Léčba chronické bolesti

Transkript

1 Léčba chronické bolesti Jitka Fricová Centrum pro léčbu bolesti Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze Adresa: U nemocnice 2; Praha 2

2 Klasifikace bolesti Podle délky trvání akutní chronická Podle původu nociceptivní(nociceptorová)) neurogenní (neuropatická) psychogenní Bolest dysautonomní Bolest smíšená

3 Chronická bolest je samostatným onemocněním trvá déle než 3-6 měsíců za chronickou je třeba považovat bolest také kratšího trvání,pokud přesahuje dobu pro dané onemocnění či poruchu obvyklou nemá žádnou biologicky užitečnou funkci a je zdrojem tělesných, duševních i sociálních útrap 3

4 Měření intenzity bolesti a vyšetření bolesti vizuální analogová škála (VAS 0 10), 0 je stav bez bolesti, 10 je nejsilnější bolest jakou si pacient dokáže představit. anamnéza a doba trvání bolesti charakter bolesti a její časový průběh faktory ovlivňující průběh bolesti topografie bolesti schematický grafický záznam 4

5 5

6 Patofyziologická klasifikace bolesti (modifikované schéma podle Lindbloma, 1993) : Nociceptorová (nociceptivní) Periferní neurogenní (neuropatická) Centrální neurogenní Bolest dysautonomní (z dysfunkce sympatiku) Viscerální Psychogenní Nespecifikovatelná

7 PATOFYZIOLOGIE NEUROPATICKÉ BOLESTI nezačíná na nocisenzorech, ale v primárních aferentních vláknech hypersensitivita vláken C a A efaptický přenos mezi periferními vlákny změna uspořádání neuronálních odpovědí kanalopatie (sodíkové, vápníkové a draslíkové kanály) 7

8 Hlavní patofyziologické typy bolesti Nociceptivní přiměřená fyziologická odpověď na bolestivé podněty Merskey, Neuropatická nepřiměřená odpověď způsobená primárním poškozením nebo dysfunkcí nervového systému

9 Periferní mechanismy vzniku bolesti role zánětu -cytokiny (IL-1,IL-6,IL-8, TNF, CCL 2, MCP-1, CX3CL1, CCL5) neurogliální interakce v zadních kořenech míšních iontové kanály -Na (9-10 podtypů), Ca, K periferní senzitizace -lokální hypersenzitivita nervových vláken a nociceptorů, spinální gliální aktivace- (mikroglie a astroglie) vliv na vývoj a udržování neuropatické bolesti

10 Mechanismus periferní sensitizace Fields, 1987; Willis, Vazodilatace Edém Hyperalgézie Hyperalgézie Přetrvávající stimulace z poškození

11 Centrální mechanismy vzniku bolesti wind-up fenomen C vláken sprouting A vláken do zadních kořenů míšních efapse mezi C vlákny a A delta vlákny (polyneuropatie) změny inhibiční kontroly v míše nedostatečná inhibice descendentními neuronálními systémy klinické projevy centrální sensitizace dlouhotrvající stálá bolest alodynie a hyperalgezie

12 Centrální sensitizace Substance P Glutamát Presynaptická membrána NK-1 Ca +2 (v roli druhého posla) AMPA = kyselina -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoazolepropionová; Ca +2 = ionty vápníku; NK-1 = neurokinin-1; NMDA = N-methyl D-aspartát. Chi, 1993; MacFarlane, 1997; Mannion, 2000; Siddall, 1997; Woolf, 1994; Woolf, Ca +2 NMDA receptor (depolarizovaný) AMPA receptor Postsynaptická membrána

13 Charakteristiky neuropatické bolesti Hyperalgézie Allodynie Zvýšená odpověď na podnět, který je normálně bolestivý Bolestivé vnímání normálně nebolestivého podnětu

14 Hyperalgézie x Allodynie Škodlivý podnět Hyperalgézie Odpověď na bolestivou stimulaci Allodynie Intenzita stimulu

15 Bolest a neuroplasticita Pain and neuroplastic changes in the DRG" (Noguchi 2005) První senzorický neuron v zadních kořenech míšních zprostředkuje transdukci a transmisi senzorické informace z periferního do centrálního nervového systému V posledních letech se uvažuje o skutečnosti, že v zadních kořenech míšních jsou také populace a subpopulace buňek, které jsou schopny detekovat různé druhy bolestivých stimulů

