Jištění kvality technologických procesů 1. SPRÁVN VNÁ VÝROBNÍ PRAXE, FARMACEUTICKÉ PROCESY A ZAŘÍZEN ZENÍ,, FILOSOFIE SYSTÉMU POD KONTROLOU
Úvod Farmaceutická výroba léků, l, léčivých l přípravků a výroba aktivních farmaceutických substancí,, léčivých l látekl Způsob jak vyrábět t léky l a léčivl ivé přípravky pravky je znám m jako Správn vná výrobní praxe. Systém m registrací Systém m povolení výroby
Úvod Systém m registrací zajišťuje hodnocení přípravků příslušnými orgány Systém m povolení výroby zajišťuje, aby všechny přípravky p pravky registrované na evropském m trhu vyráběli pouze schválen lení výrobci
Vybrané definice z oblasti technologie lékůl Léková forma je daná potřebou podání ( užitu ití nebo použit ití ) léku l a koexistencí v ní potřebných léčiv a pomocných látek. l Do tohoto pojmu se zahrnuje tvar, složen ení a fyzikáln lní strukturu. Jde např.. o tablety, tobolky, injekce, masti, krémy, čípky. Technologie lékůl je farmaceutický vědnv dní obor, který se zabývá složen ením, formulací,, výrobou, hodnocením m a jištěním m jakosti léků. l. Studuje podmínky za nichž je možné léčiva a pomocné látky přetvp etvářet na léky. l
Závazná pravidla pro výrobu Výrobce léčivých l přípravkp pravků :Povinnost dodržovat ovat pravidla správn vné výrobní praxe stanovená vyhláš áškou č.. 411/2004 Sb. SÚKL VYR-32, který se řídí zásadami evropského předpisu p EU- GMP Guide
Závazná pravidla pro výrobu Výrobce léčivých l látekl se mám řídit pokyny, které se vztahují na léčivl ivé látky používan vané ve výrobě humánn nních i veterinárn rních přípravků ( Zákon Z č.. 79/1997 Sb. O léčivech ) SÚKL vydal Doplněk k 18 formou pokynu VYR-26
Požadavky pro léčivl ivé přípravky pravky a léčivé látky Základní oblasti správn vné výrobní praxe Řízení jakosti Pracovníci ci Prostory a zařízen zení Dokumentace Výroba Kontrola jakosti
Zabezpečov ování jakosti Souhrn všech v záměrných z opatřen ení sledujících ch zajištění toho, aby výrobky splňovaly jakostní požadavky pro své zamýšlen lené použit ití. Zabezpečov ování jakosti v sobě zahrnuje jak SVP, tak bezpečnost ochrany okolí a bezpečnost práce.
Procesy ve farmaceutických výrobách Zásady správn vné výrobní praxe se týkají všech aspektů výše e uvedených. Zde se budeme zejména zabývat těmi t prvky, které jistí kvalitu technologických procesů ve výrobě a podpůrných oblastech.
Procesy ve farmaceutických výrobách Výrobní procesy probíhaj hají na zařízen zeních, které přímo nebo nepřímo ovlivňuj ují nebo mohou ovlivnit kvalitu produktu resp. meziproduktu. Procesy měním suroviny a materiál. Rozhodující vliv na kvalitu procesu a tím t m i na kvalitu produktu mají tedy prvky zařízen zení a systémů, které do výrobku vstupují nebo proces ovlivńuj ují.
Procesy ve farmaceutických výrobách Prostory a jeho parametry jsou nedílnou součást stí výrobních procesů.
Procesy ve farmaceutických výrobách Každá operace nebo její fáze, která je součást stí procesního stupně má být nastavena tak, aby celý proces bylo možno parametricky řídit. To znamená, že e každá operace mám být definována na vstupními parametry materiálu a procesními parametry.
Procesy ve farmaceutických výrobách Je samozřejm ejmé, že e pokud technologie opracování materiálu, to je parametrické hodnoty vstupní nejsou dostatečně dobře stanovené a prověř ěřené, že e vešker kerá snaha kontrolovaného procesu je neúsp spěšná. Stejně tak musí být významný stupeň jistoty, že e nastavené hodnoty veličin in odpovídaj dají skutečnosti.
