PATOLOGIE LYMFOPROLIFERACÍ DOBRÁ, LEPŠÍ, NEJLEPŠÍ Praktické možnosti, omezení a význam biopsií extramedulárních lokalit Jan Stříteský, Vít Campr, Marek Trněný Ústav patologie, 1. LF UK a VFN, Praha Ústav patologie a molekulární medicíny, FNM a 2. LF UK, Praha I. Interní klinika klinika hematologie VFN a 1. LF UK, Praha 15. 11. 2018 1
HEMATOPATOLOGIE PROČ HLAVNÍ TÉMA? Velmi speciální, jen pro zasvěcené? Úsilí definovat klinicky relevantní nozologické jednotky Chování, prognóza Nádorová buňka Typ, funkční stav (imunofenotyp; mikroprostředí: architektonika, nenádorové buňky) Pokroky imunologie a genetiky nové možnosti terapie a diagnostiky Komerční dosažitelnost diagnostik a terapeutik Plynulé změny klasifikace (REAL 1994, WHO 2001, WHO 2008, revize WHO 2017) Změny definic a názvů, klasifikace a reklasifikace 2
KLASIFIKACE A REKLASIFIKACE NEMOCNÝCH Kiel 1974 Morf LGML DifCB/CC HGML CB HGML IB ML LB Burkitt Ostatní Kiel 1978 Morf IHC LGML DifCB/CC HGML CB HGML IB ML B-LB Burkitt Ostatní +2 WF 1982 Morf IntGML DifLC HGML IB BL B-LB REAL 1994 Morf IHC Gen +2 DLBCL HGBCL BL-like BL WHO 2001 Morf IHC Gen +3 DLBCL NOS BL-like/BLAtyp BL Klasik WHO 2008 Morf IHC Gen +8 DLBCL NOS DLBCL/BL BL WHO 2017 Morf IHC Gen DLBCL NOS DH HGBL HGBL NOS BL 3
CLL SLL LYMFOMY DLE LÉČBY 1. LINIE Indolentní Agresivní MCL HL NMZL LPL WM MALT SMZL LG-FL W + W HP RCHOP FCR PlaF Rt CB + ImuT CB CP COP R RCOP FL 3B LBCL HGBL DLBCL / CHL RCHOP 21 ± HD MTX ± ASCT RCHOP 21 ± HD MTX ± Rt T/NK MCL NLPHL CHL CHOEP 14/21 ± Rt ± BEAM- ASCT R-maxi- CHOP R- HDAraC ± BEAM- ASCT ± R RCHOP R-HD- AraC + R Velmi agresivní BL B-LBL T-LBL Zdroj. Belada D., Trněný M. et al.: Dg a léčebné postupy u nemocných s ML, X. vyd., KLS 2018 4 Rt RCHOP + Rt RABVD + Rt ABVD + Rt BEAC OPP Speciální
KONTEXT INCIDENCE NÁDOROVÝCH LYMFOPROLIFERACÍ V ČR 2011-2015 Zdroj: ÚZIS (Mužík J., Dušek L., 2018) Kód Dg ZN % x Ostatní 32 C44 Kůže jiné 29 C18-C20 Tlusté střevo, rektum 10 C50 Prs žen 8 C61 Prostata 8 C34, C35 Trachea - plíce 8 C81-C91.1 Lymfopoetické 4 5
KONTEXT INCIDENCE EXTRAMEDULÁRNÍCH NÁDOROVÝCH LYMFOPROLIFERACÍ ČR 2011-2015 Zdroj: ÚZIS (Mužík J., Dušek L., 2018) Kód Dg ZN % x Ostatní 30 C44 Kůže jiné 26 C18-C20 Tlusté střevo, rektum 9 C50 Prs žen 8 C61 Prostata 8 C34, C35 Trachea - plíce 7 C64 Ledvina 3 C34 Mlg melanom 3 C67 Močový měchýř 2 C25 Pankreas 2 C81-C91.1 Lymfopoetické 2 6
