PREDNÁŠKA Č. 4 KARBONYLOVÉ ZLÚČENINY REAKCIE I.

PREDNÁŠKA Č. 4 KARBONYLOVÉ ZLÚČENINY REAKCIE I. 1

Reakcie aldehydov a ketónov Klasifikácia REAKCIE KARBONYLOVEJ SKUPINY REAKCIE NA a-uhlíku REAKCIE KARBONYLOVEJ SKUPINY: S kyselinami Adície Oxidácie 2

Reakcie karbonylovej skupiny S kyselinami Karbonylový kyslík je slabo bázický a nukleofilný. Brönstedove (H 3 O + ) aj Lewisove kyseliny interagujú s voľným elektrónovým párom kyslíka. 3

Bázicita aldehydov a ketónov Stabilita a-hydroxykarbkatiónov Protonovaná forma aldehydu/ketónu je rezonanciou stabilizovaná. Príslušná konjugovaná kyselina má charakter karbkatiónu. Protonované aldehydy/ketóny sa považujú za a-hydroxykarbkatióny. a-hydroxykarbkatióny sú podstatne stabilnejšie ako C-substituované karbkatióny. Aditívna stabilizácia + M efektom voľných elektrónových párov kyslíka. 4

Bázicita aldehydov a ketónov Porovnanie s alkoholmi Porovnanie pk a hodnôt konjugovaných kyselín aldehydov/ketónov s alkoholmi: - Protonované alkoholy sú menej kyslé, čiže alkoholy sú bázickejšie ako ketóny. alebo - Protonované ketóny sú kyslejšie, čiže ketóny sú menej bázické ako alkoholy. Dáva to však zmysel?! - Rezonančná stabilizácia by totiž mala robiť protonovaný ketón menej kyslým... (t.j. menej ochotným poskytovať protón) - Vysvetlenie spočíva vo vodíkových väzbách: zatiaľ čo protonovaný alkohol sa koordinuje s 2 molekulami vody, protonovaný ketón iba s jednou! 5

Reakcie karbonylovej skupiny Nukleofilné adície Elektrónovo-deficitný uhlík C=O skupiny (sp 2 ) je atakovaný nukleofilom za vzniku tetraédrického intermediátu (sp 3 ), ktorý po následnej protonácii alkoholátu poskytne príslušný adičný produkt. Mechanizmus Ad N : Porovnanie Ad N reaktivity: Aldehydy: stéricky menej bránené menej + I efektov Menej stabilné, reaktívnejšie. Ketóny: stéricky viac bránené viac + I efektov Stabilnejšie, menej reaktívne. 6

Nukleofilná adícia na C=O skupinu Vysvetlenie reaktivity C=O väzba je kratšia (0.121 nm) ako C-O väzba (0.143 nm), ale je oveľa silnejšia (720 vs. 351 kj/mol). Prečo je potom ale taká reaktívna?! Kľúčom je polarizácia. Parciálny kladný náboj C=O uhlíka priťahuje záporne nabitý nukleofil. Pri ataku dochádza k presunu elektrónov z HOMO orbitálu nukleofilu do LUMO orbitálu elektrofilu čím väčší koeficient p* orbitálu na uhlíku, tým lepšia HOMO-LUMO interakcia. 7

Nukleofilná adícia na C=O skupinu Geometria ataku Uhlík C=O skupiny je sp 2 hybridizovaný a teda atak nukleofilu je možný z oboch strán. Vzniknutý adukt má tetraédrickú konfiguráciu s sp 3 hybridizovaným atómom uhlíka. Hans-Beat Bürgi (1934) University of Bern Jack David Dunitz (1923) ETH Zürich 8

Reakcie karbonylovej skupiny Nukleofilné adície Kyslá katalýza Kyslá katalýza významne napomáha adícii slabých nukleofilov na C=O skupinu, nakoľko protonácia kyslíka podstatne zvyšuje elektrofilitu karbonylového uhlíka. 9

