ENDOKRINOLOGIE V INTENZIVNÍ MEDICÍNĚ. Jan Bláha, PhD.

ENDOKRINOLOGIE V INTENZIVNÍ MEDICÍNĚ Jan Bláha, PhD. Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Praze Všeobecná fakultní nemocnice v Praze

ENDOKRINNÍ SYSTÉM V KRITICKÝCH STAVECH 1. Endokrinní změny v průběhu kritického stavu? 2. Adaptace nebo dysfunkce? 3. Léčit nebo neléčit?

ENDOKRINNÍ SYSTÉM 1. Endokrinní změny v průběhu kritického stavu? řada (všechny?) hormonů je do kritického stavu zapojena/ovlivněna dynamicita: reakce adenohypofýza na těžký stres kritického stavu je bifazická akutní fáze chronická fáze

ENDOKRINNÍ SYSTÉM V KRITICKÝCH STAVECH Vanhorebeek et al. January 2006 Vol 2 No 1. Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism Van den Berghe. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2001, 8:47 54

ENDOKRINNÍ SYSTÉM 1. Endokrinní změny v průběhu kritického stavu? řada (všechny?) hormonů je do kritického stavu zapojena/ovlivněna dynamicita: reakce adenohypofýza na těžký stres kritického stavu je bifazická akutní fáze chronická fáze ovlivňující faktory (výživa, dopamin, krytí ran/jód, )

ENDOKRINNÍ SYSTÉM V KRITICKÝCH STAVECH Figure 2. Results from randomized studies examining the effect of dopamine infusion (5 micro gram/kg/min) on serum concentrations of pituitary-dependent hormones. Serum profiles in critically ill subjects were obtained by sampling every 20 mins between 2100 and 0600 hrs on two consecutive nights, with randomization for dopamine withdrawal either in the first or the second study night. PRL, serum prolactin; TSH, thyrotropin; LH, luteinizing hormone. Cortisol was measured once per hour. The left panels represent night profiles of serum concentrations (medians and interquartile ranges) of prolactin (n = 6), thyrotropin (n = 6), luteinizing hormone (n = 3 males), and cortisol (n = 6) during prolonged dopamine infusion (shaded area). The middle panels show compiled night profiles during dopamine infusions that were stopped at 0300 hrs (n = 12 for prolactin and thyrotropin; n = 11 for cortisol; n = 9 males for luteinizing hormone). The right panels depict profiles during the night after dopamine withdrawal (n = 6; except for cortisol, n = 5). Approximate normal values were as follows: prolactin <or=to700 mu/l; thyrotropin 0.1 to 4 miu/l; luteinizing hormone 5 to 20 U/L; cortisol 200 to 600 nmol/l (7.2 to 21.7 micro gram/dl) at 0800 hrs and <or=to250 nmol/l (9.1 micro gram/dl) at 2000 hrs. Testosterone concentrations in men were <2 nmol/l (lower limit of normal 7 nmol/l). Adapted with permission from Van den Berghe et al [22,40,42]. Anterior pituitary function during critical illness and dopamine treatment. Van den Berghe, Greet; de Zegher, Francis Critical Care Medicine. 24(9):1580-1590, September 1996.

ENDOKRINNÍ SYSTÉM V KRITICKÝCH STAVECH L. Mebis, G. Van den Berghe / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 25 (2011) 745 757

ENDOKRINNÍ SYSTÉM V KRITICKÝCH STAVECH 2. Adaptace nebo dysfunkce? v akutní fázi kritického onemocnění je činnost hypofýzy proaktivní = sekreční, ale cílové orgány se stávají rezistentními a koncentrace většiny periferních efektorových hormonů jsou nízké tyto akutní změny jsou pravděpodobně prospěšné pro krátkodobé přežití = s vyjímkou inzulinoterapie není důvod k intervenci Vanhorebeek et al. January 2006 Vol 2 No 1. Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism

