Požadavky na ASMF Active Substance Master File Ing. Marcela Caltová Senior DMF Specialist, Zentiva marcela.caltova@zentiva.com Praha, 25.dubna 2018
AGENDA 1. ASMF Otevřená část a Uzavřená část 2. Kompilace ASMF 3. Podání ASMF (MAA, žádost o CEP) 4. Komunikace s dodavateli API 5. Nejčastější připomínky autorit
ASMF (EDMF) je základní dokument o léčivé látce v rámci registračního řízení Restricted Part (RP) Uzavřená část Podrobné vědecké informace o léčivé látce a její výrobě Applicant's Part (AP) Otevřená část ASMF = Active Substance Master File (EDMF = European Drug Master File) CHMP/QWP/227/02 Rev 3/Corr* Guideline on Active Substance Master File Procedure
OTEVŘENÁ ČÁST ASMF Registrační dossier MODUL 3.2.S Přístupná AUTORITĚ i ŽADATELI o registraci Podává na autoritu ŽADATEL O REGISTRACI i VÝROBCE API Informace pro žadatele o registraci PŘEBÍRÁ ODPOVĚDNOST ZA KONTROLU JAKOSTI LÉČIVÉ LÁTKY
OBSAH OTEVŘENÉ ČÁSTI ASMF 3.2.S.1 3.2.S.2 3.2.S.3 3.2.S.4 3.2.S.5 3.2.S.6 3.2.S.7 General Information Manufacture Characterisation Control of Drug Substance Reference Standards of Materials Container Closure System Stability
UZAVŘENÁ ČÁST ASMF Přístupná pouze AUTORITĚ KNOW HOW výrobce API - DŮVĚRNÉ INORMACE Podává na autoritu PŘÍMO VÝROBCE API Podrobné údaje o výrobním postupu (jednotlivé kroky, podmínky) Informace o kontrole jakosti v průběhu výroby
OBSAH UZAVŘENÉ ČÁSTI ASMF 3.2.S.2 Manufacture 3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls 3.2.S.2.3 Control of Materials 3.2.S.2.4 Control of Critical Steps and Intermediates 3.2.S.2.5 Process Validation and/or Evaluation 3.2.S.2.6 Manufacturing Process Development 3.2.S.3 Characterisation 3.2.S.3.2 Impurities
JEDNOTLIVÉ KAPITOLY OTEVŘENÉ ČÁSTI ASMF 3.2.S.1 General Information 3.2.S.2 3.2.S.3 3.2.S.4 3.2.S.5 3.2.S.6 3.2.S.7 Manufacture Characterisation Control of Drug Substance Reference Standards of Materials Container Closure System Stability
3.2.S.1 General information 3.2.S.1.1 Nomenclature Název INN Chemický název (IUPAC) Registrační číslo CAS EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
3.2.S.1 General information 3.2.S.1.2 Structure Strukturní vzorec Molekulární vzorec Relativní molekulová hmotnost API jako sůl/hydrát/solvát Uvést Mr a vzorec báze/kyseliny EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
3.2.S.1 General information 3.2.S.1.3 General Properties Vzhled Rozpustnost při fyziologickém ph (1.2-6.8) Rozpustnost v organických rozpouštědlech Hygroskopicita, Permeabilita pka, ph, Log P, Bod tání Isomerie Polymorfie Rozpustnost při fyziologickém ph Uvést v mg/ml.ne obecně EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
JEDNOTLIVÉ KAPITOLY OTEVŘENÉ ČÁSTI ASMF 3.2.S.1 General Information 3.2.S.2 Manufacture 3.2.S.3 3.2.S.4 3.2.S.5 3.2.S.6 3.2.S.7 Characterisation Control of Drug Substance Reference Standards of Materials Container Closure System Stability
3.2.S.2 Manufacture 3.2.S.2.1 Manufacturer Jméno, adresa a zodpovědnosti Všech výrobních míst nebo zařízení zapojených do výroby nebo zkoušení Výrobní kroky od zavedení starting materiálu UVÉST Výrobce API, Intermediátů, Smluvní laboratoře.. EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