POMĚRNÉ ZASTOUPENÍ HLAVNÍCH SKUPIN EXTRAMEDULÁRNÍCH NÁDOROVÝCH LYMFOPROLIFERACÍ ČR 2011-2015 Zdroje: ÚZIS (Mužík J., Dušek L., 2018), KLS Kód Dg ZN % x Ze zralých B-buněk 70 C81 Hodgkinův lymfom 17 x Nezařazené 7 x Ze zralých T-buněk 6 7
POMĚRNÉ ZASTOUPENÍ HLAVNÍCH DIAGNÓZ EXTRAMEDULÁRNÍCH NÁDOROVÝCH LYMFOPROLIFERACÍ ČR 2011-2015 Kód Dg ZN % x LBCL, vč. DLBCL 35 C81 Hodgkinův lymfom 17 C82.x FL 1-3A 16 x MZL 8 C83.1 MCL 7 80-85 % indolentní (FL 1-3A, MZL, SLL), agresivní B (LBCL), MCL, HL Charakteristická morfologie, imunofenotyp Výjimka: MZL x Nezařazené 6 x Ostatní ze zralých T 4 C83.0 CLL/SLL 2 C84.4 PTCL 2 x DLBCL/BL 2 x Ostatní ze zralých B 1 8
DIF DG NÁDORŮ CD45 (LCA) - Malé / středně velké buňky, vysoká proliferace Prekurzorové buňky: AML / myelosarkom; ALL / LBL; BPDCN CD34, TdT, CD117, CD99 a poté speciální Plazmocyty, plazmablasty Extraosální plazmocytom, PBL, LBCL ALK+ (vzácně CK+!) Anaplastický karcinom, seminom, maligní melanom CD138, kappa, lambda, (EMA) a poté speciální Přestavba IGH, IGL Velké atypické buňky / blasty ALCL ALK-, ALCL ALK+, CHL Anaplastický karcinom, seminom, maligní melanom CD30, CD15, cytotoxická granula, PanT, Pax5 a poté speciální 9
MORFOLOGIE NEJČASTĚJŠÍCH LYMFOMŮ Dg Arch Uni Ly Bu CB CC Mo Pro IB RS Eo Histio IF DLBCL D,N Ad * * * * Ad Ad B FL F Ad * Ad B CHL D,N Ad * Ad Ad B* MZL D,M * * Ad B MCL D,P Ad * * * X Ad B PTCL D * * * * * * Ad Ad T SLL/CLL D * Ad B BL D Ad * Ad B ALCL D Ad * * * * * Ad Ad T AITL D * * * * * Ad Ad T 10
IMUNOFENOTYP NEJČASTĚJŠÍCH LYMFOMŮ Dg Pan CD5 CD23 CD10 bcl6 MUM1 DLBCL B -/+ -/+ -/+ -/+ +/- - - -* +/- -/+ -/+ - -/+ FL B - -/+ +/- + -/+ +* - - +/- - - - - CHL B* - - - - + -/+ - +/- -/+ - + +/- - MZL B - - - +/- +/- - - - + - - - - MCL B + - - - - - - - + + - - - PTCL T +/- - -/+ -/+ +/- +/- - + - -/+ - - SLL/CLL B +/- +/- - - - - - - + -/+ - - - BL B - - + + - - - +/- - - - - + ALCL ALK- CD4 Tox T* +/- - + - - - AITL T* + - +/- +/- +/- - +* - - - EBV bcl2 D1 CD30 CD15 myc 11
ILUSTRACE 1: DLBCL? (SLEZINA) Velké atypické blasty Buňky RS? Zánětlivé pozadí? 12
ILUSTRACE 1: DLBCL?(SLEZINA) CHL DLBCL Atypické b. Atypické b. různé jen velké Zánět (+) Zánět + CD30 CD15 CD20 BOB1 MUM1 CD79a Oct2 Pax5 CD30+ CD15 +/MUM1 + PAX5 + CD20 /+ CD79a -/+ BOB1 -/+ Oct2 -/+ EBV +/- CD30-/+ CD15 MUM1 +/PAX5 +++ CD20+(-) CD79a+(-) BOB1+ Oct2 + EBV-(+) Dg: DLBCL (x GZL) Th: R-CHOP 13