ENDOKRINNÍ SYSTÉM V KRITICKÝCH STAVECH 2. Adaptace nebo dysfunkce? naopak protrahovaný kritický stav se vyznačuje uniformním (převážně hypotalamickým) potlačením (neuro)endokrinní osy, což přispívá k nízké sérové hladiny příslušných hormonů cílových orgánů. tyto chronické změny již asi prospěšné nejsou, a to zejména vzhledem k jejich podílu na celkovém kachektickém syndromu dlouhodobé kritické nemoci pokusy o endokrinní manipulaci hormonální léčbou ale ukázaly, že bez detailní znalosti patofyziologie může být tato léčba nebezpečná Vanhorebeek et al. January 2006 Vol 2 No 1. Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism

ENDOKRINNÍ SYSTÉM V KRITICKÝCH STAVECH 3. Léčit nebo neléčit? RŮSTOVÝ HORMON? Dvojnásobná mortalita! (Takala NEJM 1999) NE! THYROIDÁLNÍ HORMONY? T4 Žádný/negativní efekt! (Brent JCEM 1986; Acker, Kidney Int 2000) NE! T3 V kardiochirurgii positivní účinek (Klemperer NEJM 1995; Bettendorf, Lancet 2000) Možná... ANABOLICKÉ STEROIDY? Nepřesvědčivé, ev. toxické (Demling 1999 u popálených; Gervasio 2001 u traumat) NE! INSULIN? Kontrola glykémie zlepšuje morbiditu i mortalitu (Van den Berghe NEJM 2001, 2006) ANO! GLUKOKORTIKOIDY? Hydrocortison v sepsi (Annane JAMA 2002, Sprung NEJM 2008) Možná...

CRITICAL ILLNESS-RELATED CORTICOSTEROID INSUFFICIENCY

CRITICAL ILLNESS-RELATED CORTICOSTEROID INSUFFICIENCY Crit Care Med 2008; 36:1937 1949

ENDOKRINNÍ SYSTÉM V KRITICKÝCH STAVECH Shrnutí 1 (Neuro)endokrinní odpověď na kritický stav je dynamická: akutní fáze chronická fáze V protrahovaných kritických stavech vede hypothalamická dysfunkce k relativnímu hypopituitarismu a tím ke katabolismu Anabolické intervence na ICU jsou účelné (a bezpečné!) pouze jako kombinovaná léčba více endokrinních nedostatečností! Zásadní výjimkou je metabolická intervence v rámci inzulinoterapie.

ENDOKRINNÍ SYSTÉM V KRITICKÝCH STAVECH Shrnutí 2 Prevence iatrogenních nemocí (vyvarovat se dopaminu, jódu, apod.)! Pre-existující endokrinní poruchy nelze v této fázi diagnostikovat Léčit nebo neléčit? GH? T4? T3? Testosterone? Už samo dávkování je obtížné a nejasné, = endokrinní intervence jsou stále spíše experimentální Releasing factors (GHRH), GHRP, TRH, GnRH? Efektivní, snad bezpečné, ALE! chybí outcomové studie VÝJIMKA : Inzulinoterapie!