16 Diagnostické metody nociceptivní x neuropatická bolest (Hansson 2005) anamnéza: začátek bolestí, asociace s dalšími dg (trauma, chirurgický výkon, metabolická onemocnění, ) charakter bolesti: typický versus atypický neuroanatomická distribuce bolesti: koreluje s místem léze (somatotopická organizace v mozkové kůře) somatosenzorický status neurofyziologické vyšetření (Garcia-Larrea,Francie): SEPs, LEPs, transkraniální stimulace funkční vyšetření: PET, fmri

17 Mc- Gill dotazník-hodnocení bolesti 17

18 Pain detect- hodnocení bolesti pain detect

19 Strategie léčby bolesti Mechanismy vzniku bolesti Symptomy Léčba

20 Třístupňový lékový žebříček používání analgetik dle WHO I. stupeň neopioidové analgetikum + pomocný lék. Pokud bolest trvá nebo sílí, použijeme (VAS 0-4) II. stupeň slabý opioid + neopioidové analgetikum + pomocný lék. Pokud bolest trvá nebo sílí použijeme (VAS 4-7) III. stupeň silný opioid + neopioidové analgetikum + pomocný lék (VAS 7-10) 20

21 Antiepileptika Obecné účinky Snížení membránové excitability Mechanismus: - interakce s receptory neurotransmiterů jejich obsazováním GABA A receptory; zvyšují inhibici zprostředkovanou GABA A receptory - blokáda iontových kanálů sodných (karbamazepin, phenytoin) - vápenatých T-typu ( ethosuximid, valproát) - draselných Blokáda AMPA kainátového excitačního receptoru

22 Gabapentin cyklický GABA analog 1- (aminomethyl) cyklohexanoctové kys. mechanismus - regulace glutamátergních receptorů NMDA a AMPA - blokáda napěťově závislých vápníkových kanálů N- typu působí na WDR neurony, potencuje GABA funkce bez přímé stimulace GABA benzodiazepinových receptorů, nereaguje na místech účinků GABA (GABA a baclofen mají jiná místa účinku) Méně účinný u: Nejlepší účinnost u: polyneuropatie trigeminální neuralgie centrální bolesti mozečkového tremoru roztroušené sklerózy mozkomíšní 22

23 Pregabalin 2- s ligand s analgetickým, anxiolytickým a antikonvulzivním účinkem Pregabalin se váže na přídatnou podjednotku (α2-δ protein) napěťově řízených kalciových kanálů v centrálním nervovém systému a silně vytěsňuje [3H]- gabapentin. Účinnost pregabalinu byla prokázána ve studiích u pacientů s diabetickou neuropatií, postherpetickou neuralgií a u pacientů s poraněním míchy. U jiných modelů neuropatické bolesti nebyla účinnost studována. Pregabalin byl studován v 10 kontrolovaných klinických studiích, trvajících až 13 týdnů s dávkou podávanou 2x denně a trvajících až 8 týdnů s dávkou podávanou 3x denně. Bezpečnostní a účinnostní profily byly u obou dávkovacích režimů obdobné. V klinických studiích trvajících až 12 týdnů bylo u periferní i centrální neuropatické bolesti pozorováno snížení bolesti v prvním týdnu a přetrvávalo po celou dobu léčby. 23

24 hyperexcitabilní, senzitizovaný neuron efekt terapie

25 Napěťové závislé sodné kanály mají důležitou úlohu při vzniku a šíření akčních potenciálů, působí na ně lokální anestetika, antiarytmika, analgetika a antiepileptika Napěťové aktivované vápenaté kanály kontrolují neuronální excitabilitu- jsou inhibovany lamotriginem, felbamátem a oxcarbazepinem v neuronech mozkové kůry, striáta

26 Změny kožních nociceptorů u Typy neuropatií post-herpetická neuralgie periferní diabetická neuropatie neuropatie bolestivá s HIV-související neuropatie ostatní periferní neuropatie Jsou snížené senzorické funkce QST Zvýšená citlivost na kapsaicin Závažnost symptomů koreluje se ztrátou epidermálních nervových vláken 26

27 Neurotoxické účinky chemoterapie strukturální poruchy periferních nervů hypoteticky se jedná o kanalopatie nebo indukci apoptózy v ZKM ( Nardon 2009) somatosenzorické deficity postihují tenká (teplo)a tlustá vlákna (vibrace) klinicky typická distribuce proximálně -,,rukavicového a ponožkovitého charakteru