3.2.S.2 Manufacture 3.2.S.2.2 Description of Manuf. Process and Process Controls Stručný popis výrobního postupu od SM po finální API Reakční schéma x Flow chart Typická velikost výrobní šarže pro SM, ITMs a finální API Sumární a strukturní vzorce, název, Mr Všechna používaná rozpouštědla, reakční činidla, katalyzátory POZOR NASTAVENÍ STARTING MATERIÁLŮ/JUSTIFIKACE ICH Guideline Q7 on Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients CPMP/ICH/4106/00 ICH Guideline Q11 on Development and Manufacture of Drug Substances (chemical entities and biotechnological / biological entities) CHMP/ICH/425213/2011 ICH Q11 Guideline: Questions and Answers Version: 23 August 2017 Reflection Paper on the Requirements for Selection and Justification of Starting Materials for the Manufacture of Chemical Active Substances EMA/CHMP/CVMP/QWP/826771/2016 Corr. 1 EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
JEDNOTLIVÉ KAPITOLY OTEVŘENÉ ČÁSTI ASMF 3.2.S.1 3.2.S.2 General Information Manufacture 3.2.S.3 Characterisation 3.2.S.4 3.2.S.5 3.2.S.6 3.2.S.7 Control of Drug Substance Reference Standards of Materials Container Closure System Stability
3.2.S.3 Characterisation 3.2.S.3.1 Elucidation of Structure and Other Characteristics Lékopisná API Srovnání s CRS standardem (IR, UV) Nelékopisná API Ověření struktury (IR, UV, NMR, MS, elementární analýza.komentář, spektra) Polymorfie - přehled známých polymorfů průkaz konkrétního - XRD, DSC jeho kontrola, stabilita Isomerie - geometrická, optická Fyzikálně- chemické vlastnosti (viz.s.1.3) PSD (je-li kritický parametr) EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
3.2.S.3 Characterisation 3.2.S.3.2 Impurities Mutagenní nečistoty Příbuzné látky (SM, INTM, degradační a vedlejší produkty Reagenty Elementární nečistoty Rozpouštědla Přehled potencionálních nečistot od SM po finální API Katalyzátory Přehled skutečně nalezených nečistot 3 šarže Informace o syntetizovaných standardech nečistot, potvrzení struktury EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
3.2.S.3 Characterisation 3.2.S.3.2 Impurities Nastavení specifikací, hodnocení a limity PŘÍBUZNÉ LÁTKY MUTAGENNÍ NEČISTOTY ELEMENTÁRNÍ NEČISTOTY ROZPOUŠTĚDLA dle ICH Q3A dle ICH M7 dle ICH Q3D dle ICH Q3C ICH Q3A(R2) Impurities in New Drug Substances ICH Q3C(R5) Impurities: Guideline for Residual Solvents ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities ICH Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances ICH M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
JEDNOTLIVÉ KAPITOLY OTEVŘENÉ ČÁSTI ASMF 3.2.S.1 3.2.S.2 3.2.S.3 General Information Manufacture Characterisation 3.2.S.4 Control of Drug Substance 3.2.S.5 3.2.S.6 3.2.S.7 Reference Standards of Materials Container Closure System Stability
3.2.S.4 Control of Drug Substance 3.2.S.4.1 Specification Lékopisná API Zkoušky dle Ph.Eur + in-house Zbytková rozpouštědla (GC, Ztráta sušením) Elementární nečistoty Polymorfie, Mikrobiologická kvalita, Velikosti částic Nelékopisná API In-house specifikace Vzhled Identifikace (IR, UV, NMR, HPLC, Test na specifické ionty, Specifická optická rotace) Potenciální nečistoty (HPLC, GC, CE, UV-VIS) Obsah vody (Titrace, Ztráta sušením) Síranový popel Zbytková rozpouštědla (GC, Ztráta sušením) Obsah (Titrace, HPLC, GC) Polymorfie, Elementární nečistoty, Mikrobiologická kvalita, Velikosti částic Číslo specifikace/verze/datum ICH Q3A(R2) Impurities in New Drug Substances ICH Q3C(R5) Impurities: Guideline for Residual Solvents ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities ICH Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances ICH M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