STRESOVÁ HYPERGLYKÉMIE

NEGATIVNÍ EFEKT HYPERGLYKÉMIE zvětšuje rozsah myokardiální nekrózy a redukuje koronární kolaterální průtok, destabilizuje atheromové pláty a vede k akutnímu koronárnímu syndromu zhoršuje ischemicko-reperfúzní postižení (Marfella, Diabetes Care 2000; Marfella, Diabetologia 2000; Kersten, Am J Physiol 1998; Kersten, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; Verma, J Thorac Cardiovasc Surg 2002) zvyšuje riziko trombózy (Sakamotol, Thromb Haemost 2000; Knobler, Thromb Res 1998; Gresele, J Am Coll Cardiol 2003) způsobuje endoteliální dysfunkci a aktivuje rozvoj systémového zánětu (Beckman, Circulation 2001; Williams, Circulation 1998; Title, J Am Coll Cardiol 2000) snižuje cerebrální krevní průtok, zhoršuje ischemické poškození (Lin B, Acta Neuropathologica 1998; Gisselsson, J Cereb Blood Flow Metab 1999; Hoxworth, Brain Res 1999; Li, Stroke 2000; Capes, Stroke 2001) ovlivňuje rozsah renálního postižení u pacientů po kardiochirurgickém (Meldrum, J Surg Res 1999; Van den Berghel, N Engl J Med 2001) zvyšuje počet infekčních pooperačních komplikací (Butler, Pharmacotherapy 2005; Van den Berghe, N Engl J Med 2006; Van den Berghel, N Engl J Med 2001; Gale, Am Surg 2007)

NEGATIVNÍ EFEKT HYPERGLYKÉMIE přímý toxický vliv glukózy cestou zvýšení intracelulárního oxidativního stresu při vyšší produkci mitochodriálních peroxidů (Quijano, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; Vanhorebeek, Lancet 2005; Beal, JAMA 1994; Corstjens, Crit Care 2006; Henderson, CJEM 2006; Turina, Crit Care Med 2006) Větší poškození než vlastní hypoglykémie způsobí rychlá reperfůze glukózou! (Suh SW. J. Clin. Invest 2007. 117(4):910-918) Dandona et al. J Clin Invest. 2005

STRESOVÁ HYPERGLYKÉMIE Vogelzang et al. Critical Care 2004, 8(3):R122-R127

HYPERGLYKÉMIE KRITICKY NEMOCNÝCH

HYPERGLYKÉMIE KRITICKY NEMOCNÝCH N Engl J Med. 2009 Mar 26;360(13):1283-97

HYPERGLYKÉMIE KRITICKY NEMOCNÝCH Leuven Study Control The NICE-SUGAR Study Investigators. N Engl J Med 2009;360:1283-97

HYPERGLYKÉMIE KRITICKY NEMOCNÝCH Leuven Study conventional The NICE-SUGAR Study Investigators. N Engl J Med 2009;360:1283-97

HYPERGLYKÉMIE KRITICKY NEMOCNÝCH D. Mesotten, G. Van den Berghe / Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 23 (2009) 421-9

HYPERGLYKÉMIE KRITICKY NEMOCNÝCH Akhtar S et al. Anesthesia & Analgesia 2010; 110(2):478-97

HYPERGLYKÉMIE KRITICKY NEMOCNÝCH TGC - effect on mortality 2001 Leuven-surgical 1548 pts 2006 Leuven-medical 1200 pts 2008 VISEP 537 pts 2008 De la Rosa 504 pts 2008 Arabi 523 pts 2009 GLUControl 1101 pts 2009 Leuven-paediatric 700 pts 2009 NICE-SUGAR 6104 pts FAVOURED TGC NEUTRAL STOPPED NEUTRAL NEUTRAL STOPPED FAVOURED TGC AGAINST TGC

HYPERGLYKÉMIE KRITICKY NEMOCNÝCH

Griesdale et al. CMAJ. 2009 April 14; 180(8): 821 827.

HYPERGLYKÉMIE KRITICKY NEMOCNÝCH Většina našich pacientů inzulín potřebuje! Můžeme se dohadovat na optimálním cílovém rozmezí ale jsme schopni jej dosáhnout? A pokud možno bez hypoglykémie?