28 Polyneuropatie indukované chemoterapií Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) Incidence: % pacientů podstupující chemoterapii CIPN přímo závisí - intenzifikaci režimu kumulativní dávce věku celkové délce terapie koexistence diabetu, abúzu alkoholu užívání dalších neurotoxických agens

29 Polyneuropatie- patofyziologie různé typy polyneuropatií se liší postižením axonu a myelinu postižení axonu i myelinu současně diabetická polyneuropatie převážně je postižení axonální difterická- převážně je postižen jen myelin Cisplatinou indukovaná polyneuropatie - převážně je postižení axonální ( Lehky 2004) Bortezomid- indukovaná polyneuropatie- - převážně je postižení axonální(richardson 2004) Imunologické koreláty polyneuropatie postihující myelin jsou prokazovány protilátky proti glykoproteinu a u polyneuropatií postihující axon se objevují protilátky proti sulfatidům

30 Typické projevy neuropatií 1. Iritační senzitivní projevy- dysestezie (mravenčení, brnění nebo pálení ) 2. Zánikové senzitivní příznaky-hypestézie, pallhypestézie (snížení hluboké citlivosti ) až pallanestézie (vymizení hluboké citlivosti) 3. Iritační motorické příznaky- spazmus svalů až bolestivé křeče zvláště na dolních končetinách 4. Zánikové motorické příznaky šlachookosticová hypo nebo areflexie zvláště na akrálních partiích, chabé parézy distálních svalů spíše na DK

31 Klasifikace neurotoxických účinků indukovaných chemoterapií 1. Periferní neuropatie- symetrická senzomotorická polyneuropatiie nebo asymetrické nebo mononeuropatie. 2. Centrální neuropatie 3. Kraniální neuropatie- postižení okohybných, nervů obrny lícního nervu, hlasivek, léze trojklanného nervu, dysfunkce zrakových nervů, poruchy sluchu 4. Encefalopatie Tuxen and Hansen 1994

32 Chemoterapeutika vyvolávající neuropatie Chemoterapie Incidence Periferních Neuropatií Senzorické poruchy Motorické poruchy Taxany: Paclitaxel (Taxol ) Docetaxel (Taxotere ) Abraxane TM 60% 50% 71% Brnění, mravenčení, pálení v oblasti HK a DK, zhoršují se zvyšující se dávkou, snížení nebo vymizení reflexu Achil.šlachy Slabost distálních sval. skupin se projevují u opakujících se dávek paclitaxelu a docetaxelu Alkaloidové deriváty: Vincristin (Onkovin ) Vinorelbine (Navelbine ) 25% Brnění, mravenčení, pálení v oblasti HK a DK, zhoršují se zvyšující se dávkou, snížení nebo vymizení reflexu Achil.šlachy Slabost distálních sval. skupin se projevují u vysokých dávek Snížené šlachové reflexy plantární ohnutí nohy Platinové deriváty: Cisplatina (Platinol ) Carboplatina (Paraplatin ) Oxaliplatina (Eloxatin ) 4% 74% Brnění, mravenčení, pálení v oblasti HK a DK, Trvá(4-6 měsíce) vyvíjí se 3-8 týdnů po poslední dávce Symptomy se zhoršují při kumulaci dávek. Slabost distálních sval. skupin je spíše ojedinělá, ale objevuje se u vysokých dávek Cisplatiny a Oxaliplatiny

33 Bortezomid incidence: % pacientů senzorická neuropatie axonální a částečně demyelinizační postižení hypotéza : imunitní mechanizmus? (Ravaglia 2008) Modulace zánětlivé odpovědi, inhibuje intracel degradaci avšak asi jen u 15 % je těžšiho stupně (stupeň 3 nebo 4 podle hodnoceni WHO). stoupá s kumulativní dávkou Sniženi davky leku nebopo přerušeni lečby je postižení ve většině připadů (71 %) reverzibilni ( Richardson 2006).

34 The paclitaxel acute pain syndrome Incidence: 58% pacientů začíná 1 3 dny po aplikaci a trvá 7 dní. projevy: atralgie a myalgie objektivně není doprovázen muskuloskeletálními a neurologickými změnami Hypotéza: sensitisatizace nociceptorů, nerv.vláken nebo spinothalamic kého traktu Loprinzi (2007) Prevence: Gabapentin? Nguyen 2004

35 Vyšetření polyneuropatií Dotazníky 1. Michiganský dotazník (Feldman 1994), modifikace dle Rušavého Pain Detect 3. rtns Total Neuropathy Score( Cornblath 1999) Elektrofyziologické vyšetření Histopatologické Vyšetření CFS QTS alterace tepelného a vibračního prahu(forsyth 2003)

