XGEVA (denosumab): nov! standard lé"by pacient# s kostními metastázami?

Transkript

1 XGEVA (denosumab): nov! standard lé"by pacient# s kostními metastázami? prof. MUDr. Jitka Abrahámová, Dr.Sc. Onkologická klinika 1. LF UK a TN

2 DMO-CZE-AMG November-P

3 Integrovaná anal!za: shodn! design studií N = 5723 Karcinom prsu N = 2046 Karcinom prostaty N = 1901 Solidní nádory + mnoho%etn" myelom N = 1776 Vstupní kritéria:!" Pacienti s # 1 kostní metastázou/lézí R A N D O M I S A T I O N denosumab 120 mg SC Q4W + Placebo IV Q4W* (n = 2861) denní suplementace kalciem (# 500 mg) a vitaminem D (# 400 IU) Zoledronová kyselina 4 mg IV Q4W* + Placebo SC Q4W (n = 2862) *Dle protokolu a SPC Zometa byl iv. p$ípravek upraven dle vstupní clearance kreatininu a následné dávkové intervaly stanoveny dle sérového kreatininu Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P]. IV, intravenózní; Q4W, ka!dé 4 t"dny; SC, subkutánní

4 Kostní metastázy mohou vyústit v záva$né SRE!" SRE jsou definovány jako: 1 K hodnocení ú%innosti látek ovliv'ujících kostní metabolizmus v lé%b( kostních metastáz je pou!íván kompozitní cíl SRE 1 Ozá%ení kosti Patologická zlomenina Mí&ní komprese Operace kosti!" Prevalentní SRE zvy&uje riziko následn"ch SRE (Accessed 2 March 2011); 2. Saad F et al. Clin Genitourin Cancer 2007;5:390 6.

5 Signifikantn' del&í "as (8.2 m'síce) bez SRE na denosumabu vs zoledronová kyselina Integrovaná anal!za 3 studií Studie fáze 3 Integrovaná anal"za Pacienti bez SRE (%) po%et subjekt) v riziku 19.4 m(síce Doba do první SRE (n = 5723) 27.6 m(síce zoledronová kys. denosumab M(síc ve studii Zoledronová kys denosumab HR = 0.83 (95% CI: ) P < (superiorita) 17% redukce rizika Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P]. HR, hazard ratio

6 Signifikantn' del&í "as bez SRE na denosumabu vs zoledronová kyselina bez ohledu na p%edchozí SRE P%edchozí SRE Bez p%edchozí SRE Podíl pacient) bez SRE v pr)b(hu studie HR 0.84 (95% CI: ) P = M(síc ve studii HR 0.82 (95% CI: ) P = M(síc ve studii Denosumab Zoledronová kyselina Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P].

7 Redukce rizika (doba do první SRE) je u denosumabu konzistentn' lep&í nap%í" r#zn!mi typy nádor# Doba do první SRE Studie u karcinomu prsu 1 (n = 2046) 18% redukce rizika Studie u karcinomu prostaty 2 (n = 1901) 18% redukce rizika Studie u ostatních solidních nádor#/ mnoho"etného myelomu 3 (n = 1776) 16% redukce rizika Pacienti bez SRE (%) HR = 0,82 (95% CI: 0,71 0,95) P = 0,01 (superiorita) Medián dosud nedosa$en 40 26,4 m'síce HR = 0,82 (95% CI: 0,71 0,95) P = 0,008 (superiorita) 20,7 m'síce 17,1 m'síce 16,3 m'síce M(síc ve studii HR = 0,84 (95% CI: 0,71 0,98) P = 0,0007 (non-inferiorita) P = 0,06 (NS for superiorita) 20,6 m'síce Zoledronová kyselina Denosumab 1. Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132 9; 2. Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813 22; 3. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29: s v"jimkou prsu a prostaty. V&echna data z primární anal"zy