Reakcie karbonylovej skupiny Nukleofilné adície Hydratácia Adícia vody na aldehyd/ketón poskytuje ako produkt príslušný hydrát (geminálny diol). Hydratácia je reverzibilná a v prospech hydrátov je posunutá len u aldehydov. V prípade ketónov ju disfavorizujú sterické interakcie geminálnych substituentov na kvartérnom uhlíku. Mechanizmus hydratácie C=O skupiny: Energetický diagram bázicky-katalyzovanej hydratácie aldehydov a ketónov 10

Reakcie karbonylovej skupiny Nukleofilné adície Hydratácia Kyslo-katalyzovaná hydratácia je analogická adícii vody na alkény a zahŕňa 3 kroky: Protonáciu C=O kyslíka Adíciu vody na C=O uhlík Deprotonáciu oxóniového katiónu Bázicky-katalyzovaná hydratácia nie je analogická adícii vody na alkény a zahŕňa 2 kroky: Adíciu hydroxidového aniónu na C=O uhlík Protonáciu alkoholátu vodou Adícia ide priamo, nakoľko HO - je nukleofilnejší ako H 2 O. Regioselektivita je však rovnaká. 11

Reakcie karbonylovej skupiny Nukleofilné adície Hydratačné rovnováhy Faktory stabilizujúce reaktanty znižujú hodnotu rovnovážnej konštanty a naopak. Elektronické efekty ovplyvňujúce rovnovážne konštanty hydratácie aldehydov/ketónov: O F 3 C CF 3 Hydratačná rovnováha (K eq ): 1 200 000 Zastúpenie hydrátu v zmesi: 99.96% 50% 0.14% ~ 100% Zvýšenie počtu ē-donorných substituentov znižuje stupeň hydratácie a platí to aj naopak. Sterické efekty ovplyvňujúce rovnovážne konštanty hydratácie aldehydov/ketónov: HO H H OH Hydrát formaldehydu HO H CH 3 OH Hydrát acetaldehydu H 3 C HO CH 3 OH Hydrát acetónu Zvýšené sterické zábrany v produkte znižujú stupeň hydratácie substrátu. 12

Reakcie karbonylovej skupiny Nukleofilné adície Hydratačné rovnováhy a lá Mickey Finn Chlorálhydrát (2,2,2-trichlóretán-1,1-diol) Biela tuhá látka rozpustná v H 2 O/ROH Sedatívum, hypnotikum Mickey Finn Uspávací nápoj Veterinárne anestetikum (Equithesin ) O Cl 2 O H 2 O Cl Cl Cl Cl Cl Cl OH OH ADH Cl Cl Cl OH Etanal 2,2,2-Trichlóretanal 2,2,2-Trichlóretán-1,1-diol 2,2,2-Trichlóretanol 13

Nukleofilná adícia na C=O skupinu Porovnanie reaktivity Stabilita reaktantu: - Alkylové substituenty stabilizujú C=O skupinu (analogicky ako C=C). - Ketóny sú tým pádom stabilnejšie ako aldehydy. - Preto Ad N na ketóny je menej favorizovaná ako Ad N na aldehydy. Stabilita produktu: - Štyri substituenty v produkte (sp 3 ) sú k sebe priestorovo bližšie, ako tri substituenty v substráte (sp 2 ). - Alkylové substituenty spôsobujú väčšiu sterickú destabilizáciu na tetraédrickom uhlíku ako atómy vodíka. - Preto produkt Ad N na ketóny je menej favorizovaný ako produkt Ad N na aldehydy. 14

Reakcie karbonylovej skupiny Nukleofilné adície Hemi/Acetalizácia Reverzibilnou adíciou alkoholu na aldehyd/ketón sa získa hemiacetál/hemiketál. Reakcia môže byť kyslo- aj bázicky-katalyzovaná. Hemiacetál je nestabilný a väčšinou sa nedá izolovať. Výnimkou sú cyklické poloacetály z dôvodu rýchlej intramolekulovej reakcie, ktorá má a priori zníženú entropiu. Hemiacetál/hemiketál môže ďalej reagovať s alkoholom za vzniku finálneho produktu acetálu/ketálu. Táto reakcia je však už len kyslo-katalyzovaná. 15