3.2.S.4 Control of Drug Substance 3.2.S.4.2 Analytical Procedures Popis všech metod uvedených ve specifikaci Analytické podmínky, system suitability, kvantifikace, odezvové faktory. Uvést číslo metody dle Ph.Eur./Kód vlastní metody EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
3.2.S.4 Control of Drug Substance 3.2.S.4.3 Validation of Analytical Procedures Lékopisné metody Považují se za validované - ověřit vhodnost metody Pro in-house nečistoty - nutná validace In-house metody Požadována validace Kvantitativní testy Limitní testy Obsah vody Velikost částic Mikrobiologická kvalita Doložit chromatogramy In-house metoda místo lékopisné/transferovaná metoda Cross validace prokázat ekvivalentní výsledky ICH Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
3.2.S.4 Control of Drug Substance 3.2.S.4.4 Batch analysis Atesty (CoA) 3 šarží Číslo a velikost šarže Datum a místo výroby Datum analýzy Retest date Typ šarže (pilotní, výrobní) Číslo/kód specifikace Výsledky Uvádět číselně (pokud je to možné) NE pouze vyhovuje Chromatografické metody Uvádět s ohledem na DL, LOD, LOQ < LOD nedetekované (n.d.) < LOQ < LOQ (hodnota) < DL < DL (hodnota) suma vše DL Názvy zkoušek, limity, označení nečistot V SOULADU SE SPECIFIKACÍ (S.4.1) LOD.Limit detekce LOQ.Limit kvantifikace DL.Disregard limit (Limit zanedbatelnosti) EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
3.2.S.4 Control of Drug Substance 3.2.S.4.5 Justification of Specification Zdůvodnění specifikace, limitů dle směrnic ICH Q3A, Q6A, Q3C, Q3D, M7 Frekvenční testování Vypuštění z rutinní kontroly Pokud se používají v posledním kroku syntézy Pokud se nepoužívají v posledním kroku syntézy Zbytková rozpouštědla Class 2 a 3 Class 3 Class 1 (Benzen) diskutovat jako kontaminanty z rozpouštědel Prokázát na 3 šaržcích pod 10 % ICH limitu Lze kontrolovat v rámci zkoušky Ztráta sušením (NMT 0.5 %) Prokázat na 3 šaržích pod 30 % ICH limitu Elementární nečistoty Risk mangement summary (syntéza, zařízení, obaly) Diskutovat Class 1, 2A + záměrně přidané Mutagenni nečistoty Klasifikace, výpočet limitů Prokázat na 3 šaržích pod 30 % ICH limitu Prokázat na 3 šaržích pod 30 % TTC /specifického limitu EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
JEDNOTLIVÉ KAPITOLY OTEVŘENÉ ČÁSTI ASMF 3.2.S.1 3.2.S.2 3.2.S.3 3.2.S.4 General Information Manufacture Characterisation Control of Drug Substance 3.2.S.5 Reference Standards of Materials 3.2.S.6 3.2.S.7 Container Closure System Stability
3.2.S.5 Reference Standards and Materials Primární referenční standard Lékopisná API CRS standard Není potřeba kvalifikovat Ustanoven a přijat Evropskou lékopisnou komisí Pracovní (sekundární) referenční standard Navázán na primární CoA Standardy nečistot CoA nečistot používaných v rutinní analýze Nelékopisná API In-house standard Uvést zdroj Charakterizace a ověření struktury (viz S.3.1) CoA EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances
JEDNOTLIVÉ KAPITOLY OTEVŘENÉ ČÁSTI ASMF 3.2.S.1 3.2.S.2 3.2.S.3 3.2.S.4 3.2.S.5 General Information Manufacture Characterisation Control of Drug Substance Reference Standards of Materials 3.2.S.6 Container Closure System 3.2.S.7 Stability
3.2.S.6 Container Closure System Popis všech částí obalu Primární obal (v kontaktu s API) Food grade declaration (EC regulation EU/10/2011) Specifikace, Analyt.metody Soulad s Ph.Eur (3.1.3, 3.1.4) CoA IR spektrum Sekundární obaly Specifikace (EC/10/2011) CPMP/QWP/4359/03, Appendix I: Guideline on plastic immediate packaging materials Ph. Eur. Chapter 3, Materials for the Production of Containers EMA Q&A part 2 on packaging, January 2009: acceptable quality standards for plastic materials to be used for containers for solid oral dosage forms and solid drug substances EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
JEDNOTLIVÉ KAPITOLY OTEVŘENÉ ČÁSTI ASMF 3.2.S.1 3.2.S.2 3.2.S.3 3.2.S.4 3.2.S.5 3.2.S.6 General Information Manufacture Characterisation Control of Drug Substance Reference Standards of Materials Container Closure System 3.2.S.7 Stability
3.2.S.7 Stability 3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusions Typy provedených studií Zrychlená Dlouhodobá Stresová Fotostabilitní Stabilitní protokol Podmínky testování (Teplota, Relativní vlhkost, Frekvence) Stabilitní specifikace + metody (soulad s S.4.2) Šarže - typ, číslo, velikost, datum a místo výroby Obal Stejný jako pro skladování a distribuci (soulad s S.2.6) Souhrn výsledků a závěr Na základě výsledků stabilit Navržena RETEST PERIODA a SKLADOVACÍ PODMÍNKY ICH Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products ICH Q1B Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and Products ICH Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products ICH Q1E Evaluation of Stability Data EMA Guideline on Stability Testing: Stability testing of existing active substances and related finished products CPMP/QWP/122/02, rev 1 corr EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
3.2.S.7 Stability 3.2.S.7.2 Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment Závazek pokračování stabilit dle stabilitního protokolu Závazek založení dlouhodobých stabilit na minimálně 1 výrobní šarži ročně (pokud vyrobena) Stabilitní studie na 3 pilotních šaržích Závazek založení stabilit prvních 3 výrobních šarží vyrobených stejným postupem ICH Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
3.2.S.7 Stability 3.2.S.7.3 Stability Data Podrobné výsledky všech studií stabilit (dlouhodobé, zrychlené, stresové, fotostabilitní) včetně informací o analytických metodách Stresové stability ZHODNOCENÍ Hmotnostní bilance, peak purity, potenciální degradační produkty ICH Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors Drug Substance
KOMPILACE ASMF ZAČÍNÁ V RANÝCH FÁZÍCH VÝVOJE API POSOUZENÍ SYNTÉZY Definování SM Kvalita SM a Intermediátů Potencionální nečistoty od SM VÝROBA dle GMP Nastavaní specifikace API
KOMPILACE ASMF API VÝVOJ DODAVATELÉ SM a INTM ANALYTICKÝ VÝVOJ VÝROBNÍ ZÁVOD/QC INFORMACE PRO KOMPILACI DOKUMENTAČNÍ ODDĚLENÍ ASMF