Procesy ve farmaceutických výrobách Tok materiálu výrobou musí být sledován. Jedná se nejen o jeho opracování,, změny (jakýmkoliv řízeným procesem např.. na zařízen zení), ale i dokonalý přehled p o stupni zpracování.
Prostory a zařízen zení (Zásady ES ) Prostory a zařízen zení musí být umíst stěny, navrženy, konstruovány ny a udržov ovány tak, aby to odpovídalo dalo činnostem, jež v nich mají probíhat. Jejich uspořádání a konstrukce musí minimalizovat riziko chyb a umožň žňovat účinné čištění a údržbu, tak aby se předchp edcházelo křížovk ové kontaminaci, usazování prachu nebo nečistot a aby se obecně zabránilo jakémukoliv nepřízniv znivému působenp sobení na jakost produktu.
Prostory - obecně 3.1. Mají být umíst stěny v prostřed edí,, jež by společně s opatřen eními provedenými k ochraně výroby představovalo p nejmenší možné riziko kontaminace výchozích surovin nebo produktů. 3.2 Budovy mají být pečliv livě udržov ovány, ny, přičemp emž má být zajištěno, aby provádění oprav nebo údržby neohrozilo jakost výrobku. Budovy mají být uklízeny, a kde je to potřebn ebné i dezinfikovány, ny, v souladu s podrobnými písemnými postupy. 3.3 Osvětlen tlení,, teplota, vlhkost a výměna vzduchu mají být přimp iměřené a takové,, aby přímo p nebo nepřímo nepřízniv znivě neovlivňovaly ovaly léčivl ivé přípravky pravky během výroby a skladování,, a/nebo správnou funkci zařízen zení. 3.4 Budovy mají být navrženy a vybaveny tak, aby zajišťovaly ovaly nejvyšší možnou ochranu před p vnikáním m hmyzu nebo jiných živočichů. 3.5 Mají být přijata p opatřen ení k zabránění vstupu nepovolaných osob. Prostory pro výrobu, skladování a kontrolu jakosti nemají být používány jako průchoz chozí komunikace pracovníky, kteří zde nepracují.
Zařízen zení 3.34 Výrobní zařízen zení má být navrženo, konstruováno, no, umíst stěno a udržov ováno tak, aby sloužilo svému zamýšlen lenému účelu. 3.35 Provádění oprav a údržby nemá představovat jakékoliv koliv ohrožen ení jakosti produktů. 3.36 Výrobní zařízen zení má být navrženo a konstruováno no tak, aby mohlo být snadno a dokonale čistitelné.. MáM být čištěno podle podrobného písemnp semného postupu a uloženo v čistém m a suchém m stavu. 3.37 Mycí a čisticí pomůcky mají být zvoleny a používány tak, aby nebyly zdrojem kontaminace.
Zařízen zení 3.38 Zařízen zení má být instalováno no takovým způsobem, aby bylo zabráněno no riziku chyby nebo kontaminaci. 3.39 Výrobní zařízen zení nemá představovat žádný zdroj ohrožen ení pro produkt. Části zařízen zení,, která jsou ve styku s produktem, nesmí mít t reaktivní, adsorbční nebo desorbční vlastnosti v takové míře, že e by to ovlivnilo jakost produktu nebo představovalo p jakékoliv koliv ohrožen ení. 3.40 Pro výrobu a kontrolu jakosti mají být k dispozici váhy a měřm ěřidla s přimp iměřeným rozsahem a přesnostp esností.
Zařízen zení 3.41 Měřidla, váhy, v záznamovz znamová a řídicí zařízen zení mají být v pravidelných intervalech metrologicky ověř ěřována vhodnými metodami. O těchto t zkouškách mají být prováděny odpovídaj dající záznamy. znamy. 3.42 Trvale instalovaná potrubí mají být zřetelnz etelně označena, aby bylo jasné,, jaké médium je jimi vedeno a v případě potřeby i směr r jeho toku.
Zařízen zení 3.43 Rozvody destilované vody, deionizované vody nebo, je-li to nezbytné,, vody některn které další kvality mají být sanitovány ny podle písemných p postupů a mají být stanoveny akční limity pro mikrobiáln lní kontaminaci a opatřen ení,, která je nutno přijmout p při p i jejich překrop ekročení. 3.44 Vadná zařízen zení mají být, pokud je to možné, odstraněna na z prostor pro výrobu a kontrolu, nebo mají být alespoň zřetelně označena jako vadná.
