S eozinofily asociovaná onemocnění gastrointestinálního traktu (EGID)

Transkript

1 S eozinofily asociovaná onemocnění gastrointestinálního traktu (EGID) Eosinophil-associated gastrointestinal disorders (EGID) MARTIN FUCHS Dětské oddělení FN Na Bulovce, Praha SOUHRN S eozinofily asociovaná onemocnění GIT je věkově, symptomatologicky, terapeuticky a prognosticky velmi heterogenní skupina charakterizována přítomností slizniční eozinofilie kdekoli v průběhu trávicího traktu. Dle lokalizace tohoto pravděpodobně alergického zánětu (IgE, ale především non-ige) očekávejme i klinické příznaky. Jde o onemocnění, která mohou postihnout jak malé kojence, tak i dospělé. Neléčené vedou k malnutrici, k malabsorbci a k poruchám vývoje i růstu. Léčba spočívá v dietě a imunosupresi. V některých případech probíhají tyto eozinofilní záněty velmi těžce, přitom nárůst incidence i prevalence zvláště v posledním desetiletí nebyl ničím objasněn ani zastaven. Klíčová slova: eozinofilní ezofagitida, eozinofilní gastroenteritida, eozinofilní gastroenteropatie, protein indukovaná enterokolitida, eozinofilní kolitida, alergická kolitida, kolitida plně kojeného dítěte SUMMARY Eosinophil associated gastrointestinal disorder characterized by presence of eosinophilia anywhere in gastrointestinal tract is a heterogenous group of disseases in terms of age relation, symptomatology, therapeutic approach and prognosis. Clinical symptoms can be expected to be dependent on localization of this most likely allergic inflammation (both IgE, and mainly non-ige). This syndromes can affect both infants and adults. Non treated subjects can develop malnutrition, malabsorption and disturbances in development and growth. Therapy consists of diet and immuno-supression. The clinical course of this eosinophilic inflammation can be rather dramatic in certain cases, however, increased incidence and prevalence in recent years was neither elucidated, nor supressed. Key words: eosinophilic esophagitis (EE), eosinophilic gastroenteritis (EGE), eosinophilic gastroenteropathies, food protein-induced enterocolitis syndrome (FPIES), eosinophilic colitis, allergic colitis, colitis in the breast-fed infant Eozinofilní ezofagitida (EE, eosinophilic esophagitis) EE je relativně nové onemocnění, s trochou nadsázky lze říci, že jde o nemoc 21. století. Jedna z nejjednodušších definic EE poukazuje na souvislost EE s GERD (gastroesophageal reflux disease): EE se velmi často diagnostikuje v těch případech, kdy je pacient léčen jako GERD a na léčbu (včetně případné chirurgické intervence) neodpovídá. Incidence EE a s ní i prevalence v posledním desetiletí prudce až znepokojivě narůstá. Dlužno však říci, že počet případů objektivně diagnosti- kované EE stoupá v medicínsky vyspělém světě, české populaci se však vyhýbá. Otázkou zůstává, proč tomu tak je. Nabízí se hned několik vysvětlení: etiopatofyziologie EE není dosud zcela objasněna, a tak možné spouštěcí faktory mohou být také determinovány geografickými, klimatickými, genetickými (etnickými) či tradicionalistickými vlivy, pouhá poddiagnostikovanost EE v našich podmínkách, nedisciplinovanost české populace, snížená odpovědnost k vlastnímu zdraví, ignorování, zastírání až přímá dissimulace obtíží, 45

2 vysoká úroveň preventivní léčby pacientů s astmatem a s alergickou rýmou, resp. pacientů s alergií k vzdušným alergenům, včetně častého použití aerosolových i práškových kortikosteroidů; s tím souvisí možné zamaskování EE coby komorbidity respiračních alergóz viz níže, možná kombinace EE s GERD a tím i dílčí efekt antirefluxní léčby, především díky vysoké oblíbenosti a spotřeby blokátorů protonové pumpy (PPI, proton pump inhibitors), omezená dostupnost endoskopie a kvalitní histopatologie, jakož i střízlivý a pochopitelný odklon od endoskopických vyšetření zvláště u dětí. EE je onemocnění nejmenších dětí, stejně jako dospělých. S věkem se ale mění symptomatologie, diagnostika a nakonec i terapie. Příznaky EE pro dětský věk různé stupně i formy nesnášenlivosti základních potravin (odmítání stravy, zvracení) a příznaky kopírující obtíže pozorované u primárního GERD. Příznaky pro dospělé na prvním místě by měli pacienti udávat poruchy polykání. Ruku v ruce by tyto dysfagické, odynofagické a pyrotické obtíže měly být provázeny různými bolestmi, a to jak na hrudi či přímo za sternem, tak projekčně i níže v epigastriu. Klinika je pro definitivní diagnostiku EE důležitá, nicméně by neměla být rozhodující. Rozhodující by měly být objektivní endoskopické a histologické nálezy. Proto se někdy říká, že EE je především klinicko-patologická diagnóza. Bioptický vzorek obvykle z proximální oblasti jícnu by měl krom hyperplastické destruované sliznice obsahovat také eozinofily, a to minimálně 15 intraepiteliál ních eozinofilů (Eo) v políčku s vysokým rozlišením (hpf, 1,5 high power field, obvykle celkové zvětšení 400 až 500, resp. velikost pole od 0,2 0,4 mm 2 ). Některá doporučení jdou ještě dále a vyžadují > 20 Eo (8 impaktovaných studií) ve dvou polích nebo dokonce > 24 Eo aspoň v jednom vzorku. Velmi patognomonický je histologický nález eozinofilních mikroabscesů, včetně použití i nižšího mikroskopického rozlišení (low power field). Pozn.: obvykle se u pacienta s EE nachází i periferní eozinofilie, nicméně je tento nález zatížen tolika možnými příčinami, že absolutní počet periferních eozinofilů ke kritériím tak specifické diagnózy jakým EE nepochybně je zařazen není. Komplikující je skutečnost, že počet eozinofilů v jícnové mukóze stoupá nespecificky i při jiných stavech, včetně iritační příčiny u klasické refluxní nemoci (GERD) viz tab. 1. Není zase až tak vzácnou výjimkou, že například právě pacienti s GERD mívají v mikroskopickém poli > 15 Eo/hpf. Proto je dalším a klíčovým bodem správné diferenciálně-diagnostické praxe vyloučení samotného GER- Du. A tady se bez řádné 24hodinové ph-metrie neobejdeme. Předpoklad nepřítomnosti kyselého refluxu v případě EE je nejen správný, ale v praxi nejednou také potvrzovaný. Pochopitelně výjimky potvrzují pravidlo, pak se musí klinik spoléhat na svou zkušenost a diagnosticko-terapeutické kroky a teprve efekt či selhání navržené léčby ukáže správný směr konečné Tab. 1: Diferenciální diagnostika EE, resp. zvýšené přítomnosti eozinofilů v jícnové sliznici GERD (gastroesophageal reflux disease) příbuzná s eozinofily asociovaná onemocnění (EGID eosinophilic gastrointestinal associated disorders), především anatomicky blízká eozinofilní gastroenteritida nespecifické střevní záněty (IBD, inflammatory bowel disease), především morbus Crohn celiakie (vzácně) systémové onemocnění pojiva (sklerodermie aj.), vaskulitidy (Churg-Strauss syndrome, erythema nodosum aj.) hypereozinofilní syndrom infekce (herpetické, kandidové ) léková přecitlivělost (léková hypersenzitivita) ezofageální leiomyomatóza diagnózy. Zásadní rozdíly mezi klinikou a nálezy EE versus GERD shrnuje tab. 2. Meta-analýza 80 studií o EE (do roku 2007) vypovídá o mnoha zajímavých souvislostech (1). EE postihuje více chlapců (66 %) a mužů (76 %), nicméně k bližším socioekonomickým, sezónním a etnickým datům potřebné studie chybí. Jisté je, že výskyt EE stoupá, můžeme očekávat prevalenci až 27 případů EE na obyvatel (Švýcarsko) (2), resp. incidenci jednoho dítěte s EE na dětí za rok (USA) (3). V tomto sdělení byla srovnávána incidence EE a nespecifických střevních zánětů, překvapivě vyšla ve prospěch EE na 4 nové případy m. Crohn bychom měli počítat s 10 případy EE. V praxi českých specialistů (včetně gastroenterologie) je tomu ale právě naopak, resp. ještě hůř, malé či velké pacienty s EE máme v péči minimálně. Předpoklad genetické dispozice podporuje 7% nález EE u rodinných příslušníků, možná půjde o mutace genů kódujích některé prozánětlivé chemokiny (například eotaxin-3, viz dále). Jako nejčastější příznak u dětí se popisují zvracení (až ve 100 %), regurgitace, resp. refluxové symptomy (až v 82 %) a bolesti břicha (až v 68 %). Pravdou je, že se výsledky jednotlivých studií velmi liší, proto se lze setkat i s procenty mnohem nižšími (zvracení jen v 8 % apod.). Pokud byla provedena 24hodinová ph-metrie, vychází u dětských EE negativní až v 90 % (4). V případě dětí můžeme pozorovat relativně časté odmítání stravy, pravděpodobně z důvodů dysfagie, vzhledem k věku však tento důležitý anamnestický údaj pochopitelně chybí. Možná i proto může být dětská EE až v pětině případů provázena neprospíváním (5), v pětině dokonce i průjmy v tomto případě nejspíše pro eozinofilní komorbidity dolních partií trávicího traktu. Dysfagie roste s věkem, v dospívání se stává příznakem nejdůležitějším (prakticky ve 100 %), ostatně jako pro celý věk dospělosti. Dospělý 46

3 Tab. 2: Rozdíly mezi eozinofilní ezofagitidou (EE) a refluxovým onemocněním (GERD). Upraveno podle Rothenberga (15). Atopie EE vysoce pravděpodobná (až v 80 %) GERD méně často Rodinná atopická anamnéza vysoce pravděpodobná méně často Potravinová senzibilizace pravděpodobná (až ve 30 %) spíše nikoli Pohlaví mužské (66 76 %) bez rozdílu Dysfágie ano vzácné Bolesti a zvracení obvyklé obvyklé Hyperplázie epitelu ano občas Proximální ezofagitida ano ne Distální ezofagitida ano ano Redukce kalibrace jícnu (endoskopicky, radiologicky) Eozinofily v jícnové biopsii (intraepiteliální) častá zvýšené (> 15 Eo/hpf) neporušena obvykle nízké (obvykle < 7 Eo/hpf) 24hodinová ph-metrie normální pozitivní pacient s EE udává pocity zadrženého sousta a bolesti na hrudi. Naproti tomu refluxové obtíže nebývají u dospělých příliš časté (asi v jedné čtvrtině případů). Komplikace neléčené EE dospělých jsou relativně časté, jde především o sníženou kapacitu jícnového lumen způsobenou buď zvýšenou prstencovitou kontraktibilitou, nebo otokem a zbytněním, nebo vznikem skutečné pozánětlivé fibrotizace za vzniku obávaných striktur. Prokazatelné zúžení bylo nalezeno až v % neřešených EE. To pochopitelně zhoršuje jícnovou pasáž a tím i polykání (6). EE ale naštěstí není prekurzorem jícnových vředů, metaplazie či dokonce adenokarcinomu. A také souvislost s Barretovým jícnem se pohybuje jen v rovině spekulací, není dostatečně naplněna podmínka příčina-důsledek. Za pozornost stojí fakt, že u plných 30 % EE byl endoskopický makroskopický nález zcela normální, na jícnovou eozinofílii upozornila až biopsie (5). S počtem biopsií senzitivita bioptické přítomnosti eozinofilů v horních a středních partiích jícnu roste až ke 100 %. Za