KETAMIN historie, farmakologie, indikace MUDr. Petr Reimer, Ph.D. KARIM FNO
HISTORIE cesta k ideálnímu anestetiku s (nejen) analgetickými vlastnostmi 1950s Parke-Davis Laboratories (Detroit, USA) - cyklohexaminy 1956 VH Maddox - CI-395 N-1-phenyl-cyclohexyl-piperidin (PCP) chlorhydrat phencyclidine Sernyl - angel dust ; stop 1978
HISTORIE 1962 Calvin Lee Stevens (Wayne State University) derivát fencyklidinu - 2(2-chlorophenyl)-2-(methylamino) cyklohexanon CI-581 - ketamin 3.8.1964 Guenter Corssen a Edward F. Domino (University Michigan) podali poprvé ketamin člověku 20 dobrovolníku z věznice Jackson Prison disociativní anestézie navrhla manželka EF Domina Toni 1965 první klinická studie 1970 FDA schválení jako intravenózní anestetikum, Ketalar
HISTORIE
HISTORIE John C. Lilly MD (1915 2001) výzkum vědomí neurofyziolog - Cal Tech, Dartmouth, Pennsylvania floating tank smyslová deprivace ketamin ve vysokých dávkách, opakovaně věčné vědomí v bezčasém kosmu vědomí bez objektu komunikace s delfíny
HISTORIE Programming and Metaprogramming in the Human Biocomputer The Center of the Cyclone Vědec, Maťa a Dharmagaia, 2000
HISTORIE
HISTORIE
FARMAKOLOGIE Racemický ketamin směs dvou opticky aktivních izomerů, které jsou vůči sobě zrcadlově uspořádány (enantiomery) a rozdílně se otáčejí v polarizovaném světle pravotočivý (S+) + levotočivý (R-) většina zemí, ČR - Calypsol (Gedeon Richter) 500mg v 10 ml, 50mg/ml
FARMAKOLOGIE Pravotočivý (S+ forma) ketamin - Ketanesth Německo, Rakousko, Itálie, Nizozemí, Finsko 2-4 x silnější anestetický a analgetický efekt Levotočivá (R-) forma méně možné nevolnosti, závratí, psychomimetiky (?) redukce metabolismu a eliminace S+ formy
FARMAKOKINETIKA osud látky v organismu Vstup i.v. n.ú. 30 s p.k. 3 min i.m. n.ú. 3 min p.k. 15-30 min; biologická dostupnost 90% i.n. p.k. 30-60 min biologická dostupnost 35 50 % (bolest, děti) p.r. biologická dostupnost 30 % (děti) p.o. - biologická dostupnost 20 %,
FARMAKOKINETIKA osud látky v organismu Délka účinku - forma aplikace + dávka 10 60 min Metabolismus játra (P 450), N-demetylace norketamin (80%), 20-30% původního účinku, perzistence 5 h Benzodiazepiny prodlužují účinek (inhibice N-demetylace ketaminu) nízká vazba na plazmatické bílkoviny (10-30%) + vysoká rozpustnost v tucích - výrazný distribuční objem biologický (eliminační) poločas t1/2: 2 3 h
FARMAKODYNAMIKA co dělá látka s organismem Nekompetitivní antagonista NMDA (N-metyl-D-aspartát) receptorů v závislosti na dávce analgezie disociativní anestezie rozpojení mezi neokortikálně-thalamickými a limbickými strukturami CNS Supraspinální NMDAR limbický systém (hippocampus, amygdala) emoce, paměť Spinální NMDAR blok spino-retikulární dráhy (emocionální složka bolesti) + inhibiční účinek descendentních serotoninových drah
FARMAKODYNAMIKA co dělá látka s organismem
FARMAKODYNAMIKA co dělá látka s organismem Antagonismus NMDA - Ca 2+ do buňky NO analgetický, antidepresivní efekt Mg 2+ vazebné místo na NMDAR a blokuje jej pokud neuronová membrána není depolarizována i při přítomnosti agonistů analgetický účinek
FARMAKODYNAMIKA co dělá látka s organismem H + - antagonismus na NMDAR uzavření kanálu spolu s iontem Zn ph - acidóza ischemie epileptický status patofyziologie near-death experiences (NDE)
FARMAKODYNAMIKA co dělá látka s organismem μ, κ, δ, σ opiátové receptory (analgetická modulace, dysforie) naloxon monoaminergní systém (noradrenalin, dopamin, serotonin) hyperadrenergní stav psychická alterace α-2-agonisté (clonidin), haloperidol cholinergní systém inhibičně na muskarinových a nikotinových receptorech psychická alterace inhibitory acetylcholinesterasy (neostigmin) Ca 2+ kanály nimodipin Na + kanály antagonizuje vlastnosti lokálního anestetika