8 % patcent# bez SRE Subanal!za studie 244 s ostatními solidními nádory: signifikantn' del&í doba bez SRE na denosumabu vs zoledronová kyselina Doba do první SRE: pacienti s ostatními solidními nádory/ mnoho"etn!m myelomem 1,2 (N = 1776) 16,3 m'síce 20,5 m'síce [HR = 0,84] (95% CI, 0,71 0,98) (P < 0,001, noninferiorita) (P = 0,060, NS pro superioritu) Doba do první SRE: subanal!za bez pacient# s mnoho"etn!m myelomem 3 (N = 1677) 15,4 months [HR 0,81] (95% CI, 0,68 0,96) (P = 0,034, superiorita) Subanal!za ostatních solidních nádor# vylou"ila pacienty s mnoho"etn!m myelomem (10% pacient# celé kohorty ve studii). XGEVA (denosumab) Souhrn informací o p%ípravku, Amgen. Henry DH, et al. J Clin Oncol 2011; 29: Henry D, et al. Presentation at: ASCO Annual Meeting. June 4-8, 2010; Chicago, ILL. 21,4 months M'síc ve studii 19% redukce rizika Denosumab Zoledronová kyselina

9 Doba do první SRE ve studii podle v'ku fáze 3 Integrovaná anal"za Podíl subjekt) bez SRE ve studii 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 < 65 let 18% HR 0,82 (95% CI 0,73, 0,93) P=0,0015 odhad mediánu dle KM (m'síce) denosumab: 28,8 kys. zoledronová: : 19, m(síc redukce rizika ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6! 65 let 18% m(síc redukce rizika HR 0,82 (95% CI 0,72, 0,94) P=0,0039 odhad mediánu dle KM (m'síce) denosumab: 24,9 kys. zoledronová: 19, pacienti v riziku denosumab: kys. zoledronová: Lipton A, Fizazi K, Stopeck A, et al. EMCC 2011: abstrakt 3061 a poster. 9

10 Studie fáze 3 Integrovaná anal"za Doba do první SRE ve studii dle typu SRE Typ SRE: jakákoli SRE patologická fraktura ozá$ení kosti mí&ní komprese operace kosti Hazard Ratio (95% CI) 0,83 (0,76, 0,90), P < 0,001 0,86 (0,76, 0,96), P = 0,009 0,77 (0,69, 0,87), P < 0,001 0,89 (0,65, 1,21), P = 0,46 0,86 (0,61, 1,21), P = 0,38 0,5 1,0 1,5 Hazard Ratio lep&í denosumab lep&í ZA Lipton A, Fizazi K, Stopeck A, et al. EMCC 2011: abstract 3061 a poster ZA zoledronová kyselina 10

11 Signifikantn' mén' SRE na denosumabu vs zoledronová kyselina Kumulativní pr)m(rn" po%et SRE na pacienta 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Doba do první a dal&í SRE (n = 5723) SRE celkem: Denosumab: 1360 Zoledronová kyselina: RR = 0,82 (95% CI, 0,75 0,89) P < 0,001 (superiorita) 18% redukce rizika M(síce ve studii Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P]. P$íhody v odstupu minimáln( 21 dní (anal"za mnoho%etn"ch událostí) RR, pom(r %etnosti

12 V!sledky Prevence bolesti Doba do mírné nebo silné bolesti (> 4 body) u pacient! bez bolesti nebo s mírnou bolestí (0 4) p"i vstupu do studie Podíl subjekt# bez zhor!ení bolesti o > 4-Body po vstupu do studie 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Subjekty v riziku Zoledronová kys. Denosumab HR 0,83 (95% CI: 0,76-0,92) P = 0,0002 Denosumab Zoledronová kyselina Denosumab byl spojen s lep!í prevencí bolesti ne" kyselina zoledronová BL T$den ve studii Medián dn# dle KM Denosumab 198 Zoledronová kyselina 143 Cleeland CS, et al. Ann Oncol 2010;21:8s (abstract 1248P) Do not copy or distribute Amgen Inc. All rights reserved.

13 Bolest: p%echod od $ádn!ch nebo slab!ch analgetik k siln!m opiát#m Studie fáze 3 karcinom prsu Podíl pacient) (%) ! denosumab (n=863)! zoledronová kyselina (n=848) * * * * m(síc *p<0,05, neupraveno pro multiplicitu Cleeland CS, Patrick DL, Fallowfield L, et al. SABCS 2010: abstract P a poster 13

14 Kvalita $ivota byla vy&&í p%i lé"b' denosumabem ve srovnání s lé"bou kyselinou zoledronovou po celou dobu studie Studie fáze 3 karcinom prsu 1 Pr)m(rná zm(na skóre FACT-G proti v"cho!í hodnot( denosumab (n = 913) Zoledronová kyselina (n = 890) M(síce Fallowfield L, et al. Poster presented at SABCS,