dostatečný počet se považuje 5 biopsií. Nejzajímavější kapitola EE je etiologie. Lépe je propracovaná u malých dětí, především ve vztahu k imunopatologickým reakcím. Tyto reakce mohou být zprostředkovány jak IgE, tak i non-ige mechanismy. Ukazuje se, že až v 80 % (resp %) EE je pozitivní osobní alergická anamnéza ať v podobě atopické dermatitidy, alergické rýmy či samotného astmatu (5). Senzibilizace vzdušnými alergeny je u EE nápadně častá, nachází se především přecitlivělost k jarním pylům (stromy i trávy) (7,8,9). A naopak u pylových alergiků se v případě bioptických nálezů proximálních partií jícnu nachází > 20 Eo/hpf, na rozdíl od normální histologie z distálních oblastí jícnu (1). Souvislost jícnové eozinofilie s eozinofilií sliznic polinotiků je předmětem neustálých diskusí, nedávné výzkumy poukazují na možný influx eozinofilů primárně z dýchacích cest do mukózy jícnu, některé EE by se tak mohly vysvětlovat jako sekundární jev u původně respirační IgE-alergózy. Rozporuplné jsou výstupy několika málo studií na téma EE a potravinové senzibilizace (11). Přecitlivělost, resp. vyšší hodnoty specifických IgE k potravinovým alergenům se nachází přibližně od jedné třetiny (obvykle u dospělých) až po 90 % EE (ojedinělé studie a výhradně u nejmenších dětí). Eliminační a elementární diety mají proto efekt v závislosti na věku, v kojeneckém a batolecím věku se úspěch popisuje až v 98 %. To svědčí o vysokém podílu potravinových komponent na etiologii EE především za stavu nevyzrálého imunologického dohledu a tolerance tedy u dětí. A pokud tím eozinofilním magnetem jsou bílkovinné či cukerné potravinové antigeny (a není důvod pochybovat), pak kupodivu nejde pouze o IgE zprostředkované reakce, ale překvapivě častěji o non-ige imunologické mechanismy (11,12). Neatopické imunologické pochody, kde rozhodující roli hrají imunokompetentní prozánětlivé buňky (T-lymfocyty) a buňky prezentující antigen (epitelové, dendritické bb.), rozehrávají u EE neobjasněné děje specifického alergického zánětu, na jejichž konci převládne nadprodukce eozinofilních chemoatraktantů. V případě EE se jedná o zvýšenou expresi genu pro eotaxin-3, sérová hladina tohoto pro eozinofily důležitého chemokinu totiž nejvíce koreluje s tíží EE. Non-IgE (neatopické) pochody se vyšetřují velmi obtížně, krom zaslepených eliminačně-expozičních testů se zkouší například atopy patch testy (ATP) s odečtem reakce za 72 hodin. K testování se používají nativní potravinové alergeny a pro 47

4 předpokládané zkřížené alergie i standardizované aeroalergeny pylové. V případě EE se zřejmě víc než kde jinde uplatňují zkřížené reakce pylových alergiků s rostlinnými potravinami. Senzitivita takto prováděných APT však není ani dnes příliš vysoká. Léčba EE zahrnuje jak dietní, tak i medikamentózní opatření. Jednotlivé potraviny eliminujeme dle dostupných anamnestických údajů (domácí mnohdy i náhodná expozice), dle provedených objektivních vyšetření (diagnostickoterapeutický test eliminačně-expoziční, hodnoty specifických IgE, jednotlivé pozitivity APT i SPT skin prick testů) jakož i dle zkušeností ošetřujícího lékaře a výsledků světových studií. Dle rozdílných přístupů lze diety rozdělit do tří skupin (13,14): 1. dieta elementární, 2. dieta eliminační výhradně dle individuální pozitivity laboratorních testů (specifické IgE aj.), 3. eliminace naslepo dle předchozích zkušeností, dle předpokládaných nejčastějších spouštěčů EE v závislosti na věku (12). Ve všech případech se doporučuje délka diety až kolem 6 měsíců. Dietu elementární pochopíme nejlépe u nejmenších dětí (kojenců), jde vlastně o dietu bezbílkovinnou, za použití aminokyselinové náhrady (AAF amino acid formule). Na světovém trhu jsou k dispozici jen dva preparáty, u nás je registrován jediný Neocate firmy Nutricia. Bezbílkovinná dieta ve vyšším věku je z pochopitelných důvodů velmi komplikovaná, toleruje se nízkoalergenní či minimální množství bílkovin v bramborách a batátech (sladké brambory), v rýži, v bílém masu, v ovoci (jablko, ananas) a v zelenině (brukvovité). Může se rovněž použít Neocate (Neocate advance) v dávce ml denně. Eliminace dle individuálních nálezů senzibilizace nezná alternativy a musí být striktní. Eliminace dle empirie se týká především bílkovin kravského mléka (BKM), vejce, mouky (často nejen lepkové), sóji, ořechů, ryb, měkkýšů a korýšů, ale například i rajského jablka a cibule. Do jisté míry se eliminační dieta dle zkušeností našich učitelů může blížit dietě elementární. Úspěchy jednotlivých diet jsou v tom nejoptimističtějším případě nad 95 % u elementární diety, v 75 % u eliminace dle testů a v 70 % u eliminace dle empirie. Pozorovat stálé zlepšování lze zvláště u dospělých i při přechodu z diety eliminační na elementární. A to jak klinické, tak i poklesem počtu Eo/hpf při kontrolní rebiopsii. To svědčí o faktu, že u EE budou interakce specifické imunity s potravinovými antigeny poněkud složitější, než nám napovídají pouhé pozitivity alergologických testů. Farmakologická léčba 1. Potlačení acidity žaludeční sekrece ať PPI či H2 blokátory by nemělo mít u klasické EE žádný význam. Pokud je však EE spojena se sekundárním refluxem, pak se dá částečný účinek očekávat. Což je mimochodem