OSNOVA. epidemiologie. klasifikace a mechanismus lékových interakcí. recentní a zajímavé lékové interakce. kvalita informací o lékových interakcích

Transkript

1 Lékové interakce

2 OSNOVA epidemiologie klasifikace a mechanismus lékových interakcí recentní a zajímavé lékové interakce kvalita informací o lékových interakcích

3 PROČ SE ZABÝVAT LÉK. INTERAKCEMI? 1) Nežádoucí účinky léků jsou nejčastější příčinou úmrtí (analýza národ. registrů NÚ, Lazaru J., JAMA, 1998) 2) 2/3 NÚ zapříčiněny lék. interakcemi (analýza národního registru USA, Phillips KA, JAMA, 2001) 3) Za většinou závažných interakcí stojí v pozadí polymorfizmus v metabolizmu několika desítek problematických léků (analýza závažných NÚ, McNamara, Circulation, 2001) 4) Riziko lékových interakcí roste s počtem léků!!! Častá polyfarmacie v gerontologické praxi

4 DEFINICE A ROZDĚLENÍ LI = podání látky (léčiva) A ovlivňuje účinek léčiva B farmakodynamické LI - změna účinku bez ovlivnění farmakokinetických parametrů farmakokinetické LI - ovlivnění farmakokinetiky (absorpce, distribuce, nebo eliminace (metabolismus/ excrece) klinicky významné / nevýznamné záleží na terapeutickém rozmezí/indexu přínosné (kombinace analgetik, antihypertenziva... ) škodlivé synergní antagonistické

5 Farmakodynamické interakce Podaný lék indukuje změněnou odpověd pacienta na lék bez změny farmakokinetiky

6 IMAO + tyramin-bohaté potraviny: hypertenzní reakce (serotoninový syndrom) Tyramin bohaté potraviny: sýry kysané mléčné produkty kvasnice masové extrakty kuřecí slanečky pivo červené víno CocaCola čokoláda rajčata, banány

7 IMAO + efedrin, tyramin: hypertenzní reakce (serotoninový syndrom) IMAO - isokarboxazid, fenelzin, tranylcypromin V ČR: RIMA (např. Moklobemid) - inhibuje MAO-A jakýkoli nadbytek tyraminu v těle vytlačí moklobemid z MAO-A (může se metabolizovat tyramin)

8 IMAO + efedrin, tyramin: hypertenzní reakce (serotoninový syndrom)

9 Serotonergně působící léčiva

10 Kombinovaný anticholinergní účinek

11 Interakce nesteroidních antiflogistik (NSA) NSA: účinky diuretik, u některých pacientů antihypertensiv účinek warfarinu Potenciace gastrotoxicity!!! - zejm. s glukokortikoidy a SSRI

12 NSA a warfarin

13 Nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID) a warfarin všechny NSAID - inhibují syntézu prostaglandinů (antikoagulační účinek) Klinicky významné: konc. NSAID s pomalou eleminací warfarinu (tj. u exkreční funkce jater / ledvin) NSAID mohou způsobovat krvácení GIT ohrožení se současným podáváním warfarinu

14 NSA + antihypertenzní léky (zejm. beta blokátory, inhibitory ACE) antihypertenzního účinku NSAID (inhibice COX1/2 inhibice syntézy prostanoidů) - zhoršení ren. funkcí až renální selhání, - poruchy el. rovnováhy - K, retence Na a vody NSA + SSRI

15 Ethanol a anxiolytika Benzodiazepiny: - obsazují GABAA receptory (spřažen s chlorid. kanálem) - vazbou na α a γ podjednotky na GABAA zvyšují afinitu vazebného místa pro GABA zvýšení frekvence otevírání Cl kanálu, influxu Cl do nitra neuronu a prohloubení IPSP Ethanol: se váže na α, β, a γ podjednotky

16 Farmakokinetické interakce

17 ABSORPCE Ovlivnění GIT motility: urychlení - zpomalení Zabránění resorpce cholestyramin (pryskyřice), adsorpční uhlí, diosmectin atd. tvorba inaktivních komplexů při současném podávání komplexotvorných léčiv s dvoj- a trojmocnými ionty (např. tetracyclin, norfloxacin a ciprofloxacin s ionty vápníku, hořčíku a železa).