PODÁNÍ ASMF - MAA (REGISTRACE S ASMF) Žadatel o registraci (Výrobce lékové formy) Modul 1 (1.4.1) Letter of access Modul 3 (3.2.S) AP ASMF Registrační autorita DCP MRP CP NP Držitel ASMF (Výrobce API) Modul 1 (1.4.1) Letter of access Submission letter Administrative details Table of change Info about experts Modul 2 (2.3.S) QOS - AP QOS RP Modul 3 (3.2.S) AP ASMF RP ASMF od 1.1.2018 ectd povinné pro DCP/MRP/CP CHMP/QWP/227/02 Rev 3/Corr* Guideline on Active Substance Master File Procedure
CEP (Certificate of Suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia) POUZE PRO LÉKOPISNÉ API UDĚLUJE Na základě předložení žádosti a posouzení ASMF Poplatky Simple chemical certificate 5000 Simple TSE or herbal certificate 3000 Renewal 1500 Notification 1000 Minor revision 1500 Major revision 2000 Platný 5 let od 1.vydání (R0-CEP 2011-009-Rev 00) Platný neomezeně po pětileté obnově (R1-CEP 2011-009-Rev 00) Revize (R0-CEP 2011-009-Rev 01) https://www.edqm.eu/en/certification-policy-documents-guidelines#new applications
PODÁNÍ ASMF - ŽÁDOST O CEP Držitel ASMF (Výrobce API) Modul 1 Cover Letter Application Form s Annexy Modul 2 QOS Modul 3 ASMF (nerozdělovat na AP a RP) Součástí žádosti Annexy Svolení k auditu Výroba API dle předloženého ASMF a v souladu s GMP Deklarace Závazek poskytnout vzorky API na žádost EDQM TSE Formuláře a vzory ke stažení stránky https://www.edqm.eu/en/certification-policy-documents-guidelines#new applications
REGISTRACE S CEP Nutno autorizovat držitelem CEP (MAH, Název produktu, MA Number) Vždy přikládáme Dále požadováno Uznáván ve všech členských státech a členských státech Úmluvy o vypracování Evropského lékopisu kromě Ukrajiny
KOMUNIKACE S DODAVATELI API POSKYTNE DODAVATELI API INFORMACE O PROCEDUŘE (DATUM PODÁNÍ, TIMELINE) PODKLADY PRO LoA x AUTORIZACI CEP VÝROBCE LÉKOVÉ FORMY VYŽÁDÁNÍ A ZHODNOCENÍ DOKUMENTACE (ASMF, CEP) UJASNIT POŽADAVKY NA KVALITU (POLYMORF, VELIKOST ČÁSTIC) PŘÍPRAVA DOKUMENTACE PRO BES (IMPD) ŽÁDOST O DOPLNĚNÍ, VYJASNĚNÍ NEDOSTATKŮ DODAVATELÉ API INFORMACE O ZMĚNÁCH V KVALITĚ REGISTRACE PŘÍPRAVA DOKUMENTACE PRO REGISTRACI (s ASMF x CEP) POSTREGISTRAČNÍ ZMĚNY PŘÍPRAVA ODPOVĚDÍ NA PŘIPOMÍNKY AUTORIT
PŘIPOMÍNKY AUTORIT Registrační autorita PŘIPOMÍNKY K AP ASMF PŘIPOMÍNKY K RP ASMF VÝROBCE LÉKOVÉ FORMY DODAVATEL API Nastavení timeline pro odpovědi na připomínky Ověřit dopad odpovědí z RP na KVALITA AP INTERMEDIÁTŮ
NEJČASTĚJŠÍ PŘIPOMÍNKY AUTORIT REDEFINICE SM DISKUZE K MUTAGENNÍM NEČISTOTÁM KVALITA SM KVALITA INTERMEDIÁTŮ POSOUZENÍ PŘENOSU NEČISTOT DO API
REDEFINICE STARTING MATERIÁLŮ PŮVODNÍ DEFINICE SM SM API REDEFINICE SM SM INTM Z PŮVODNÍHO SM POZOR GMP VÝROBA POSUN V SYNTÉZE NUTNÝ AUDIT VÝROBCE MŮŽE ZPŮSOBIT PRODLOUŽENÍ REGISTRAČNÍ PROCEDURY INTERMEDIÁT PŘÍSNĚJŠÍ POŽADAVKY NA DOKUMENTACI VÝRAZNÝ DOPAD NA ASMF AP I RP
MUTAGENNÍ NEČISTOTY NUTNO DISKUTOVAT OD VÝROBY STARTING MATERIÁLŮ Příbuzné látky (SM, INTM, degradační a vedlejší produkty Reagenty KLASIFIKACE dle ICH M7 HODNOCENÍ DVĚMI NEZÁVISLÝMI SYSTÉMY ((Q)SAR METHODOLOGIES expert rule-based and statistical) ICH M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk Addendum to ICH M7: Application of the Principles of the ICH M7 Guideline to Calculation of Compound Specific Acceptable Intakes
CÍLEM Co nejméně připomínek od autorit. Včasná a úspěšná registrace. Uvedení přípravku na trh....