ve shodě s klinickou zkušeností. Zajímavé je i pozorování, že jícen s EE je zřejmě citlivější k nížšímu ph, a to i v případě nepřítomnosti refluxu. Podání PPI má však jeden neocenitelný význam, a to diagnostický. Pokud má pravidelné podávání blokátorů protonové pumpy zklidňující účinek, není třeba ph-metrie, pokud efekt žádný nemá, pomohly PPI pomyslet na diagnózu EE. 2. Jednoznačným lékem první volby u diagnostikované EE jsou kortikosteroidy (KS). KS mimo jiné razantně potlačují produkci prozánětlivých cytokinů včetně produkce eotaxinu-3 a indukují i zvyšují apoptózu eozinofilů. V těžších případech (výrazné dysfagické obtíže, snížení kapacity jícnu, malnutrice, následný váhový úbytek) by se rozhodně nemělo váhat s nasazením systémových KS, obvyklá dávka 1 2 mg/kg/den, po dobu spíše delší (4 6 týdnů) než kratší. KS se však s výhodou mohou podávat i v lokální formě, lze totiž polykat jejich inhalační formu (inhalační KS, IKS) za použití známých antiastmatických aerosolových KS forem (budesonid, flutikazon, beklometazon). Dávky IKS se u dětí pohybují od 440 μg do 880 μg a od 880 μg do 1760 μg u dospělých (16,17). Po aplikaci, která se pochopitelně neinhaluje (tedy bez použití nástavce), ale nasucho napolyká, se půl hodiny nemá pít ani jíst. Délka podávání IKS by neměla klesnout pod 6 týdnů, v individuálních případech dvojnásobek i déle. Tab. 3: Léčba eozinofilní ezofagitidy (v porovnání s léčbou refluxového onemocnění GERD) EE GERD H2 inhibitory někdy pomohou s efektem Blokátory protonové pumpy (PPI) někdy pomohou s efektem Kortikosteroidy s efektem bez efektu Eliminační dieta dle nálezu senzibilizace k potravin. alergům s částečným efektem bez efektu Eliminační dieta dle empirie s částečným efektem bez efektu Elementární dieta s efektem bez efektu 48

5 3. Zcela nedávno se začaly se střídavým úspěchem zkoušet antileukotrieny. Mají ve vyšších dávkách (desítky mg) sice prokazatelný efekt na kliniku, nikoli však na redukci počtu Eo/v kontrolním hpf. Pozn: zkoušely se i kromony, ale při jejich použití nedošlo ani ke zlepšení klinických příznaků. 4. Pro nejtěžší případy se rezervuje biologická léčba. Zkoušeny jsou monoklonální protilátky anti-il-5 (snížení produkce, migrace i aktivace Eo) a anti-eotaxin. Obojí s příznivými a tím i nadějnými dopady na vážné formy EE. Eozinofilní gastroenteropatie (EGE, eosinophilic gastroenteropathies) Mezi EGE se počítá eozinofilní gastritida a eozinofilní (gastro)enterokolitida. V minulosti se k nim řadila i EE. Někdy se před celý název přiřazuje i slůvko alergická eozinofilní itida. Jde o onemocnění relativně vzácná, lépe řečeno velmi zřídka diagnostikovaná. Jde o heterogenní skupinu, která se stejně jako EE opírá především o přítomnost eozinofilů v žaludeční či střevní sliznici. Klinika může být velmi pestrá, od nejrůznějších dyspeptických stesků až po vážné alterace gastrointestinálního traktu, do jisté míry související s lokalizací zánětem nejvíce postiženého střevního úseku (24,27,28): nevolnost, zvláště po jídle, zvracení, nejrůznější břišní bolesti až koliky, porucha pasáže, dysmotilita až skutečná semiobstrukce (23), obtíže kryjící se se syndromem dráždivého tračníku průjmy, ale i obstipace, krev ve stolici (u malých kojenců dif.dg. s alergickou kolitidou), serozitidy (až ascites), hypoproteinemické (exsudativní) enteropatie. Důsledkem EGE bývá sekundární malabsorbce, neprospívání, úbytek na váze. Pro diagnózu je rozhodující vyloučení parazitóz, nespecifických střevních zánětů a systémových onemocnění (vaskulitid). EGE mohou postihnout malé děti, popsány byly dokonce i u nedonošenců, ale jsou nalézány i u starší dětí a dokonce i dospělých (21). Eozinofilní zánět je s vysokou pravděpodobností spouštěn přítomností antigenu, otázkou zůstává, zda jde o senzibilizaci a tím spouštěčem bude inhalovaný či napolykaný antigen-alergen, nebo jde o antigen mikrobiální, nebo dokonce o auto-antigen. Výsledky studií nejvíce poukazují na účast potravinových antigenů (alergenů?), více na non-ige mechanismy, resp. více na multiproteinovou senzibilizaci IV. imunopatologického typu s účastí antigen-specifických T-lymfocytů. Z těchto důvodů SPT a specifické IgE bývají přínosné sotva do 50 % (s přibývajícím věkem ještě méně) (28), občas se zkouší ATP, (22) rozsáhlejší studie však chybí. Pravdou zůstává, že některé formy EGE úspěšně řeší eliminační či dokonce elementární diety (např.: kukuřice + jablko + AAF). Naprosto suverénní postavení má především u malých dětí samotné podávání AAF. Nejčastěji obviňovanými potravinami jsou mléko, sója, vejce, pšeničná mouka a ryby. Komplikující až frustrující je ale skutečnost, že i při důkladné eliminaci pravého spouštěče může dojít k ústupu eozinofilního zánětu a tím i k ústupu obtíží až po delší době, klinika se zlepší řádově až po 3 6 týdnech, bioptické nálezy se normalizují ještě mnohem později. Prolongovanost vede obvykle k zařazení protizánětlivých léků systémových kortikosteroidů a antileukotriénů (27). Dávka a délka se musí řídit případ od případu, léčba nebývá jednoduchá ani krátká. Další nepříjemností je tendence k recidivám compliance, dodržování a účinek eliminačních či elementárních diet s přibývajícími měsíci natož roky neúprosně