Reakcie karbonylovej skupiny Nukleofilné adície Hemiacetalizácia Acyklické hemiacetály vznikajú pomerne pomaly, ale rýchlosť je možné podstatne zvýšiť katalýzou. Pri kyslo-katalyzovanej hemiacetalizácii dochádza ku zvýšeniu elektrofility uhlíka C=O skupiny. Pri bázicky-katalyzovanej hemiacetalizácii dochádza ku zvýšeniu nukleofility kyslíka alkoholu. 16

Reakcie karbonylovej skupiny Nukleofilné adície Acetalizácia V kyslom prostredí je istá časť alkoholu protonovaná vo forme ROH 2+. Kyslík HO-skupiny hemiacetálu abstrahuje protón z oxóniového katiónu. Elimináciou vody vzniká rezonanciou stabilizovaný a-alkoxykarbkatión. Dochádza k nukleofilnému ataku alkoholu na a-alkoxykarbkatión. Deprotonácia ďalšou molekulou alkoholu produkuje finálny acetál. : Len v kyslom prostredí! 17

Reakcie karbonylovej skupiny Nukleofilné adície Hemi/Acetalizácia 18

Reakcie karbonylovej skupiny Nukleofilné adície Hydratácia vs. Acetalizácia Hydratácia je pomalá a disfavorizovaná, snáď len s výnimkou v prípade HCHO (paraformaldehyd). Acetalizácia tiež nebeží dobre, rovnováha v prospech acetálu musí byť posúvaná odstraňovaním vody. (Rovnovážne konštanty sa môžu značne líšiť a to v závislosti od konkrétnych reakčných podmienok.) Hydratácia môže byť kyslo aj bázicky katalyzovaná. Acetalizácia je kyslo aj bázicky katalyzovaná len v prvom kroku príprave hemiacetálu. Jeho transformácia na acetál je už výlučne kyslo katalyzovaná. Umožňuje to syntetizovať hemiacetály aj acetály selektívne. Umožňuje to používať acetály v prítomnosti báz a organokovových činidiel. Formalin (37% aq. soln.) Carcinogenic! (b.p. = -19 C) Stable solid (m.p. = 64 C) 19

Reakcie karbonylovej skupiny Nukleofilné adície Acetály ako ochranné skupiny Reverzibilita vzniku acetálov ako aj relatívna inertnosť RO-C-OR väzby ich predurčuje na využitie ako vhodných ochraných skupín v organickej syntéze. Ich úlohou je dočasne ochrániť tie funkčné skupiny v molekule, ktoré sú nestabilné za aplikovaných reakčných podmienok. Po uskutočnení transformácie sa pôvodná funkčná skupina regeneruje odstránením ochrannej skupiny. 20

Reakcie karbonylovej skupiny Nukleofilné adície amínov Príprava imínov Aldehydy/ketóny reagujú s primárnymi amínmi (R/ArNH 2 ) za vzniku imínov (Schiffových báz). Jedná sa o Ad N -E mechanizmus a finálne imíny vznikajú z intermediárneho hemiaminálu. 21

Reakcie karbonylovej skupiny Nukleofilné adície amínov Mechanizmus vzniku imínov Najprv dochádza k nukleofilnému ataku dusíka 1 amínu na elektrofilný uhlík C=O skupiny. Vzniknutý hemiaminál je protonovaný a po následnej eliminácii vody vzniká finálny imín. Reakcia vyžaduje kyslú katalýzu, v opačnom prípade je veľmi pomalá. Protón nie je nutný v adičnom kroku mechanizmu, ale na elimináciu vody neskôr. Optimálne hodnoty ph ~ 4-6. V kyslejšom prostredí je veľa amínu protonovaného a následný krok je pomalší. Naopak pri ph > 6 je nízka koncentrácia H + na protonáciu OH skupiny a dehydratácia je pomalšia. Vznik imínov je podobný reakciám v biologických systémoch: sú najrýchlejšie v (±)-neutrálnom prostredí. Reakciou aminokyseliny s koenzýmom pyridoxálfosfátom vzniká imín. Po jeho transformácii a následnej enzymaticky-katalyzovanej hydrolýze sa uvoľní pro-vitamín pyridoxál a modifikovaná aminokyselina. Vitamin B 6 22

