mezibuněčné komunikace Způsob, jak se mezi sebou buňky dorozumívají: pomocí biochemického kódu - cytokiny 7

8 IMUNITNÍ ROVNOVÁHA Th1 IL-2, IFNγ TNFα IL-12 IL-18 Th2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13 8

9 Th 1 Příklady autoimunitních onemocnění Th 2 9

10 HLAVNÍ CÍLE TERAPIE POMOCÍ FYZIOLOGICKÝCH DÁVEK KINETICKY AKTIVOVANÝCH CYTOKINŮ Obnova rovnováhy Th1/Th2 s cílem nastolit imunitní základ u řady onemocnění Fyziologické koncentrace odpovídají 10 nm (nanomolární koncentraci) = 10-8 nm 10

11 NOVÉ POSELSTVÍ CYTOKINŮ NÍZKÁ DÁVKA ROVNOVÁHA FRM SYNERGIE SKA = SEKVENČNÍ KINETICKÁ AKTIVACE 11

12 ROVNOVÁHA Rovnováha mezi Th1 and Th2 cytokiny Nemoc je vyjádřením nerovnováhy Léčba je prováděna s cílem znovuobnovit rovnováhu Th1 Th2 12

13 SYNERGIE Cytokiny působí často synergicky a kombinace různých cytokinů během léčby znásobuje celkový terapeutický efekt IL-12 IL-2 INF g 13

14 KINETICKÁ AKTIVACE Kinetická aktivace je důležitá pro účinnost fyziologické dávky cytokinů Aktivace prodlužuje efekt nízkodávkovaného cytokinu

15 TH1 CYTOKINY Stimulace buněčné imunity Aktivita : protivirová protinádorová TNF a IL-2 IL-12 IFN - g 15

16 TH1 CYTOKINY Th1 Vrozená imunita Specifická imunita TNF IL-12 IL-2 16

17 TNF - mediátor vrozené imunity Hlavní spojení mezi imunitou a zánětem Th 1 17

18 Chronická zánětlivá onemocnění Vysoké hladiny TNF Orgánově specifické autoimunitní onemocnění TNF Fyziologické hladiny Dobrá obrana proti virům a tumorům Nádory a TBC Nízké hladiny TNF Hyporeaktivita 18

19 INTERLEUKIN 2 specifický mediátor imunity Základní role v celkové stimulaci buněčné imunity Th 1 19

20 INTERLEUKIN - 2 IL-2 má především tyto účinky: Stimulace proliferace of T-lymfocytů AKtivace specifických protinádorových makrofágů Stimulace lymfocytů infiltrujících nádorovou tkáň Analgetický účinek Zvýšení vaskulární permeability 20

21 Vysoké hladiny Poruchy hemoproliferace Autoimunitní onemocnění Lymfatická leukémie Mnohočetný myelom Roztroušená skleróza Fyziologické hladiny Dobrá imunologická aktivita GUNA IL-2 Nádory (Melanom- Nádor ledvin- Limphomas) Onemocnění spojené s věkem Aplastická anemia Nízké hladiny Ukládání toxinů Autoimunitní onemocnění: Reumatoidní Arthritida Sjogren disease, Diabetes I Candidové infekce Imunosupresivní léky 21

22 INTERLEUKIN -2 Toxicita IL-2 ve farmakologických dávkách Léčebné podávání IL-2 využívá principů: Synergie Rovnováhy Th1 IL-2 TNF IL-2 IFN g STIMULACE IMUNITY IL-4 Th2 22

23 INTERLEUKIN 12 mediátor vrozené imunity Možnost terapeutického užití u alergií - potlačuje tvorbu IgE Silná protinádorová a protivirová aktivita Možná patogenetická role při vzniku a progresi roztroušené sklerózy Zajímavé terapeutické výsledky podávání IL-10 and INF-beta u těchto onemocnění může souviset se supresí IL-12 Th 1 23

24 IL-10 VYSOKÉ DÁVKY ORGÁNOVĚ SPECIFICKÉ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ CROHNOVA NEMOC ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA FYZIOLOGICKÉ KONCENTRACE PROTINÁDOROVÉ PROTIALERGICKÉ PROTIVIROVÉ IL-12 NÁDOR PLIC REKTÁLNÍ NÁDOR NÁDOR LEDVIN MELANOM NÁDOR INDUKCE APOPTÓZY PROTIANGIOG ENETICKÁ AKTIVITA ANTAGONIZACE NÁDORU, ANÉMIE NÍZKÁ DÁVKA IL-12 H.I.V. STIMULACE NK BUNĚK PROVIROVÉ IMUNITY ALERGICKÁ ONEMOCNĚNÍ S VYSOKOU HLADINOU IgE 24

25 INTERLEUKIN -12 Léčebné podání IL-12 využívá principů: Synergie Rovnováhy IFN g IL-12 Th1 IL-12 PROTINÁDOROVÁ AKTIVITA IL-10 Th2 25

26 INTERFERON GAMA Specifický aktivátor makrofágů Aktivované makrofágy působí fagocytózou Zvláště u těchto onemocnění: Toxoplasmóza Leishmanióza Mykobacteriózy: Lepra Tuberkulóza Th 1 26