Akhtar S et al. Anesthesia & Analgesia 2010; 110(2):478-97 Smith et al. Diabetes Care 2007; 30(10):2503-5 změny inzulínové rezistence cirkadiální rytmus glykémie Blaha et al. 2008

HYPERGLYKÉMIE KRITICKY NEMOCNÝCH Graphic representations of glycemic control with a high mean glucose level and high (a) or low (b) variability. Egi M et al. Critical Care 2009, 13(2):302

HYPERGLYKÉMIE KRITICKY NEMOCNÝCH Lundelin et al. Crit Care Med 2010; 38:849-54

HYPERGLYKÉMIE KRITICKY NEMOCNÝCH Glycemic variability, mortality, and their relation to mean glucose level during ICU stay. Mortality grouped by increments of MGL during ICU stay for NON (A) and DM (B). Krinsley JS. J Diabetes Sci Technol. 2009 Nov 1;3(6):1292-301

HYPERGLYKÉMIE KRITICKY NEMOCNÝCH Bagshaw SM et al. Crit Care. 2009;13(3):R91

PREDIKCE ŠPATNÉ KONTROLY GLYKÉMIE vyšší věk anamnéza DM st.p. kardiochirurgickém výkonu infuze katecholaminů infuze propofolu kortikoidy SOFA >8 UPV >96 hod pooperační komplikace nosokomiální infekce Rady et al: Mayo Clin Proc 2005; 80(2):1558-67

KONTROLA GLYKÉMIE Pacient dávka inzulínu odběr krve rozhodnutí! výživa Lékař nebo protokol glykémie Analyzátor

ODBĚR KREVNÍHO VZORKU Fekih Hassen M. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Jan;87(1):87-91 Critchell CD et al. Intensive Care Med. 2007 Dec;33(12):2079-84 Hassen FM. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Jan;87(1):87-91

ODBĚR KREVNÍHO VZORKU Critchell CD et al. Intensive Care Med. 2007 Dec;33(12):2079-84

ODBĚR KREVNÍHO VZORKU Haeckel R et al. Clin Chem. 2002 Jun;48(6 Pt 1):936-9.

ODBĚR KREVNÍHO VZORKU Kanji et al. Crit Care Med 2005; 33:2778 2785

ANALÝZA KREVNÍHO VZORKU

ANALÝZA KREVNÍHO VZORKU Kanji et al. Crit Care Med 2005; 33:2778 2785

ANALÝZA KREVNÍHO VZORKU Chakravarthy S et al. CHEST 2005, Oct: 220S

ANALÝZA KREVNÍHO VZORKU Rice MJ et al. Anesth Analg 2010;110:1056 65)

ANALÝZA KREVNÍHO VZORKU Tonyushkina K. J Diabetes Sci Technol. 2009 July; 3(4): 971 980 Figure 2. Mean ph effects on 10 glucose measurements at the high glucose level. The asterisks indicate statistically significant differences between the test and control sample glucose measurements at P <.05 (Error bars indicate SD.) Tang Z et al. Arch Pathol Lab Med. 2000 Apr;124(4):577-82.

ANALÝZA KREVNÍHO VZORKU Figure 1 Arterial glucose concentration imprecision profiles for MediSense PCχ, Siemens ADVIA, HemoCue DM and Radiometer 700 instruments. Shaded areas represent approximate 95% confidence intervals Vlasselaers D. et al. J Diabetes Sci Technol 2008;2(6):932-938 Watkinson PJ et al. Ann Clin Biochem. 2012 Mar;49(Pt 2):144-51

ANALÝZA KREVNÍHO VZORKU Pidcoke et al. Crit Care Med 2010; 38:471 476

ANALÝZA KREVNÍHO VZORKU Mann AE et al. J Diabetes Sci Technol 2009;3(6):1319-1329

ANALÝZA KREVNÍHO VZORKU Wahl HG. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2009 Dec;23(4):387-400.