Reakcie karbonylovej skupiny Nukleofilné adície amínov Príprava énamínov Aldehydy/ketóny reagujú so sekundárnymi amínmi (R 2 NH) za vzniku énamínov. Dean- Stark Jedná sa o analogický Ad N -E mechanizmus ako v prípade imínov. Zahŕňa iniciálnu adíciu amínu na C=O skupinu za vzniku intermediárneho karbinolamínu, ktorý však eliminuje vodu za vzniku finálneho énamínu len v prípade, ak sú v molekule prítomné kyslé a-vodíky na susednom uhlíku. 23

Reakcie karbonylovej skupiny Nukleofilné adície amínov Tautoméria imínov a énamínov V prípade 1 amínov je rovnováha posunutá v prospech relatívne stabilného imínu. V prípade 2 amínov nevzniká imín, ale imíniová soľ, ktorá je menej stabilná, ako énamín. 24

Nukleofilná adícia na C=O skupinu Kyánhydrínová syntéza Adícia kyanovodíka na C=O skupinu produkuje hydroxyderiváty nitrilov (kyánhydríny). Nakoľko HCN (pk a = 9.4) neposkytuje dostatok CN - ako nukleofilu a H + ako katalyzátora pre rýchlu reakciu, kyánhydríny sa pripravujú pridaním silnej kyseliny do vodného roztoku kyanidu. Tým sa zabezpečí dostatočná koncentrácia kyanidového aniónu a rýchla adícia na C=O skupinu. Navyše, HCN je toxický a explozívny plyn (LD 50 = 1 mg/kg, b.v. = 27 C) náročný na manipuláciu. Mechanizmus: (Bio)Aktivita: glyceronitril HCN Klokania labka Anigozanthos manglesii Austrália HCN spôsobí opätovné vyklíčenie semien po lesnom požiari 25

Nukleofilná adícia na C=O skupinu Kyánhydrínová syntéza Vznik kyánhydrínov je reverzibilný a rovnovážny stav je závislý od stereoelektronických faktorov. Aldehydy a stericky nebránené ketóny dávajú všeobecne dobré výťažky príslušných kyánhydrínov. Hydrolýza: (Bio)Aplikácia: linamarine Maniok (cassava) je hľuza zemiaku Manihot esculenta a predstavuje hlavný zdroj polysacharidov (škrobu) vo výžive 500 miliónov ľudí na celom svete. Problémom je, že hydrolýzou produkuje až 1 g HCN/1 kg!!! 26

Ireverzibilné Ad N na C=O skupinu Adície organokovov Aldehydy/ketóny podliehajú aj takým nukleofilným adíciám, ktoré sú principiálne ireverzibilné. Ide o reakcie využívajúce organokovové činidlá na transfer alkyl/aryl-substituentov na C=O skupinu. Organokovové činidlá majú z dôvodu vyššej elektronegativity uhlíka väzbu C-M tzv. prepólovanú. C + d - d X vs. M + d - d C uhlík halogén kov uhlík 27

Ireverzibilné Ad N na C=O skupinu Príprava RLi/RMgX Organohorečnaté činidlá Rozpúšťadlá Organolítne činidlá Príprava: Mechanizmus (SET): Štruktúra: 28 2 RMgX R 2 Mg + MgX 2 (Schlenkova rovnováha)

Ireverzibilné Ad N na C=O skupinu Adície RLi/RMgX Lítium (1.0) aj horčík (1.2) sú elektropozitívne kovy a väzba Li-C a Mg-C je značne polarizovaná. Organolítne a organohorečnaté (Grignardove) činidlá atakujú C=O skupinu za vzniku alkoholov. Nevyhnutné je bezvodé prostredie, nakoľko RLi a RMgX sú bázické a sú vodou hydrolyzované. Formaldehyd dáva reakciou s RLi a RMgX 1 alkoholy, aldehydy 2 alkoholy a ketóny 3 alkoholy. Organolítne: Warning! Organohorečnaté: Wilhelm Johann Schlenk (1879-1943) University of Münich Victor Grignard (1871-1935) Nobelova cena 1912 University of Lyon 29