18 DISTRIBUCE Vazba na plazmatické bílkoviny phenylbutazon (nesteroidní antirevmatikum) x warfarin = vytěsnění z vazby na albumin volný warfarin Kompetice o vazebná místa na proteiny plasmy - valproátfenytoin

19 BIOTRANSFORMACE Oxidace (systém CYP450, ) Fáze 1. rodina oxidáz zvyšujících hydrofilii, inhib. resorpci i exkreci endo- i exogenních látek Konjugace (transferázy) Eliminace (tranportní kanály)

20 BIOTRANSFORMACE Oxidace (systém CYP450, ) rodina oxidáz zvyšujících hydrofilii, inhib. resorpci i exkreci endo- i exogenních látek superrodina enzymů lokalizované na membránách hlad. ER tkání

21 BIOTRANSFORMACE většina léků může být metabolizována různými systémy substrát, induktor či inhibitor

22 INHIBICE CYP ENZYMU: metabolismus a sérovou konc. léků jež jsou substrátem pro tento isoenzym INDUKCE CYP ENZYMU: metabolismus a sérovou koncentraci léčiv jež jsou substrátem pro tento isoenzym inhibitoři / induktoři se liší v afinitě k CYP!!!

23 BIOTRANSFORMACE Cytochrom P izoformy CYP 3A4, 2D6, 1A2, 2C9,... atd existuje více než 500 isoenzymů genetické rozdíly v aktivitě metabol. systémů (polymorfizmus)

24 Polymorfizmus enzymů - mutace jedné baze - snížení enzymové aktivity pomalý metabolizátor - všechny alely defektní střední metabolizátor - jedna intaktní alela rychlý metabolizátor - všechny intaktní alely (wild type) ultrarychlý metabolizátor - multiplikace genu či vyšší aktivita enzymu

25 CYP3A4

26 Význam isoenzymu CYP3A4 nejvýznamnější systém, metabolizuje asi polovinu všech léků polymorfizmy CYP3A4 nemění aktivitu systému řada léků inhibuje jeho aktivitu

27 CYP3A4 substráty: BKK statiny! fibráty! makrolidy amiodaron steroidy cytostatika... inhibitory: verapamil diltiazem amiodaron makrolidy antimykotika flavonoidy Gemfibrozil Další statiny... induktory: fenytoin, fenobarbital rifampicin třezalka...

28 Interakce CYP3A4 grapefruitem 200 ml grepové šťávy 3x denně po 2 dny zcela inhibuje CYP3A4 podobně působí i flavonoidy vína, jiné džusy

29 Třezalka tečkovaná Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná) - Mechanismus není plně znám, možná slabá inhibice zp. vychytávání noradrenalinu, serotoninu, dopaminu - Antidepresivně působící látka hyperforin Mechanismus LI farmakokinetické - farmakodynamické -

30 Statiny (v ČR léčeno 0,5 mil. nemocných)

31 Rabdomyolýza v důsledku LI statinů a fibrátů RHABDOMYOLÝZA - myopatie -je přítomná nekróza buněk příčně pruhovaného svalstva a jejich uvolnění do oběhu -Příčina: poranění, nadměrná fyzická námaha, infekce, stavy... -Klinicky může být stav asymptomatický nebo u těžkých forem může byt spojen s rozvratem elektrolytového hospodářství, akutním selháním ledvin nebo DIC. - Diagnóza vychází z klinického obrazu, zvýšení hladiny CK nad desetinásobek horní hranice normy, zvýšení hladiny plazmatického kreatininu