ANALÝZA KREVNÍHO VZORKU Mann AE et al. J Diabetes Sci Technol 2009;3(6):1319-1329

ANALÝZA KREVNÍHO VZORKU Clinical Chemistry July 2010 vol. 56 no. 7 1193-1195 Figure 1. Glucose differences (BGM BGA) vs time in any patient who had arterial blood glucose measured on the Radiometer BGA and arterial or capillary blood measured on the LifeScan BGM within 15 minutes. Six different strip lots were primarily used. The 15-point moving average of these numeric differences and the moving average of the relative differences are shown (relative difference data not presented). The numeric differences are represented by 6 different symbols, with each representing a different reagent strip lot. The lines represent lot-specific moving averages of the 237 differences (the dark line represents the moving average of the numeric differences; light line, the moving average of the relative [%] differences).

ANALÝZA KREVNÍHO VZORKU Vlasselaers D. et al. J Diabetes Sci Technol 2008;2(6):932-938

KONTINUÁLNÍ MĚŘENÍ GLYKÉMIE (?)

KONTINUÁLNÍ MĚŘENÍ GLYKÉMIE (?) Joseph JI et al. J Diabetes Sci Technol 2009;3(6):1309-1318

SUBKUTÁNÍ MĚŘENÍ GLYKÉMIE (?)

SUBKUTÁNÍ MĚŘENÍ GLYKÉMIE (?) Rice MJ. Anesthesiology 116(1), January 2012, 199 204

SUBKUTÁNÍ MĚŘENÍ GLYKÉMIE (?) Holzinger U, at al. Diabetes Care 2010; 33:467 472

SUBKUTÁNÍ MĚŘENÍ GLYKÉMIE (?) Brunner R, et al. Crit Care Med. 2011 Apr;39(4):659-64. Accuracy and reliability of a subcutaneous continuous glucose-monitoring system in critically ill patients.

SUBKUTÁNÍ MĚŘENÍ GLYKÉMIE (?) Ellmerer M et al. Diabetes Care. 2006 Jun;29(6):1275-81

SUBKUTÁNÍ MĚŘENÍ GLYKÉMIE (?) DEEP HYPOTHERMIA PEROPERATIVE DEEP HYPOTHERMIA Peroperatively 24 hod Mean arterial glycemia (mmol/l) 7,1±0,3 7,18±0,2 Subcutaneous adipose tissue Mean interstitial glucose concentration (mmol/l) 3,6±0,3 3,43±0,4 Correlation arterial/interstitial glycemia 0,81±0,1 0,74±0,1* Blaha et al. Intensive Care Medicine 2007; 33(S2):S263

SUBKUTÁNÍ MĚŘENÍ GLYKÉMIE (?) Kanji et al. Crit Care Med 2005; 33:2778 2785 PEROPERATIVE DEEP HYPOTHERMIA Peroperatively 24 hod Mean arterial glycemia (mmol/l) 7,1±0,3 7,18±0,2 Subcutaneous adipose tissue Mean interstitial glucose concentration (mmol/l) 3,6±0,3 3,43±0,4 Correlation arterial/interstitial glycemia 0,81±0,1 0,74±0,1* Blaha et al. Intensive Care Medicine 2007; 33(S2):S263

INZULÍNOVÝ PROTOKOL: papírový elektronický papírový matematický model prediktivní model

INZULÍNOVÝ PROTOKOL: PAPÍROVÝ SLIDING SCALE Rady et al. Mayo Clin Proc 2005; 80(2):1558-1567

INZULÍNOVÝ PROTOKOL: PAPÍROVÝ LEUVEN PROTOCOL ( DYNAMIC SCALE )

INZULÍNOVÝ PROTOKOL: PAPÍROVÝ BATH ALGORITHM (ADAPTED) ( DYNAMIC SCALE ) Starting rate for insulin infusion: BG (mmo/l) Starting insulin infusion rate (ml/h) 3 6.1 0 6.2 9.9 1 10 12 2 >12 4 Laver et al: Anaesth Intensive Care 2004; 32:311-316

INZULÍNOVÝ PROTOKOL: ELEKTRONICKÁ VERZE PAPÍROVÉHO Thomas et al: Anaesthesia 2005, 60:1093-1100