Ireverzibilné Ad N na C=O skupinu Adície RLi/RMgX Sumárnym výsledkom reakcie RLi/RMgX s aldehydmi/ketónmi je adícia R a H na C=O väzbu. Patria medzi najdôležitejšie spôsoby prípravy zlúčenín s C-C väzbami v organickej syntéze. Porovnajte s nukleofilnou adíciou HCN: Grignardova adícia Kyánhydrínová syntéza vs. Nukleofil atakujúci uhlík C=O väzby: Nukleofil atakujúci R - uhlík C=O väzby: CN - Jeden krok navyše je nutný na výrobu alkoholu z halohorečnatého alkoxidu. IREVERZIBILNÁ REAKCIA One-pot transformácia sekvencia viacerých reakcií v jednej aparatúre. REVERZIBILNÁ REAKCIA 30

Ireverzibilné Ad N na C=O skupinu Redukcie hydridmi NaBH 4 Lítiumalumínium hydrid (LiAlH 4, LAH) a bórhydrid sodný (NaBH 4 ) reagujú s C=O taktiež Ad N. Nukleofilom je hydridový anión H -, pričom LiAlH 4 je podstatne bázickejší a reaktívnejší ako NaBH 4. Dôvodom je elektropozitivita Al (1.61) v porovnaní s B (2.04). Oba hydridy môžu transferovať 4 x H -. Nukleofilnou adíciou H - na aldehydy vznikajú 1 alkoholy, pri adícii na ketóny vznikajú 2 alkoholy. [H - ] [H - ] Bórhydrid sodný (v protickom rozpúšťadle!) Mechanizmus redukcie: Selektivita redukcie: 31

Ireverzibilné Ad N na C=O skupinu Redukcie hydridmi LiAlH 4 LiAlH 4 (v aprotickom rozpúšťadle!) Redukcia prochirálnej C=O skupiny komplexnými hydridmi vedie ku zmesi stereoizomérov. Atak nukleofilu je riadený hlavne sterickými faktormi a H - sa aduje z menej bránenej strany. exo O endo LiAlH 4 THF H OH + OH H Norbornanón 90 : 10 exo O endo LiAlH 4 THF H OH + OH H Gáfor 5 : 95 32

Ireverzibilné Ad N na C=O skupinu Adície P-ylidov Wittig Aldehydy/ketóny reagujú s fosfóniovými ylidmi Wittigovou reakciou za vzniku príslušných alkénov. Alkyláciou trifenylfosfínu s alkylhalidom vzniká fosfóniová soľ, ktorej deprotonácia silnou bázou (BuLi, NaH, t-buok) poskytne ylid. Adíciou ylidu na C=O skupinu vzniká 4-článkový cyklický oxafosfetán, ktorý syn-elimináciou trifenylfosfínoxidu (energia P=O väzby je 575 kj/mol) poskytne E/Z-olefíny. (http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/wittig.html) Georg Friedrich Karl Wittig (1897-1987) Nobelova cena 1979 University of Marburg Mechanizmus Wittigovej reakcie: iodide oxaphosphetane 33

Ireverzibilné Ad N na C=O skupinu Adície S-ylidov Aldehydy/ketóny na rozdiel od Wittigovej reakcie nereagujú so sírnymi ylidmi za vzniku príslušných alkénov, ale oxiránov (epoxidov). Dôvodom je značne slabšia S=O väzba (367 kj/mol vs. 575 kj/mol). Alkyláciou dimetylsulfidu s alkylhalidom vzniká sulfóniová soľ, ktorej deprotonácia silnou bázou (BuLi) poskytne sírny ylid. Adíciou ylidu na C=O skupinu však nevzniká 4-článkový intermediát, ale dochádza k intramolekulovej S N reakcii za vzniku oxiránu a súčasnej eliminácii plynného dimetylsulfidu. Mechanizmus: Porovnanie s Wittigovou reakciou: 34

Nukleofilné adície na C=O skupinu Sumár Ad N na C=O skupinu s elimináciou H 2 O Sumár Substrate R 1 R 2 NH 35