klesají, a to mnohdy až na úroveň pouhého placeba. V případě ztráty bílkovin do střevního lumen (exudativní enteropatie, protein-losing enteropathy) mohou být cenná vyšetření typu přítomnost alfa-1-antitrypsinu ve stolici, event. jiné vysoce specializované testy na poruchy střevní permeability. Za zvýšenou propustnost střevní sliznice je s vysokou pravděpodobností zodpovědný právě přítomný eozinofilní zánět (27). Protein indukovaná enterokolitida (FPIES Food protein-induced enterocolitis syndrome) Tato velmi zajímavá klinická jednotka má na rozdíl od předchozích EGE syndromů jednu důležitou charakteristiku: mělo by jít přece jen o něco častěji o IgE zprostředkovanou imunopatologickou reakci, resp. za FPIES by měla být aspoň v polovině případů zodpovědná alergie v užším slova smyslu (atopie). Nález specifických IgE na základní potraviny přispívá k této pozoruhodné diagnóze, nicméně negativní známky atopie diagnózu nevylučují a rozhodující zůstává poměrně typická klinika (18). Pro uniformnost etiologie, přítomnost těžkého střevního zánětu a efekt konkrétní eliminační diety se můžeme setkávat i s jinými názvy: dietary protein enterocolitis, nebo dokonce cow-milk-induced enterocolitis, soyinduced enterocolitis aj. O příčinu se ruku v ruce dělí bílkoviny kravského mléka (až 50 %), bílkoviny sójové (až 50 %), vaječného bílku, méně často jde i o drůbeží maso (kuře, krůta), lepek, ale i bílkoviny nelepkových obilovin (rýže) a jiné luštěniny. Zajímavý je vztah ABKM a alergie sójové u FPEIS plná polovina dětí s alergií na BKM reaguje i na bílkoviny sóji. Nejde ale o pravou zkříženou alergii, ale pouze o překvapivě intimní koincidenci dvou alergií (18,27). Definice FPIES zahrnuje věk, způsob stravy, klinické symptomy, jakož i přímý či nepřímý průkaz specifických IgE. FPIES postihuje děti v drtivé většině do 2 3 let věku, děti prakticky vůbec nikdy nekojené (18,19), děti na běžné kojenecké či batolecí náhradní výživě. Příznaky jsou naprosto typické profúzní zvracení (do 2 4 hodin po expozici) a excesivní průjem (do 5 8 hodin po expozici). To vede k rychlé dehydrataci, metabolickému rozvratu (hyponatremie, metabolická acidóza), hypotenzi a nezřídka i k sekundární methemoglobinemii. Stav připomíná toxickou (septickou) enteritidu, děti však mívají atopickou anamnézu a nemívají ani teploty, ani vyšší zánětlivé parametry (20). Pozor na zavádějící přítomnost krve ve 49

6 stolici, u FPEIS není tento nález žádnou výjimkou. Kultivační vyšetření je ale pochopitelně negativní, parenterální rehydratace dramaticky zlepšuje stav, realimentace bez respektování alergického principu této nemoci vede k rychlé recidivě. Vraťme se ale do předchorobí. Děti jsou nebo aspoň by měly být svou potravinovou alergií více či méně postiženy. Trpí symptomy, které se někde shrnují pod pojem protein indukované enteropatie matky upozorňují na intermitentní průjmy, na občasné zvracení (mylně považované za GERD), na nechutenství a na neprospívání. Příznaky mohou být natolik mírné, že do té doby nevedly k podrobnějšímu vyšetření a odkryjí pravou tvář problému až při pozorně brané anamnéze. K plné manifestaci FPIES může dojít zcela náhodně bez zásahu do jídelníčku dítěte, ale většinou by měla předcházet náhodná či cílená eliminace osudové potraviny (relativně krátká) a následná většinou náhodná nekontrolovaná expozice (20). Léčba musí být rychlá a razantní. Musí se čelit nebezpečí šoku z dehydratace, na prvním místě parenterální aplikací náhradních roztoků. Zcela bezpodmínečně se musí pokračovat v eliminaci příčinné potraviny. Ne vždy se však o příčinné alergii vůbec ví (zvláště na infekčních odděleních, kam jsou děti nejčastěji odesílány), neznalost základní etiopatologické podstaty se nevyplácí, obtíže se pak vrací ve stejné intenzitě. Dítě s opakovanými atakami akutní gastroenteritidy bez kultivační výtěžnosti, bez markerů infekčního zánětu, s pozitivní atopickou anamnézou (ekzém, urtikárie ) a s anamnestickými stravovacími obtížemi by mělo být odesláno k alergologovi k podrobnějšímu vyšetření včetně zacílení na možnou potravinovou senzibilizaci (27). Eliminační dieta by měla trvat do 2 až 3 let věku, pak by mělo dojít k reexpozici, lépe pod dohledem lékaře. FPEIS se po třetím roce života vyskytovat nemá, pravděpodobně díky navození imunologické rovnováhy orální tolerance. Alergická kolitida (allergic colitis) Hlavním projevem tohoto benigního onemocnění kojenců je makroskopické rektální krvácení. Neméně frekventní je pravděpodobně i krvácení mikroskopické, nicméně toto okultní krvácení je diagnostikováno víceméně náhodně, klinický stav dítěte je totiž natolik dobrý, že pro potřebná vyšetření vlastně není ani důvod. Přestože by se mělo jednat o jednu jedinou klinickou jednotku, setkáváme se v praxi se stavy krvácení, které si nakonec svým následným průběhem a nepříznivou prognózou vynutí přehodnocení původní diagnózy. Může jít jednak o prodromální projevy rozsáhlejší zánětlivé léze střevní sliznice, resp. o překryvné nemoci typu etiologicky příbuzných eozinofilních enterokolitid a protein indukovaných enterokolitid, a jednak o první projevy nespecifických střevních zánětů tzv. colitis like syndromy. Může jít také v diferenciální diagnóze o klasickou