15 Ne$ádoucí p%íhody byly dle o"ekávání u této pacientské populace Studie fáze 3 Integrovaná anal"za Incidence, n (%) zoledronová kys. (n = 2836) denosumab (n = 2841) Ne!ádoucí p$íhoda (AE), v&echny stupn( 2745 (96,8) 2734 (96,2) Nej%ast(j&í AE Nauzea 895 (31,6) 876 (30,8) Anémie 859 (30,3) 771 (27,1) Únava 766 (27,0) 769 (27,1) Bolest zad 747 (26,3) 718 (25,3) Nechutenství 694 (24,5) 656 (23,1) CTCAE st, 3, 4 nebo (70,8) 2000 (70,4) AE vedoucí k p$eru&ení lé%by 280 (9,9) 270 (9,5) Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P]. 15 CTCAE, common terminology criteria for adverse events

16 Vybrané v!sledky bezpe"nosti: p%ehled z velkého vzorku pacient# Studie fáze 3 Integrovaná anal"za Incidence, n (%) zoledronová kys. (n = 2836) denosumab (n = 2841) Infek%ní AE 1218 (42,9) 1233 (43,4) Vá!né infek%ní AE 309 (10,9) 329 (11,6) Reakce akutní fáze (první 3 dny) 572 (20,2) 246 (8,7) Kumulativní %etnost ONJ 37 (1,3) 52 (1,8) Rok 1 15 (0,5) 22 (0,8) Rok 2 28 (1,0) 51 (1,8) Hypokalcémie 141 (5,0) 273 (9,6) (9.6) Nová primární malignita 18 (0,6) 28 (1,0) Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P]. 16

17 Souhrn: integrovaná anal!za doplnila v!sledky t%í pivotních studií fáze III Studie fáze 3 Integrovaná anal"za " denosumab prokázal superioritu v prevenci SRE vs. zoledronová kyselina: 1 " Signifikantn( del&í doba bez SRE (o 8,2 m(síce) " Signifikantn( mén( SRE celkem (18% redukce rizika) " Bezpe%nostní profil denosumabu byl stanoven u více ne! 5900 pacient) s pokro%il"m nádorov"m onemocn(ním " ONJ se vyskytovala vzácn( a s podobnou %etností jako u kyseliny zoledronové 2 " o 57% mén( reakcí akutní fáze vs. kyselina zoledronová 1 " Hypokalcémie se vyskytovala %ast(ji u denosumabu (9.6%) vs. zoledronová kys. (5.0%) 1 " nebyla spojena se symptomy nebo klinick"mi d)sledky " denosumab nem(l vliv na renální funkce a nebyla u n(j po!adována úprava dávky 1 1. Lipton A et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl 8):viii379 [Abstract 1249P]; 2. Brown J et al. Presented at CIBD, 2010 [Abstract OC-15]. 17

18 Riziko hypokalcemie " * u nemocn"ch kte$í neu!ívají doporu%enou suplementaci kalcia a vit. D " * u nemocn"ch se záva!nou renální insuficiencí a u dialyzovan"ch Nej%ast(j&í v prvních 6 m(sících lé%by V dlouhodobém (postmarketingovém) sledování hlá&eny i symptomatické hypokalcemie (i fatální) 18

19 Doporu"ení v SPC - XGEVA " V&ichni nemocní bez hypokalcemie u!ívají alespo' 500 mg kalcia a 400 IU vit. D " P$ed zahájením lé%by nutno upravit preexistující hypokalcemii " U nemocn"ch s renální insuficiencí (+ clearance kreat. 30 mg/ml) a u dialyzovan"ch nutno monitorovat hodnoty kalcia " Suplementace kalciem kdykoliv p$i vzniku hypokalcemie 19

20 Prevence osteonekrózy "elisti - XGEVA " Zv"&ená pé%e o hygienu dutiny ústní. " P$ed zahájením lé%by odeslat preventivn( ke stomatologovi. " Stomatologická kontrola b(hem lé%by. 20