ANESTETIKUM 2 mg/kg i.v., 3 mg/kg i.m. - disociativní anestezie Kardio pozitivní, bez inhibice respirace Monoanestetikum urgentní situace, i.m. + benzodiazepin, propofol Současná anesteziologie analgetikum
ANESTETIKUM
ANALGETIKUM Bolest (WHO) je nepříjemná senzorická a emocionální zkušenost spojená se skutečným nebo potencionálním poškozením tkání, nebo je popisována výrazy takovéhopoškození. Je vždy subjektivní. fmr - aktivaci v okruhu bolesti (thalamus insula g. cinguli prefrontální kortex) Antagonismus NMDAR NO syntézy + interakce s opiodnímí receptory senzitizaci hyperalgesii hyperalgesie indukovaná opiáty (OIH)
ANALGETIKUM chronická bolest, neuropatická, fantomová bolest senzitizace up regulace NMDAR, descendentních inhibičních drah zánět wind up (zprůvanění) fenomén podráždění NMDAR v míše rychlé šíření bolesti do neokortexu velká senzitizace i.n. (chronická bolest, domácí aplikace,usa nadužívání opioidů) akutní perioperační bolest (vč. snížení nauzey, zvracení) low dose subanestetické dávky 0,15 0,5-1 - 1,5 mg/kg i.v.; bolus,kont.i.v
ANALGETIKUM
IMUNOMODULANS Zánět reakce organismu na poškození s cílem opětovného navození rovnováhy vnitřního prostředí (homeostázy) - provází většinu patologií - reakce na zánět přirozená imunita, fyziologické rezervy Ketamin - antagonista na cholinergních (muskarinových a nikotinových) receptorech + antagonizace NMDA v nucleus tractus solitarius (NTS) tonus nervu vagu - protizánětlivé působení cholinergní anti-inflamatorní reflex nervu vagu
IMUNOMODULANS podání low dose (0,25mg/kg) před stavem vedoucím k imunostimulaci vede k efektivní imunomodulaci, taktéž podání během již probíhající imunostimulace je s efektem mechanismy imunitní odpovědi v prozánětlivém stavu stále ne plně objasněny
EXCITOXICITA, NEURODEGENERACE glutamátový systém / NMDA receptory vývoj + plasticita mozku ischemie selhání transportních membránových systémů glutamát extracelulárně stimulace NMDA Ca 2+ intracelulárně apoptóza selhání Na + / K + pumpy glutamátová excitoxicita hraje roli v patogenezi neurologických degenerativních onemocnění (Alzheimerova n., Parkinsonova n., ALS, Huntingtonova n.) Memantine (antagonista NMDA) adjuvantní léčba Alzheimerovy n. Anestetické plyny N 2 O (agonista NMDA), izofluran interakce s beta amyloidem
ANTIDEPRESIVUM role glutamátového systému antagonizace NMDA antidepresivní účinek (1990s.) BDNF (brain derived neurotrophic factor) rychle účinkující antidepresivum (vč. rezistentní formy) PTSD (posttraumatic stress disorder) Health-Related Quality of Life suicidální sklony paliativní péče low dose? 0,5 mg/kg iv / 40 min efekt několik dní
ANTIDEPRESIVUM
ANTIKONVULZIVUM Status epilepticus (SE) - křeče 30 min Refrakterní SE - křeče 60 min + rezistentní na kombinaci antiepileptik (benzodiazepinů - fenytoinu valproátu barbiturátu) mortalita 30% 60. léta na experimentálním zvířecím modelu potvrzeny antikonvulzivní vlastnosti záchvaty GABA receptorů + NMDA receptorů RSE poškození neuronů ketamin antagonista NMDA + antiinflamatorní + antioxidační neuroprotekce Dávka? : 1 2 (5) mg/kg bolus + 1 2 (10) mg/kg/h
ANTIASTMATIKUM NMDAR v dýchacích cestách antagonismus bronchodilatace CO - bronchospasmu Protizánětlivý efekt Blok re-uptaku noradrenalinu β2 receptory bronchodilatace Dávka 0,5 1,5 2 mg iv 0,15 2,5 mg/kg/h
ZÁVĚR Ketamin je komplexní lék ovlivňující organismus celostně zasahující do homeostázy organismu V popředí zájmu jsou low dose (subanestetické) dávky Avšak není konsenzus v přesných hodnotách a způsobu aplikace
je-li tma klidná, pohne se jas