27 27

28 IL-4 VYSOKÉ HLADINY AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ FYZIOLOGICKÉ HLADINY DLOUHODOBÁ KONTROLA VIROVÉ AKTIVITY IFN g LEPROSA TBC CHRONICKÉ GRANULOMATOZNÍ ONEMOCNĚNÍ NÍZKÉ HLADINY ALERGICKÉ ONEMOCNĚNÍ IFN g REKURENTNÍ VIROVÉ ONEMOCNĚNÍ HYPOREAKTIVITY IMUNITY 28

29 INTERFERON - g Podávání IFN-g využívá principů: Synergie Rovnováhy IFN g IL- 12 PROTIVIROVÁ AKTIVITA Th1 IFN-g IL-12 IL-10 IL-4 Kortison Th2 29

30 Protinádorová léčba a cytokiny Th1 TNF VŠEOBECNÁ A PROTINÁDOROVÁ OBRANA SPOUŠTĚČ CACHEXIE TROMBOGENETICKÝ STIMUL IL-12 SPECIFICKÁ PROTINÁDOROVÁ AKTIVITA (STŘEVO - KOLON, LEDVINY, KŮŽE, PLÍCE) PROTI KACHEXII PŮSOBÍCÍ SPOUŠTĚČ BUNĚČNÉ APOPTÓZY ANTI NEOANGIOGENETICKÝ EFEKT IL-2 VŠEOBECNÝ STIMULUS PRO IMUNOKOMPETENTNÍ BUŇKY ANTAGONISMUS IMUNOSUPRESE STIMULACE VŠECH Th1 CYTOKINŮ 30

31 TH2 CYTOKINY Stimulace humorální imunity Působení: Antibakteriální Antiparazitické Antitoxické IL-4 IL-5 IL-6 IL-9 IL-10 31

32 Th2 cytokiny Th2 VROZENÁ IMUNITA SPECIFICKÁ IMUNITA IL-6 IL-10 IL-4 IL-5 32

33 INTERLEUKIN 4 mediátor specifické imunity Stimulace proliferace B lymfocytů Inhibice aktivace makrofágů Růstový faktor Th2 buněk Stimulace tvorby IgE Th 2 33

34 34

35 IL-12 ALERGICKÁ ONEMOCNĚNÍ ASTMA VYSOKÉ HLADINY HIV IL-4 FYZIOLOGICKÉ HLADINY IMUNODEFICITNÍ STAVY OCHRANA PROTI AUTOIMUNITNÍM ONEMOCNĚNÍM REKURENTNÍ INFEKČNÍ ONEMOCNĚNÍ DIABETES I NÍZKÉ HLADINY IL-4 AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ VHODNÉ U TRANSPLANTOVANÝCH PACIENTŮ

36 INTERLEUKIN 4 Podávání INF-g ve fyziologické koncentraci u alergických chorob využívá principů: Synergie Rovnováhy Th1 IFN- g IL-10 IL-4 IL-5 Th2 36

37 INTERLEUKIN 5 mediátor specifické imunity Nejdůležitější efektor diferenciace a proliferace eozinofilů Role v patogeneze systémových autoimunitních chorob Stimulace produkce TNF v eozinofilech Stimulace eozinofilů, indukovaná IL-5 u různých typů tumorů Th 2 37

38 38

39 ASTMA IFN g ALERGICKÁ ONEMOCNĚNÍ POTRAVINOVÉ INTOLERANCE VYSOKÉ HLADINY LES AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ ULCERATIVNÍ KOLITIDA IL-5 FYZIOLOGICKÉ HLADINY OBRANA PROTI NÁDORŮM HODKIN s CHOROBA NÁDORY MELANOM NÍZKÉ HLADINY IMUNODEFICIENCE MYELOIDNÍ LEUKÉMIE IL-5

40 INTERLEUKIN 6 mediátor vrozené imunity Většina IL-6 produkována makrofágy po stimulaci IL-1 a TNF. Tvořen v makrofázích, buňkách endotelu, fibroblastech jako odpověď na IL-1 a v menší míře TNF. Cílové buňky: lymfocyty B a hepatocyty Centrální úloha v zánětlivém procesu Stimulace jater produkce proteinů akutní fáze Stimulace neutrofilů, podporuje reaktivitu vůči gramnegativním bakteriím Stimulace aktivity parathormonu, hraje rolu ve vzniku osteoporózy Th 2 40

41 41

42 42

43 43

44 MYELOIDNÍ LEUKÉMIE STRES OBEZITA NÁDORY ANGIOGENE TICKÁ AKTIVITA MNOHOČETNÝ MYELOM LYMFOM Anti IL-1 TNF LES VYSOKÉ HLDINY SYSTÉMOVÉ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ METABOLICKÝ SYNDROM PSORIÁSA GLOMERULONEF RITIDA REUMATOIDNÍ ARTRITIDA OSTEOPOROZA IL-6 OBRANA PROTI BAKTERIÁLNÍM INFEKCÍM FYZIOLOGICKÉ KONCENTRACE DRENÁŽ MATRIXU ZÁKLADNÍ PROTINÁDOROV Á OBRANA ANTAGONISMUS IL-1 B DRENÁŽ MATRIX NÍZKÉ HLADINY BAKTERIÁLNÍ INFEKCE IL-6 DiIABETES II 44