Výrobní prostory.3.6 Aby se co nejvíce snížilo riziko možného zdravotního ohrožen ení v důsledku d křížovk ové kontaminace, musí se ke zpracování určitých léčivých l přípravkp pravků,, jako jsou např. materiály se silně alergizujícím m působenp sobením m (např. peniciliny) nebo biologické přípravky pravky (např.. z živých mikroorganismů), vytvořit jednoúčelov elová provozně uzavřen ená pracoviště.. Výroba některých n další ších produktů,, jako např. některých kterých antibiotik, hormonů, cytotoxických látek, zvláš áště silně účinných látek l a nefarmaceutických produktů,, nesmí probíhat ve stejných zařízen zeních. U těchto t produktů lze výjimečně připustit možnost kampaňov ové výroby na stejném zařízen zení,, za předpokladu p přijetp ijetí zvláš áštních opatřen ení a musí být provedeny nezbytné validace. Výroba technických toxických látek, l jako jsou pesticidy nebo herbicidy, nemá být povolena v prostorech používaných k výrobě léčivých přípravků.
Výrobní prostory 3.7 Prostory mají být navrhovány ny tak, aby výroba probíhala v prostorech vzájemn jemně propojených a logicky seřazených podle sledu výrobních operací a podle požadavk adavků na třídy t čistoty ovzduší ší. 3.8 Výrobní prostory a prostory pro uložen ení rozpracovaných materiálů mají umožnit řádné a logické umíst stění zařízen zení a materiálů tak, aby se omezilo na nejnižší míru riziko záměn z n jednotlivých léčivých l přípravkp pravků nebo jejich složek, aby se vyloučila křížovk ová kontaminace a aby se omezilo riziko, že e dojde k chybnému výrobnímu nebo kontrolnímu kroku nebo k jeho opomenutí.
Výrobní prostory 3.9 Všude tam, kde jsou výchozí látky, primárn rní obaly, meziprodukty nebo nerozplněné produkty vystaveny vnější šímu prostřed edí,, mají být vnitřní povrchy místnostm stností (stěny, podlahy a stropy) hladké,, nepopraskané a bez otevřených ených spár, nemají se z nich uvolňovat ovat částice a mají umožň žňovat účinné čištění a v případp padě potřeby dezinfekci. 3.10 Potrubí,, osvětlen tlení,, vzduchotechnické výustky a ostatní technická zařízen zení mají být navrženy a provedeny tak, aby nevznikaly obtížně čistitelné výklenky. Pokud je to možné, mají být tato technická zařízen zení přístupná pro údržbu mimo výrobní prostory.
Výrobní prostory 3.10 Potrubí,, osvětlen tlení,, vzduchotechnické výustky a ostatní technická zařízen zení mají být navrženy a provedeny tak, aby nevznikaly obtížně čistitelné výklenky. Pokud je to možné,, mají být tato technická zařízen zení přístupná pro údržbu mimo výrobní prostory. 3.11 Výlevky mají být dostatečně dimenzované a mají mít vpustě opatřen ené sifony. Mají být vyloučeny otevřen ené odpadové kanálky; jsou-li však v nezbytné,, mají být mělké,, snadno čistitelné a dezinfikovatelné.
Výrobní prostory 3.12 Výrobní prostory mají být účinně větrány a vybaveny vzduchotechnikou (včetn etně úpravy teploty, a kde je třeba t i filtrací a úpravou vlhkosti vzduchu), mají odpovídat dat povaze zpracovávan vaného produktu, prováděným činnostem a vnější šímu prostřed edí. 3.13 Rozvažov ování výchozích látek l se obvykle provádí ve zvláš áštní místnosti k tomu konstruované. 3.14 V případech p padech kdy vzniká prach (např.. během b vzorkování,, váženv ení,, míchm chání a během b výrobních operací nebo při p i adjustaci suchých produktů) ) je třeba t přijmout p zvláš áštní opatřen ení k zamezení křížové kontaminace a pro usnadnění čištění.