infekci anebo o krvácení nezánětlivého původu (přehlédnutá ragáda, polypy, intermitentní invaginace či volvulus, poruchy koagulace aj.). Určitou pomůckou by mohl být věk a způsob krmení dítěte. Pokud je dítě zdravé, plně kojeno a není mu více než 3 měsíce, pak jde s vysokou pravděpodobností o alergickou kolitidu. Pokud je starší půlroku a strava je pestřejší, o tuto klinickou jednotku zcela jistě nepůjde. Stejně tak přechodné období (3 6 měsíc) vyžaduje zvýšenou ostražitost a základní vyšetření včetně ultrasonografie. Prostá a benigní alergická kolitida Toto u nás na rozdíl od EE poměrně časté onemocnění se schovává díky výše zmíněným rozpakům pod mnohá synonyma eosinophilic proctocolitis (induced by food), allergic proctitis, food protein induced colitis, proctitis (bílkovinou indukovaná kolitida či proktitida), dietary protein proctitis, colitis in the breast-fed infant nebo hemorrhagic colitis in exclusively breastfed infants (kolitida plně kojeného dítěte) aj. Nejméně kontroverzní je název kolitida plně kojeného dítěte, tento název však nelze přijmout bez výhrad, alergická kolitida může totiž postihnout i malého kojence na náhradní kojenecké výživě. Ačkoliv alergická kolitida není vzácná, přesná prevalence není kupodivu známa. Dílem pro nejednoznačnost samotné definice, dílem pro rozdílnou etiologii, dílem pro prognostickou neškodnost a dílem pro řadu uniklých případů. Snaha o přesnější klasifikaci se opírá krom klinických příznaků o kolonoskopické nálezy včetně biopsie. Makro i mikroskopický nález v rektu a sigmatu (dále než na vzdálenost 5 15 cm se obvykle ani nepokračuje) je poměrně typický křehká sliznice s fokálním překrvením, aftózními ulceracemi a lymfoidní nodulární hyperplázií dle gastroenterologů tento nález vzdáleně připomíná nespecifický střevní zánět. Mikroskopicky se i zde shodně s EE hodnotí přítomnost eozinofilů, jako arbitrážní zvýšení se považuje > 6 Eo/hpf. Není však výjimkou nález Eo/hpf. Klíčové charakteristiky alergické kolitidy jsou souhrnně v tab. 4 (25). Rektální krvácení se v drtivé většině omezuje na přítomnost lehce krví zbarveného hlenu či pouhých nitek krve na jinak normální kojenecké stoličce, což je dobře známé každému praktickému lékaři pro děti a dorost (PLDD). Dítě by mělo dobře jíst a prospívat, nemělo by mít žádné bolesti, nemělo by trpět kolikami či poruchou spánku. Ani průjem (zvláště ten vodnatý) by neměl být základním projevem prosté alergické kolitidy. V praxi se však občas při nitkovitém rektálním krvácení setkáváme i s neklidem jinak prospívajícího dítěte a především s nedostatečně formovanou stoličkou (konzistence jakoby klihová, gelová, ev. mazlavá). V této fázi je potřeba vyloučit především bakteriální infekci, protože pro virové kojenecké průjmy, jmenovitě pro rotaviry a adenoviry, není přítomnost krve ve stolici typická. Patofyziologie, ale vlastně ani samotná etiologie alergické kolitidy nejsou dostatečně objasněny. Nejpravděpodobnější a úzká vazba s bílkovinami kravského mléka (BKM) byla podpořena mnohými studiemi i běžnou praxí. Tušené i potvrzované imunopatologické děje v mukóze i submukóze tračníku a rekta nesou výhradně non-ige 50

7 Tab. 4: Základní rysy alergické kolitidy (19,20) Rodinná anamnéza Věk Strava Prospívání, chování Stolička Alergologické testy Laboratoř Zánětlivé parametry Hospitalizace Kolonoskopie Eliminační dieta matky (popř. i dítěte) Tolerance stravy vyšší výskyt atopie do 2 3 měsíce věku (výjimečně do 6 měsíců věku) kojení (kolem 60 %) méně často náhradní kojenecké mléko (kravské mléko, sója) normální, občas mírný neklid krev (čerstvá v podobě nitek nebo krví lehce zabarveného hlenu) výjimečně opticky masivnější krvácení stolička by měla být jinak normální, méně často průjem (kašovitý) nepřítomnost IgE zprostředkované alergie (SPT, spec. IgE negativní) není výjimkou lehká chudokrevnost, někdy eozinofilie, vzácně přechodná hypoalbuminémie nízké není nutná jen výjimečně, pro praxi není nutná (nejdříve po 1. m. přetrvávání nálezu nebo při komplikacích) obvykle bílkoviny kravského mléka (BKM), někdy i sója, mouka aj. ústup krvácení do hodin, nicméně delší trvání dg nevylučuje tolerance veškeré stravy (včetně BKM) nejpozději do 1 roku věku, často i mnohem dříve charakteristiku (selhání T-regulačních lymfocytů, aktivita BKM-antigen specifických TH2 lymfocytů, zvýšená migrace a aktivita eozinofilů, účast epitelu i žírných buněk). Možná ale jde pouze o opožděné navození orální tolerance k nejobvyklejší kojenecké náhradní potravině ke kravskému mléku (a v Asii k sójovým náhradám) a T- regulační lymfocyty si po přechodném zaváhání nakonec v prezentaci antigenu přeci jen sjednají pořádek. Ať tak či tak, určitá forma alergie na BKM (ABKM) velmi brzy opět vyhasíná, takže mnohé děti opětovnou expozici snesou již po prvním měsíci eliminačních diety. Dieta se však obvykle drží poněkud déle (až 6 měsíců), rozhodně se má a také ve většině případů i dá ukončit mezi měsícem věku. Na druhou stranu existují vážené studie, které účast BKM na etiologii alergické kolitidy popírají. Finští autoři (26) nedávno publikovali studii s 40 kojenci (průměr věkový 2,7 měs., 68 % plně kojeno), s krví ve stolici. U 38 % byl přítomen ekzém, nebylo však zvýšené