32 Případ cerivastatinu srpen 2001 stažen z trhu cerivastatin v důsledku vysokého rizika rabdomyolýzy nejvíce lipofilní a nejvyšší biologická dostupnost (60 %) v USA velmi často kombinován s gemfibrozilem (fibrát) používán v poměrně vysokých dávkách

33 cerivastatin stažen pro rabdomyolýzu a interakce s inhibitory CYP3A4 a fibráty (gemfibrozil)

34 Fibráty fenofibrát, ciprofibrát, bezafibrát substráty CYP3A4 gemfibrozil - substrát a inhibitor CYP3A4

35 CYP2D6

36 Význam CYP2D6 metabolizuje 25-30% léků největší počet polymorfizmů zásadně měnících aktivitu systému pomalí metab. střední metab. rychlí metab. ultrarychlí metab. více než 10 násobné rozdíly aktivity

37 CYP 2D6 (výrazně polymorfní) substráty beta blokátory antiarytmika!! psychofarmaka opiáty inhibitory psychofarmaka - antidepresiva amiodaron propafenon koxiby induktory třezalka

38 Antiarytmika - antiarytm. I. tř. (ajmalin,flekainid, mexelitin, propafenon) interakce s inhib. CYP2D6 (antidepres., koxiby) - propafenon inhibuje CYP2D6 (substráty - -blok., ) - amiodaron inhib. syst. CYP a gp-p (inhib. metabolizmu většiny KV léků)

39 CYP2C9

40 Význam CYP2C9 metabolizuje 10-20% léků největší počet polymorfizmů zásadně měnících aktivitu systému pomalí metab. (6-9% populace) střední metab. (10-20%populace) rychlí metab. (většina populace) až 30 násobné rozdíly aktivity

41 CYP 2C9 (výrazně polymorfní) substráty warfarin!!!! sartany (antihypertenziva) antirevmatika PAD inhibitory amiodaron klopidogrel tiklopidin fluvastatin antirevmatika induktory třezalka!!!

42 WARFARIN působí na polymorfní vit. K reduktázu Úzké terapeutické rozmezí 2 isomery - S warfarin a R warfarin S warfarin -5 x účinnější metabolizován polymorfní oxidázou CYP2C9 (S -warfarin) Interakce warfarinu s inhibitory nebo induktory CYP2C9 klinicky závažnější

43 Warfarin snad nejproblematičtější lék z pohledu lékových interakcí významná závislost dávky na genetickém základě (CYP2C9 a vit. K redukt.) život ohrožující interakce s inhib. CYP2C9 (např. s NSA, fluvastatinem, amiodaronem,...) významná závislost na příjmu vit. K v potravě (velké sezónní rozdíly v obsahu vit. K - brokolice, zelená zelenina atd) riziko interakcí je vyšší zejména u rychlých metabolizátorů, tj. při dávkách warfarinu

44 Transportní proteiny systém asi 50 transportních proteinů zajišťujících transmembránové přesuny organických látek (glycidů, vitaminů, AMK, steroidů, léků, ) transmembránový přesun vyžaduje energii ve formě ATP resorpce - influxní a eliminace - efluxní proteiny na úrovni buněč. membrán

45 Transportní proteiny PŘENOS LÉKŮ MEMBRÁNAMI (transportní kanály) ELIMINACE ČI RESORPCE systém membránových proteinů transportujících endo- a exogenní látky na úrovni enterocytu, renálního epitelu, jater, placenty, hematoencefal. bariéry, glykoprotein P - nejvýznamnější - pracuje v tandemu s CYP3A4 (vzájemné substráty, induktory i inhibitory) - u čtvrtiny populace aktivita P-gp OATP(organic aniont transport protein) - významný systém zajišťující přesun org. aniontů riziko inhibice či kompetice nebo indukce

46 Faktory ovlivňující biotranformaci GENETICKÝ POLYMORFISMUS VĚK NEMOC - zejm. poškození jater/ledvin VÝŽIVA - např. fytofarmaka PROSTŘEDÍ - karcinogenní látky