Výrobní prostory 3.15 Prostory pro balení léčivých přípravkp pravků mají být navrženy a uspořádány pro tento účel, aby se předep edešlo záměnám m a křížovk ové kontaminaci. 3.16 Výrobní prostory mají být dostatečně osvětleny, zvláš áště v místech m kde probíhá průběž ěžná optická kontrola. 3.17 Průběž ěžné výrobní kontroly smějí být prováděny uvnitř výrobních prostor za předpokladu, p že e nezpůsob sobí žádné riziko pro výrobu.
Skladové prostory 3.18 Skladové prostory mají mít t dostatečnou kapacitu, aby v nich mohly být přehlednp ehledně uloženy různr zné druhy materiálů a produktů; ; výchozí látky a obalový materiál, meziprodukty, nerozplněné a konečné produkty, produkty v karanténě,, propuštěné,, zamítnut tnuté,, vrácen cené nebo reklamované. 3.19 Skladové prostory mají být navrženy nebo upraveny tak, aby zajišťovaly dobré podmínky skladování. Mají být předevp edevším čisté a suché,, s udržov ováním m teploty v přijatelném m rozmezí.. Kde jsou požadov adovány zvláš áštní skladové podmínky (teplota nebo vlhkost), mají být tyto zajištěny, kontrolovány ny a sledovány.
Skladové prostory 3.20 Rampy, na nichž se zboží přejímá nebo připravuje k odvozu, mají chránit materiál l i produkty před p vlivem nepříznivých povětrnostn trnostních podmínek. Prostory pro příjem zboží mají být navrženy a vybaveny tak, aby bylo možné v případp padě potřeby obaly před p jejich uložen ením m očistit. o 3.21 Jsou-li vyhrazeny oddělen lené prostory pro karanténu, nu, musí být jasně označen ené a přístup p do těchto t prostor mohou mít m t pouze pověř ěřené osoby. Jakýkoliv systém m nahrazující fyzické oddělen lení karantény ny musí přinést rovnocenné zabezpečen ení.
Skladové prostory 3.22 Obvykle mám být k dispozici oddělený prostor pro vzorkování výchozích látek. Probíhá-li vzorkování ve skladových prostorech, mám být prováděno tak, aby bylo zabráněno no kontaminaci a/nebo křížovk ové kontaminaci. 3.23 Zamítnut tnuté,, reklamované nebo vrácen cené materiály nebo produkty mají být skladovány ve vyhrazených prostorech.
Skladové prostory 3.24 Silně účinné výchozí látky nebo produkty se mají skladovat v prostorách, jež jsou bezpečné a jsou zajištěny proti vstupu neoprávn vněných ných osob. 3.25. Potištěné obaly jsou považov ovány za kritické pro zajištění shody léčivých l přípravkp pravků a je nezbytné věnovat zvláš áštní pozornost tomu, aby tyto materiály byly bezpečně uskladněny ny v prostorech zajištěných proti vstupu neoprávn vněných ných osob.
Prostory kontroly jakosti 3.26 Obvykle mají být laboratoře e pro kontrolu jakosti odděleny od výrobních prostor. Tento požadavek je zvláš áště důležitý u laboratoří,, kde probíhá kontrola biologických a mikrobiologických materiálů a radioizotopů; ; tyto laboratoře mají být téžt vzájemn jemně odděleny. 3.27 Kontrolní laboratoře e mají být navrženy a konstruovány ny tak, aby odpovídaly daly činnostem, jež se v nich mají provádět. Mají mít t dostatečné prostory, aby bylo zabráněno no záměnám z m a křížovk ové kontaminaci. Mají být zajištěny i dostatečné prostory ke skladování vzorků a záznamů.
Prostory kontroly jakosti 3.28 V případp padě potřeby mají být k dispozici oddělen lené místnosti k ochraně citlivých přístrojp strojů,, např.. před p otřesy, elektrickými rušivými vlivy, vlhkostí. 3.29 V laboratořích, kde se pracuje se zvláš áštními látkami, l jako jsou biologické nebo radioaktivní vzorky, musí být dodrženy příslušné zvláš áštní požadavky.
Pomocné prostory 3.30 Místnosti pro odpočinek a občerstven erstvení mají být odděleny od ostatních prostor. 3.31 Šatny, umývárny a toalety mají být na přístupných p místech m a mají odpovídat dat počtu pracovníků,, kteří je používaj vají.. Na toalety nesmí být vstup přímo p z výrobních nebo skladových prostor.