zastoupení atopie (specif. IgE i SPT). Všem byla provedena diagnostická kolonoskopie. Téměř u poloviny dětí byl nález na sliznici normální, což je ve shodě s výsledky jiných studií (25). Polovina dětí byla řešena dietou bez BKM, polovině byla ponechána předchozí strava. Dieta bez BKM neměla vliv na snížení počtu dnů a stolic s krví. ABKM potvrdili eliminačně-expozičním testem pouze v 18 %, ve 20 % se potvrdila přítomnost virových partikulí (elektronový mikroskop adenoviry, rotaviry, enteroviry), u 38 % případů vyšla pozitivní bakteriologická kultivace (8 zlatý stafylokok, 4 clostridium difficile, 2 kvasinky, 1 campylobakter), nicméně se tato flóra zásadně nezměnila ani po vymizení příznaků. V 1 roce věku byly všechny děti zdravé, plně prospívající. U 7 dětí přetrvávala ABKM, u 5 dětí se senzibilizace rozšířila i na jiné potraviny. V této studii se tedy účast ABKM na etiologii alergické kolitidy potvrzuje mnohem méně, než je všeobecné povědomí anebo než publikují jiné studie (25). Nesmíme zapomenout ani na údaj neporušené sliznice bezmála u poloviny dětí, takže o žádnou kolitidu ani nešlo a nepůjde. Minimálně tedy v polovině případů jsou diety víc než zbytečné, což je pro nás lékaře velmi zavazující zjištění. Měli bychom proto léčit s rozvahou, neléčit za každou cenu pouhý self-limiting příznak, ale především dítě. Dietní zásah zvláště v kojeneckém věku je zásahem zásadním a vážným, můžeme lehkomyslně urychlit ukončení laktace, můžeme rovněž nevědomky přihlížet plíživé malnutrici, můžeme zkrátka způsobit více škody než užitku. Než nasadíme jakoukoli dietu, odpovězme si na otázku, zda je vůbec nutná? Neschováváme se za rozptýlení obav vystrašených rodičů? Známý je fakt obtížné obhajoby nicnedělání, byť je pro pacienta kolikrát šetrnější a v případě prosté alergické kolitidy možná i jediné správný. Netaktické je také zbrklé indikovat kolonoskopie, ke které by měl být dán pokyn nejdříve až po 1 měsíci, pokud krev ze stolice nezmizí (26). Přes všechny pochybnosti je léčbou první volby eliminace BKM. V případě kojení začneme pochopitelně dietou u matky kojící matka vynechá i sýry, jogurty, resp. veškeré potraviny s obsahem jakéhokoli i stopového množství BKM (27,28). Musí se proto pečlivě číst etikety. Zároveň je potřeba nahradit vápník kojící matka potřebuje více než 1000 mg vápníku denně. V naprosto výjimečných případech se musí přerušit či dokonce ukončit kojení. Důvod tak vysoké imunogenicity mateřského mléka hledejme jen v oblasti spekulací, odvážné tvrzení o možné alergii na samotné mateřské mléko, resp. o možné alergii na lidské bílkoviny se nicméně začíná opírat 51

8 o skutečné kazuistiky. V případě diety již nekojeného či dokrmovaného dítěte se přechází na speciální kojeneckou výživu, kde je bílkovina kravského mléka vysoce hydrolyzována (ehf extensively hydrolyzed formula) (29). Na českém trhu jsou k dispozici pouze ehf, kde vysoce hydrolyzovanou bílkovinou je syrovátka. Přitom mnohé citace se opírají o velmi dobrý účinek (dokonce až v 80 %) ehf na bázi kaseinu. Ve výjimečných případech (5 10 %) je potřeba přikročit k podávání preparátu s volnými aminokyselinami (AAF amino acid formule), tedy k Neocate (28). Pro tuto léčbu rezervujeme děti, u kterých selhaly ehf (do 7 až14 dní) a krom krve ve stolici objevíme i varovné klinické či laboratorní známky zánětu a sekundární malabsorbce. Pak se ovšem nabízí logická otázka, zda se ještě stále jedná o prostou alergickou kolitidu. Invazivním vyšetřením se v tomto případě nejspíš nevyhneme. Po dobře zvolené matčině dietě mizí krev ze stolice dítěte u prosté alergické kolitidy do hodin. Z klinické praxe tomu tak bývá minimálně u 50 % případů. Ale pokud nález krve ve stolici přetrvává, nemusí jít ještě o chybnou diagnózu. Může to znamenat nedostatečně dodržovanou dietu (pozor na skrytý výskyt BKM), nebo jde o intoleranci (přecitlivělost) i jiných potravin, na druhém místě se proto pokusme o eliminaci sóji (po 7 až 14 dnech), popřípadě mouky tam, kde sója netvoří základ matčina jídelníčku. I u nekojeného dítěte může přetrvávání nálezu signalizovat vysokou senzibilizaci vzhledem k jednostranné stravě pouze k BKM a tím vynucený přechod z ehf na AAF. Pokud se vyčerpali všechny dietně-konzervativní možnosti, kontakt dětského gastroenterologa je nezbytný. Při dobrém klinickém stavu dítěte k tomu dochází mezi 1 3 měsícem od prvních projevů krvácení. Maximálně z 1 2 % původně diagnostikované alergické kolitidy se vyvine některá z dětských forem nespecifického střevního zánětu. Tato u dětí závažná a naštěstí velmi vzácná diagnóza však nepadne z mnoha důvodů před 1 rokem života. Závěr S eozinofily asociovaná onemocnění GIT je skupina nemocí relativně velmi mladá, skupina nemocí 21. století. V mnohých případech je dobře znám spouštěč, méně tak patofyziologická podstata samotného eozinofilního zánětu. Vážnost situace podtrhuje vysoké procento postižení v nejmenších věkových kategoriích a nekontrolovatelné narůstání incidence. Můžeme pozorovat i velmi vážné průběhy, přechody jedné klinické jednotky v druhou, recidivy a rezistenci na terapii. Úkolem dneška je na tuto heterogenní skupinu pomyslet, diagnostikovat a včas zahájit preventivní, dietní a léčebná opatření. Jen tak můžeme zabránit vážným následkům, včetně těžko napravitelné poruchy růstu a vývoje. LITERATURA 1. Liacouras CA, Collins MH, Gupta SK, Justinich C, Putnam PE, Bonis P, Hassall E, Straumann A, Rothenberg ME. First International Gastrointestinal Eosinophil Research Symposium (FIGERS) Subcommittees Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology Oct; 133(4): Straumann A, Simon HU. Eosinophilic esophagitis: escalating epidemiology? J Allergy Clin Immunol 2005; 115: Noel RJ, Putnam PE, Rothenberg ME. Eosinophilic esophagitis. N Engl J Med 2004; 351: Sant Anna AM, Rolland S, Fournet JC et al. Eosinophilic esophagitis in children: symptoms, histology, and ph probe results. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39: Liacouras CA, Spergel JM, Ruchelli E et al. Eosinophilic esophagitis: a 10-year experience in 381 children. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: Potter JW, Saeian K, Staff D et al. Eosinophilic esophagitis in adults: an emerging problem with unique esophageal features. Gastrointest Endosc 2004; 59: Simon D, Marti H, Heer P et al. Eosinophilic esophagitis is frequently associated with IgE-mediated allergic airway diseases. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: Roy-Ghanta S, Larosa DF, Katzka DA. Atopic characteristics of adult patients with eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol May; 6(5): Sugnanam KK, Collins JT, Smith PK, Connor F, Lewindon P, Cleghorn G, Withers G. Dichotomy of food and inhalant allergen sensitization in eosinophilic esophagitis. Allergy Nov; 62(11): Onbasi K, Sin AZ, Doganavsargil B et al. Eosinophil infiltration of the oesophageal mucosa in patients with pollen allergy dutiny the season. Clin Exp Allergy 2005; 35: Markowitz JE, Spergel JM, Ruchelli E et al. Elemental diet is aneffective treatment for eosinophilic esophagitis in children and adolescents. Am J Gastroenterol 2003; 98: Kagalwalla AF, Sentongo TA, Ritz S et al. Effect of six-food elimination diet on clinical and histologic outcomes in eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: Spergel JM. Eosinophilic esophagitis in adults and children: evidence for a food allergy component in many patients. Curr Opin Allergy Clin Immunol Jun; 7(3): Spergel JM, Shuker M. Nutritional management of eosinophilic esophagitis. Gastrointest Endosc Clin N Am Jan; 18(1): Rothenberg ME. Eosinophilic gastrointestinal disorders (EGID). J Allergy Clin Immunol 2004; 113: Noel RJ, Putnam PE, Collins MH et al. Clinical and immunopathologic effects of swallowed fluticasone for eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: Konikoff MR, Noel RJ, Blanchard C et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of fluticasone propionate for pediatric eosinophilic esophagitis. Gastroenterology 2006;131: Nowak-Wegrzyn A, Sampson HA, Wood RA, Sicherer SH. Food protein-induced enterocolitis syndrome caused by solid food proteins. Pediatrics 2003: 111: Sicherer SH. Food protein-induced enterocolitis syndrome: case presentations and management lessons. J Allergy Clin Immunol 2005: 115:

9 20. Murray KCD. Dietary protein intolerance in infants with transient methemoglobinemia and diarrhea. J Pediatr 1993: 122: Sicherer SH. Clinical Aspects of Gastrointestinal Food Allergy in Childhood. Pediatrics June; 111 (6): Spergel JM, Beausoleil JL, Mascarenhas M, Liacouras CA. The use of skin prick tests and patch tests to identify causative foods in eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2002: 109: Khan S, Orenstein SR. Eosinophilic gastroenteritis masquerading as pyloric stenosis. Clin Pediatr (Phila) 2000: 39: Moon A, Kleinman RE. Allergic gastroenteropathy in children. Ann Allergy Asthma Immunol 1995: 74: Xanthakos SA, Schwimmer JB, Melin-Aldana H, Rothenberg ME, Witte DP, Cohen MB. Prevalence and outcome of allergic colitis in healthy infants with rectal bleeding: a prospective cohort study. J Pediatr Gastroenterol Nutr Jul; 41(1): Arvola T, Ruuska T, Keränen J, Hyöty H, Salminen S, Isolauri E. Rectal bleeding in infancy: clinical, allergological, and microbiological examination. Pediatrics Apr; 117(4): e Maloney J, Nowak-Wegrzyn A. Educational clinical case series for pediatric allergy and immunology: allergic proctocolitis, food protein-induced enterocolitis syndrome and allergic eosinophilic gastroenteritis with protein-losing gastroenteropathy as manifestations of non-ige-mediated cow s milk allergy. Pediatr Allergy Immunol Jun; 18(4): Sampson HA, Anderson JA. Summary and recommendations: classification of gastrointestinal manifestations due to immunologic reactions to foods in infants and young children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000: 30: S Makinen-Kiljunen S, Plosila M. A father s IgE-mediated contact urticaria from mother s milk. J Allergy Clin Immunol 2004: 113: Eigenmann PA, Beyer K, Wesley Burks A, Lack G, Liacouras CA, Hourihane JO, Sampson HA, Sodergren E. New visions for food allergy: an ipac summary and future trends. Pediatr Allergy Immunol Aug ; 19 Suppl 19: prim. MUDr. Martin Fuchs Dětské oddělení FN Na Bulovce Budínova 2 Praha mfuchs@centrum.cz Věnováno k 80. narozeninám prof. MUDr. Václava Špičáka, CSc. 53