47 EXKRECE Změna vazby na plazmat. bílkoviny - volné frakce - filtrace - exkrece Inhibice tubulární sekrece probenecid x penicilin změna množství moči a ph diuretika

48 Mibefradil první CCB blokující T-kanály hypertenze, po 1 roce stažen pro LI historicky první stažení léku jen pro LI, vlastní toxicita minimální silný inhibitor CYP3A4

49 Schmassmann-Suhijar D, Bullingham R, Gasser R et al. Rhabdomyolysis due to interaction of simvastatin with mibefradil. Lancet 1998; 351:

50 LI a riziko prodloužení QT intervalu komorová arytmie torsade de pointes fibrilace komor!!! astemizol, terfenadin.staženy z trhu cisaprid.. stažen z trhu

51 taken from

52 Složky potravy, fytofarmaka Grapefruitová šťáva Třezalka tečkovaná OTC léky Kouření - indukce 1A2 (imipramin, clozapin!!!, propranolol) Alkohol - indukce 2E1

53 Zajímavé L.I. I. Crataegus levigata, Cr. Monogyna čaj a tinktura - při srdečních neurózách, nespavosti, proti vysokému krevnímu tlaku současné podávání s digoxinem v dávce 0,25 mg po dobu 10 dnů nebo jeho kombinace s výtažkem z listů a květů hlohu 450 mg 2x denně (1 dávka = 84,3 mg oligomerních prokyanidinů) bylo pozorováno mírné snížení maximálních plazmatických koncentrací digoxinu o 14 % a minimálních plazmatických koncentrací o 23 % Mechanismus LI ovlivnění P-glykoproteinu Tankanov R, 2003

54 Zajímavé L.I. II. Ženšen zvýšené riziko krvácení při současném požití s warfarinem Janetzky K, 1997 nižší účinnost diuretik Becker BN, 1996 zvýšení pl. hladiny digoxinu Mc Rae S, 1996

55 Zajímavé LI III. Gingko biloba 2 kazuistiky fatálního krvácení: muž, 71 let, ibuprofen 600 mg/d, Gingko biloba 40mg bid, 4 týdny => fatální intracerebrální krvácení žena, 70 let, warfarin 5 let, následně 2 měsíce Gingko biloba => intracerebrální krvácení Matthews MK, 1998 Mechanismus LI inhibice PAF aj. stimulace CYP2C19 rychlejší metabolizace omeprazolu (inhibitor proton. pumpy, eradikační léčba Helicobacter pylori, atd) Yin OQ, 2004

56 Současný stav informací o LI Dostupné zdroje: AISLP SPCs InfoPharm Stockley s Drug Interactions databáze Micromedex přístupná přes Onelog

57 Kvalita informací o lékových interakcích Klinická závažnost: A...pravděpodobně nezávažná B zatím nepotvrzena (teoretická) C středně závažná (úprava dávkování, sledování) D závažná ohrožující Úroveň dokumentace 1...nekompletní kazuistika 2 dobře dokumentovaná kaz. nebo série kazuistik 3 studie se zdravými dobrovolníky 4 kontrolovaná studie s pacienty Literární odkaz (citace)

58 Minimální údaje pro hlášení NÚ Podezřelý přípravek Údaje o pacientovi (věk, pohlaví) Popis reakce Zdroj hlášení

59 Nutno myslet na LI & ADRs PROČ? DŮVODY? etický aspekt poskytování zdrav. péče riziko hospitalizace cca 20 % hospitalizací ve vyspělých zemích v důsledku polékových reakcí (LI, NÚ); riziko vzrůstá s věkem (viz. farmakoterapie seniorů Beersova kritéria, 2003 komentář ve Věstníku SÚKLu 10/2006) vyšší náklady na poskytovanou zdravotně/sociální péči (v USA navíc až 175 mld. ročně) např. v USA (každoročně hospitalizováno pacientů s NSA gastropatií = 2 mld $; zemře osob; v ČR (extrapolace).5000 hospitalizací a 800 úmrtí