36 Existuje prevence?

37 Symptomatická léčba

38 Nová farmaka v léčbě bolesti Jitka Fricová Univerzita Karlova, 1.LF UK a VFN, Klinika anesteziologie,resuscitace a intenzivní medicíny, Centrum pro léčbu bolesti Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze strana 38 Adresa: U nemocnice 2; Praha 2

39 Nová farmaka v léčbě bolesti Průlomová bolest fentanyl Lokální léčba- lidocain, kapsaicin strana 39

40 Effentora Instanyl Lunaldin Průlomová bolest -Fentanyl strana 40

41 Definice průlomové bolesti (Breakthrough pain) Za průlomovou bolest považujeme náhlé, přechodné a krátkodobé vzplanutí bolesti, které se nejčastěji objevuje u pacientů s trvalou léčbou opioidy Průlomová bolest je přechodné zhoršení bolesti u pacientů s dobře kontrolovanou základní bolestí Trvalá bolest (Background pain) je charakterizována jako trvalá perzistentní bolest u nádorového onemocnění Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990;41(3): Webster LR: Breakthrough Pain in the Management of Chronic Persistent Pain Sydromes. Am J Manag Care, 2008; 14: strana 41

42 Typická epizoda průlomové bolesti Základní léčba opioidy Typická epizoda průlomové bolesti Chronická bolest relativně dobře kontrolovaná probíhající bazální analgetickou léčbou (obvykle opioidy) Bolest nemusí být zcela utlumena, může i mírně kolísat, není však obtěžující!!! 1.Portenoy RK, et al. Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain. 1999;81(1-2): Gomez-Batiste X, et al. Breakthrough cancer pain: prevalence and characteristics in patients in Catalonia, Spain. J Pain Symptom Manage. 2002;24(1): Portenoy RK, et al. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain. 1990;41(3): strana 42

43 Nástup ataky průlomové bolesti je velmi rychlý Téměř 50% průlomových bolestí dosáhne svého maxima v průběhu 5 minut od vzniku Do 15 minut od vzniku dosáhne PB svého maxima až u 60% jedinců 60% 47% 40% 20% 13% 19% 12% 5% 6% 3% 0% minuty Webster LR: Breakthrough Pain in the Management of Chronic Persistent Pain Sydromes. Am J Manag Care, 2008; 14: strana 43

44 Průlomová bolest 1950 epizodická, incidentální 1990 průlomová bolest, koncept around the clock analgesia (Portenoy, Hagen 1990) Prevalence (Rauck et al.,2009 ) % časná stádia nemoci % pokročilá stádia nemoci 78 % pacientů s PB neužívá správnou, popř. žádnou medikaci na jednotlivé epizody(davies 2008) Většina pacientů je nespokojena s léčbou průlomové bolesti (Davies 2008)

45 Komplexní přístup při zvládání průlomové bolesti Individuální zhodnocení situace Trpí pacient s chronickou bolestí záchvaty průlomových bolestí? Jak často? Individuální vyhodnocení průlomové bolesti: charakter, intenzita, frekvence, vyvolávající faktory /předvídatelnost Průlomová bolest by měla být u každého pacienta opakovaně vyhodnocována strana 45

46 Predikovatelnost průlomové bolesti Portenoy RK, et al. Pain strana 46

47 Diagnostický algoritmus (Davies 2009) strana 47

48 5 cílených otázek pro pacienta při průlomové bolesti 1. Kolikrát za den trpíte průlomovou bolestí? 2. Jak rychle bolest dosáhne svého vrcholu? 3. Jak dlouho bolest (ataka, epizoda) trvá? 4. NRS stupeň bolesti? 5. Jaké užíváte analgetika pro PB? strana 48

49 Nástup ataky průlomové bolesti je velmi rychlý Téměř 50% průlomových bolestí dosáhne svého maxima v průběhu 5 minut od vzniku Do 15 minut od vzniku dosáhne PB svého maxima až u 60% jedinců 60% 47% 40% 20% 13% 19% 12% 5% 6% 3% 0% minuty strana 49 Webster LR: Breakthrough Pain in the Management of Chronic Persistent Pain Sydromes. Am J Manag Care, 2008; 14:

50 Vyhodnocení otázek 1. Pokud PB bolest má 4 a více epizody je nutné uvažovat o navýšení bazální léčby 2. Podle rychlosti jak dosáhne PB vrcholu volíme analgetikum 3. Podle délky trvání PB přizpůsobíme dávku a volbu rescue medikace strana 50