SUBTYPIZACE NÁDOROVÝCH BUNĚK DLBCL DLBCL GC Non-GC Norma Geny IHC PU.1 CD21 CD22 Profil exprimovaných genů (GEP) Germinal Centre Příznivější Activated B Cell Horší prognóza DLBCL GC TdT bcl-6 CD10 Non-GC bcl-2 MUM-1 Alizadeh A.A. et al: Nature (2000), 403: 503-511 Hans C.P. et al: Blood (2004), 103: 275-282 14
IHC ALGORITMY TYPIZACE BUNĚK DLBCL Nejsou ekvivalenty GEP, predikce většinou žádná / nízká CD10-bcl6-MUM1 (Hans 2004) predikce nevýznamná Bcl2-CD10-MUM1 (Muris 2006) predikce dobrá DLBCL, typ GC CD10 + MUM-1 - + + Bcl-6 - - DLBCL, typ non-gc 15
SUBTYPIZACE NÁDOROVÝCH BUNĚK DLBCL Klasifikace WHO, 4. vydání (2008) Revize 4. vydání (2017) WHO 2008 Morf IHC Gen DLBCL NOS DLBCL/BL BL WHO 2017 Morf IHC Gen DLBCL/BL DE(TE) DH/TH HGBL DLBCL NOS DH HGBL MYC + BCL2 a/nebo BCL6 + HGBL NOS MYC + BCL2 a/nebo BCL6 + BL MYC + BCL2 BCL6 - myc bcl2 bcl6 CD20 CD10 MYC BA + BCL2 BA + BCL6 BA + 16
SUBTYPIZACE NÁDOROVÝCH BUNĚK DLBCL DLBCL NonGC DH HGBL DLBCL NonGC DE bcl2 bcl6 myc bcl2 CD20 MYC BA CD20 CD10 MUM1 Ki67 BCL6 BA CD10 MUM1 MYC BA BCL2 BA 17
ILUSTRACE 2: GRADE FL? FL gr. 3B CD23 FL gr. 2 a 3A CD20 CD10 CD3 bcl2 18
ILUSTRACE 3: ISFN? Ki67 CD20 CD10 CD3 bcl2 19 IGH/BCL2 DF +
Žena, 68 r. ILUSTRACE 4: SMZL? PK: leukocytóza, lymfocytóza LU: bez lymfadenopatie Splenomegalie KlinDg: v.s. SMZL 23. 7. 2018 Trepanobiopsie KD FACS KD: B-NHL bez specifického imunofenotypu KD 23.7.2018 (CD20+, Pax5+, CD3-): B-NHL, SMZL? Léčba: Cyklofosfamid-vinkristin-prednison-rituximab (R-COP) neúspěšná 20
ILUSTRACE 4: REKLASIFIKACE: MCL Slezina 14.9.2018 (HE) Září 2018: Léčba R-COP neúspěšná 14.9.2018 Splenektomie FACS sleziny: B-NHL CD5-/CD10+ (FL?) Biopsie: MCL CD5-/SOX11-, v.s. nonnodální leukemický MCL s neobvyklou polymorfií Ki67 CD20 t(14;18) CD5 Cyklin D1 SOX11 t(11;14) 21
ILUSTRACE 4: NON-NODÁLNÍ LEUKEMICKÝ MCL del ATM, TP53 6 % del TP53 82 % CD20 14.9.2018 Revize kostní dřeně z FISH: t(11;14)(q13;q32)+, del TP53 82 %, del TP53 s del ATM 6 %, monosomie 9 (CDKN2A) 6 % Dg: Non-nodální leukemický MCL s progresí del p16 6 % ATM/TP53 9/p16: monosomie 9 PET-CT 15.10.2018: generalizovaná lymfadenomegalie Léčba progrese / relapsu MCL: Rituximab-bendamustincytarabin 22