45 INTERLEUKIN 6 Použití IL 6 pro léčbu metabolického syndromu využívá principy: Synergie Rovnováhy anti IL 1 Th1 TNF IL-8 IL-6 Th2 45

46 INTERLEUKIN 8 - chemokin Stimulace různých typů buněk : bazofilů, T a B lymfocytů, neutrofilů Angiogenetická aktivita, role ve vzniku schizofrenie Th 2 46

47 INFARKT MYOKARDU Anti IL 1 IL 10 AKUTNÍ ZÁNĚTY GASTROENTERITI DA PANKREATITIDA ZÁNĚTLIVÉ ONEMOCNĚNÍ VYSOKÉ HLADINY PLICNÍ FIBRÓZY IL-8 SCHIZOFRENIE CHRONICKÉ ZÁNĚTY REUMATOIDNÍ ARTITIDA PSORIAZA FYZIOLOGICKÉ KONCENTRACE ZÁKLADNÍ ANTIBAKTERIÁLN Í OBRANA NÍZKÉ DÁVKY BAKTERIÁLNÍ REKURENCE IL-8 47

48 INTELEUKIN 9 Stimulační faktor lymfocytů, myelocytů, erytrocytů a zvláště T lymfocytů Stimulace sekrece IgE Th 2 48

49 IFN g VYSOKÉ HLADINY ALERGICLÁ ONEMOCNĚNÍ HEMATOLOGICKÉ NÁDORY ASTMA LYMFOMY MYELOBLASTICKÁ LEUKÉMIE IL-9 FYZIOLOGICKÉ KONCENTRACE UDRŽENÍ PROLIFERAČNÍ KAPACITY KOSTRNÍ DŘENĚ ANÉMIE NÍZKÉ HLADINY IL-9 AGRANULOCYTOZ A 49

50 INTERLEUKIN - 9 Použití IL-9 pro stimulace kostní dřeně využívá principy: Synergie Rovnováhy IL-9 IL-2 50

51 INTERLEUKIN 10 mediátor vrozené imunity Immunosupresivní aktivita prostřednictvím inhibice aktivity INF-g Strukturální afinita s virem Epstein-Barr vysvětluje jeho imunosupresivní aktivitu Th 2 51

52 IFN a NÁDOR VYSOKÉ HLADINY POST VIROVÉ IMUNODEFICIEN CE ATAKY HERPES VIRU SYSTÉMOVÉ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ IL-10 FYZIOLOGICKÉ HLADINY KONTROLA ZÁNĚTLIVÝCH PROCESŮ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ PARAZITÁRNÍ ONEMOCNĚNÍ DIABETES I NÍZKÉ DÁVKY FOLIKULÁRNÍ LYMFOMA IL-10 ORGANOTROPNÍ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ CELIAKIE REUMATOIDNÍ ATRITIDA CROHNOVA NEMOC POTRAVINNOVÉ INTOLERANCE ARTIKULÁRNÍ PRORIASIS 52

53 INTERLEUKIN-10 Léčebné podávání IL- 10 u systémových autoimunitních chorob využívá principů: Synergie Rovnováhy IFN a Th1 IFN g IL-10 Th2 53

54 TH2 CYTOKINY A ONKOLOGIE IL-5 STIMULUS EOSINOFILŮ ANTINEOPLASTICKÝ STIMUL IL-6 POČÁTEČNÍ FÁZE NEOPLAZIE PRO AKTIVACI FUNKČNÍ MATRIX IL-10 PROTIZÁNĚTLIVÝ EFEKT Th2 CYTOKINY IL-4 ANTAGONIZACE ÚČINKU IFN GAMMA NA MAKROFÁGY STIMUL NEOPLASTICKÝ IL-10 IMUNOSUPRESIVNÍ EFEKT IL-6 STIMUL PRO RŮST ZFORMOVANÉHO NÁDORU 54

55 Anti IL1-α GUNA SPASM. GUNA FLAM IL 1β GUNA SLEEP, CITOMIX IL 2 GUNA-PROSTATE, CITOMIX IL 5 GUNA-DIARRHEA IL 6 GUNA MATRIX, CITOMIX IL 10 GUNA SPASM. GUNA-PROSTATE. GUNA FLAM IL 12 GUNA ALLERGY PREV INF-gamma GUNA-PROSTATE. GUNA ALLERGY PREV, CITOMIX NT3 GUNA-AWARENESS. GUNA GERIATRICS NT4 GUNA-AWARENESS. GUNA GERIATRICS BDNF GUNA-AWARENESS. GUNA GERIATRICS EGF GUNA STOMACH IGF-1 GUNA GERIATRICS GCSF CITOMIX Příklady cytokinů a růstových faktorů používaných ve FRM Fyziologické koncentrace 10nM (nanomolární) koncentrace - nízké koncentrace, malá množství specifických cytokinů a růstových faktorů za účelem ovlivnění buněčných funkcí