51 Současné možnosti léčby PB Morfin s okamžitým uvolněním (IR) pro p.o. použití Farmakokinetika p.o. morfinu příliš nekoreluje s kinetikou typické epizody průlomové bolesti Nástup analgetického účinku: minut 1 (epizoda již většinou odezněla) Dlouhé trvání účinku (~4 hodiny) 1 zvyšuje riziko nežádoucích účinků Zhruba u jedné třetiny pacientů trvá epizoda PB 15 minut Zhruba u jedné třetiny pacientů se dostaví účinek p.o. morfinu > 15 minut Obtíže s p.o. aplikací morfinu u pacientů s polykacími obtížemi Základní analgetická léčba 1. Bennett D, et al. Consensus panel recommendations for the assessment and management of breakthrough pain. Part 2: management. P&T 2005; 30: Typická epizoda průlomové bolesti Nástup účinku p.o. morfinu strana 51

52 Charakteristiky v současnosti dostupných opioidů s okamžitým uvolňováním Hydrofilní Lipofilní Bennett et al strana 52

53 Fentanyl citrát pro p.o. aplikaci Fentanyl citrát pro bukální transmukozní aplikaci (BTFC) Effentora Nástup účinku minut po podání 1 T max (při dávce 400 µg), median = 47 minut rozpětí minut 1 Absolutní biologická dostupnost (při dávce 400 µg ) = 65% 1 Fentanyl citrát pro sublingvální aplikaci (SLF) Lunaldin Nástup účinku Úleva od bolesti se objevuje 5 ~ 15 minut po podání T max = ~30 minutes rozpětí minut) 1 Biologická dostupnost 70% 1 Pro optimální rozpuštění je zapotřebí dostatek slin 1. Buccal fentanyl (Effentora) EMEA SmPC, Sublingual administration of fentanyl to cancer patients is an effective treatment for breakthrough pain: results from a randomized phase II study, Palliative Medicine 24(3) ,2010, Lennerna s strana 53

54 Fentanyl citrát nazální aplikace- Instanyl Intranazální epitel je vysoce propustný pro lipofilní látky Objem nosní dutiny ml, Povrch cm 2 Intranazální epitel má husté cévní zásobení s velmi vysokou krevní perfuzí Klinické výhody Rychlá absorpce intranazálně aplikovaných látek především liposolubilních Intranazální aplikace obchází metabolismus first pass játry Jedinečný způsob aplikace u pacientů s xerostomií anebo mukozitidou dutiny ústní Výhody pro pacienta Neinvazivní a snadný způsob aplikace Okamžitá úleva od bolesti Okamžitě kdykoliv a kdekoliv použitelný (diskrétní) strana 54

55 Plasmatické koncentrace po aplikaci SLF S. Bredenberg et al. (2003) strana 55

56 Praktická doporučení 1. OTMF,SLF, INF neni určen pro pacienty,kteří nemaji nastavenou pravidelnou opioidni medikaci (pacienti opioid naivní) 2. Denní davka opioidu by měla odpovidat alespoň 60 mg morfinu SR (tj. 40 mg oxykodonu, fentanyl TTS 25 μg/h, 8 mg hydromorfonu) 3. Davka fentanylu se musi titrovat, je individualni a neodvozuje se z celkove denní ekvianalgeticke davky opioidu strana 56

57 Capsaicin Qutenza 6-nonenamid, N-[(4-hydroxy-3-methoxyfenyl) methyl]-8-methyl-, (6E), 280 cm2 obsahuje celkem 179 mg capsaicinum lečba periferni neuropatické bolesti vysoce selektivni agonista vaniloidniho receptoru TRPV1 učinkem kapsaicinu je aktivace kožnich nociceptorů exprimujicich TRPV1 snížené senzorické funkce - kvantitativní senzorické testování (QST) strana 57

58 strana 58

59 Versatis 5 % lidocain indikace postherpetická neuralgie down regulace sodíkových kanálů, která snižuje bolest Lidocain může zvyšovat účinky neuromuskulárních blokátorů (myorelaxancií), protože omezuje přenos na neuromuskulárním spojení při předávkování digitalisem může lidocain zvýšit závažnost již existující AV-blokády. strana 59

60 strana 60

61 Děkujeme za pozornost. Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. lékařská fakulta UK a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze U nemocnice 2; Praha 2 T: F: E: karim@vfn.cz Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze Adresa: U nemocnice 2; Praha 2