LU (2013): NMZL ILUSTRACE 5: MZL x LPL? (LU) Žena, 72 r, Lymfadenopatie Lymfocytóza IgM gamapatie 23 CD20 Ki67 Kappa Lambda
KD (2014): LPL ILUSTRACE 5: MZL x LPL (KD) CD20 CD138 K L 2018: Relaps, mutace MYD88 L265P + 24
ILUSTRACE 5: MZL x LPL (REVIZE LU Z 2013) LU (2013, revize 2018): LPL CD20 Ki67 K L 25
ILUSTRACE 6: PTCL? Žena, 69 r. Erytém, axilární lymfadenopatie LU (20.3.2018): Dermatopatická lymfadenopatie CD1a CD3 26
ILUSTRACE 6: PTCL? Žena, 69 r. Erytrodermie, generalizovaná lymfadenopatie Kůže (24.5.2018): Chronická dermatitis CD3 CD4 CD8 27
ILUSTRACE 6: PTCL? Žena, 69 r. Erytrodermie, multiregionální lymfadenopatie LU (29.5.2018): Atypická lymfoproliferace 28
ILUSTRACE 6: PTCL? Žena, 69 r. Erytrodermie, multiregionální lymfadenopatie LU (29.5.2018): Atypická lymfoproliferace bez prokázané nádorové povahy CD68 CD3 Pax5 CD4 CD1a CD8 CD79a Klonální přestavba IGH, IGL, TCRB, TCRG, TCRD nenalezena 29
ILUSTRACE 6: PTCL? Žena, 69 r. Erytrodermie, multiregionální lymfadenopatie, artropatie Stillova choroba dospělých Játra (11.7.2018): Nekróza, endotelitis Cytokinová bouře 30
ILUSTRACE 7: INDOLENTNÍ PTCL? Žena,? r. 1992: Inguinální lymfadenopatie Inguinální LU (VII. 1992): Lymfoepiteloidní lymfom CD45R0 31
ILUSTRACE 7: INDOLENTNÍ PTCL? Žena,? r. 2005: Relaps inguinální lymfadenopatie Inguinální LU (VIII. 2005): PTCL? CD45R0 32
ILUSTRACE 7: INDOLENTNÍ PTCL? Žena,? r. 2005: Relaps inguinální lymfadenopatie Inguinální LU (VIII. 2005): NLPHL CD45R0 CD20 CD57 33
ZÁVĚR 34
ZÁVĚR Cesta za sucha, jištění fixním ocelovým lanem a úvazkem s krátkým / delším lanem Volné lezení v zimě v noci na ledu 35
ZÁVĚR 36
ZÁVĚR Riziko při dobrém jištění minimální 37
ZÁVĚR Hematopatologická dg jištěna logickou integritou dílčích nálezů (různé metody; detektiv na stopě: ověřit každý krok vyšetřování) Chyba může pozdní / nevhodnou léčbou ohrozit kvalitu / délku pacientova života Předpoklad přiměřenosti přístupu / metod(y) Ekonomicky nenáročná DOBRÁ úroveň diagnostiky je ve většině případů reálná U složitějších případů jsou LEPŠÍ vybavenost a často týmová práce nezbytné U velmi složitých případů jsou nutné NEJLEPŠÍ analyticko-syntetické schopnosti s odpovídající spoluprací a vybavením 38
PODĚKOVÁNÍ Kolegyním a kolegům z ÚP 1. LF UK a VFN: MUDr. A. Berkové MUDr. J. Galkovi MUDr. R. Jakšovi MUDr. Z. Velenské Všem Vám za pozornost 39