Thomas et al: Anaesthesia 2005, 60:1093-1100

INZULÍNOVÝ PROTOKOL: MATEMATICKÝ MODEL GRIP (Glucose Regulation for Intensive care Patients) Vogelzang et al: BMC Medical Informatics and Decision Making 2005, 5:38 http://grip-glucose.sourceforge.net

POČÍTAČOVÝ INZULÍNOVÝ PROTOKOL Hoekstra M, Vogelzang M et al. Critical Care 2009, 13:223

INZULÍNOVÝ PROTOKOL: PREDIKTIVNÍ MODEL

INZULÍNOVÝ PROTOKOL: PREDIKTIVNÍ MODEL Figure 1 Model Predictive Control (MPC) versus Proportional-Integrate-Derivative (PID) control. When using MPC control, the driver determines ('calculates') his driving strategy before departure after careful investigation of the road. When he uses the correct information (input variables), he stays on the road (yellow car), but small errors in input variables can lead the car in the wrong direction (red and blue cars). The drivers using PID control readjust their driving strategy often by frequently calculating the difference with the 'ideal' track.

INZULÍNOVÝ PROTOKOL: empc

INZULÍNOVÝ PROTOKOL: empc Blaha et al. Diabetes Care. 2009 May;32(5):757-61

INZULÍNOVÝ PROTOKOL: empc Time in target range (%) Blaha et al. Diabetes Care. 2009 May;32(5):757-61

Hypoglykémie - související faktory: výživy bez insulínu CVVH s HCO 3 Užívání insulínu DM Sepse Inotropní podpora Kortikoidy Vriesendorp T. Crit Care Med 2006; 34: 96-101

Automaticky aplikuje inzulín 1. Náběr krve a jeho analýza 3. Potvrzení navrhované rychlosti inzulínu Automaticky zváží nutriční data Automaticky vypočítá rychlost inzulínu a další čas náběru 2. Zadání hodnoty glukózy do Space Control Vezme okamžitě v úvahu změny ve výživě a přepočítá rychlost inzulínu Zajistí bezpečnost pacienta

5% všech hodnot glykémie zadaných do protokolu se neshoduje s naměřenými hodnotami nastavená rychlost inzulínu se od doporučení protokolu liší o 2% - 23% 83% ignorovaných doporučení bylo pro obavy z hypoglykémie riziko nenastavení infusních pump (např. při souběžné akutní situaci) Campion TR et al. International Journal Of Medical Informatics 80 (2011) 863 871 Campion TR et al. J. Am. Med. Inform. Assoc. 18 (May (3)) (2011) 251 258. Anger KE et al. Pharmacotherapy 26 (February (2)) (2006) 214 228.

Patients in ICU after elective cardiac surgery Mean blood glucose 6.8 mmol/l (122 mg/dl) Measurement interval: 92.8 mins (max: 248 mins) Hypoglycaemia 2 measurements <4.4 mmol/l (both 4.2 mmol/l) = 0.01 % of all measurements No measurements <2.2 mmol/l 91.1 % time in range 4.4 to 8.3 mmol/l Cordingley J et al. ESICM 2011, Berlin

min BG (mmol/l) max BG (mmol/l) mean BG (mmol/l) BG variability (mmol/l) hypo <4,5 (#/pt.) hypo <3,5 (#/pt.) hypo <2,5 (#/pt.) hyper >8,5 (#/pt.) hyper >10 (#/pt.) Measurements (#/pt.) 4,00 11,30 6,89 1,26 1,43 0,33 0,10 6,95 2,52 45,10 average hypo <4,5 (#) hypo <3,5 (#) hypo <2,5 (#) hyper >8,5 (#) hyper >10 (#) Measurements 30 7 2 146 53 947 absolute # (#)

HYPERGLYKÉMIE KRITICKY NEMOCNÝCH D. Mesotten, G. Van den Berghe / Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 2009. 23:421-9

DĚKUJI ZA POZORNOST!