21 XGEVA: indikace a dávkování " Prevence kostních p$íhod (skeletal related events, SRE) (patologické fraktury, mí&ní komprese, stavy vy!adující radia%ní lé%bu kostí %i kostní operaci) u dosp(l"ch s metastázami solidních nádor) do kostí. " Doporu%ená dávka p$ípravku XGEVA je 120 mg, podávaná jednou za 4 t"dny ve form( jednorázové subkutánní injekce do stehna, b$icha nebo horní %ásti pa!e. 1. Lipton A et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl 8):viii379 [Abstract 1249P]; 2. Brown J et al. Presented at CIBD, 2010 [Abstract OC-15]. 21

22 XGEVA " Od hrazena z ve$ejného zdravotního poji&t(ní. " Cenov( srovnatelná se Zometou. " Lze podávat i po selhání bisfosfonát). 22

23 V!znamn! p%ínos pro pacienty denosumab 27,6 SRE m(síce " denosumab má v"znamn" klinick" benefit ve srovnání s existující lé%bou v prodlou!ení doby do první SRE, men&í nefrotoxicit( a jednodu&&ím zp)sobu podání (aplikace) (EMA XGEVA EPAR, srpen 2011) XGEVA EPAR. EMA

24 Sou"asná doporu"ení zahrnují denosumab 120!mg Q4W v prevenci kostních p%íhod u!kostních metastáz NCCN ESMO ASCO EAU Modrá kniha Prs , 2012 Prostata , NSCLC , 2011, 2012 Ledviny ,, Mo%ov" m(ch"$, 2012, 2011, Zahrnut: denosumab bisfosfonáty, doporu%ení neexistují nebo není zmín(na lé%ba kostních p$íhod 24

25 DMO-CZE-AMG November-P

26 Zkrácené informace o lé"ivém p%ípravku!" Název lé"ivého p%ípravku: XGEVA 120 mg injek%ní roztok. Ú"inná látka a léková forma: denosumabum 120 mg v 1,7 ml (70 mg/ml) injek%ního roztoku. Denosumab je lidská monoklonální protilátka IgG2, která se vyrábí r-dna technologií. Terapeutické indikace: Prevence kostních p$íhod (patologické fraktury, mí&ní komprese, stavy vy!adující radia%ní lé%bu kostí %i kostní operaci) u dosp(l"ch s metastázami solidních nádor) do kostí. Dávkování a zp#sob podání: doporu%ená dávka p$ípravku XGEVA je 120 mg podávaná jednou za 4 t"dny ve form( jednorázové subkutánní injekce do stehna, b$icha nebo horní %ásti pa!e. Injek%ní lahvi%ku nechte p$ed podáním oh$át na pokojovou teplotu a roztok aplikujte pomalu. V&ichni pacienti, kte$í nemají hyperkalcémii, by m(li u!ívat alespo' 500 mg kalcia a 400 IU vitaminu D. Pediatrická populace: p$ípravek XGEVA se nedoporu%uje podávat d(tsk"m pacient)m (do 18 let v(ku). Kontraindikace: Hypersenzitivita na lé%ivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku. T(!ká, nelé%ená hypokalcémie. Zvlá&tní upozorn'ní a opat%ení pro pou$ití: V&ichni pacienti, kte$í nemají hyperkalcémii, by m(li u!ívat kalcium a vitamin D. Hypokalcémie: p$ed zahájením lé%by p$ípravkem XGEVA je t$eba upravit preexistující hypokalcémii. Hypokalcémií jsou více ohro!eni pacienti s t(!kou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo pacienti dialyzovaní. Osteonekróza %elisti: v"skyt osteonekrózy %elisti (osteonecrosis of the jaw, ONJ) byl hlá&en v rámci klinického hodnocení u pacient) s pokro%il"m maligním nádorov"m onemocn(ním postihujícím kosti. U t(chto pacient) se obvykle vyskytoval n(kter" z rizikov"ch faktor) ONJ: invazivní stomatologick" zákrok, &patná hygiena dutiny ústní nebo jiné preexistující onemocn(ní chrupu, pokro%ilé maligní onemocn(ní, infekce nebo konkomitantní protinádorová lé%ba. P$ed lé%bou p$ípravkem XGEVA by tito rizikoví pacienti m(li podstoupit preventivní zubní prohlídku a stomatologické o&et$ení. Po dobu lé%by by tito pacienti, pokud to bude mo!né, nem(li podstupovat invazivní stomatologické zákroky. Ko!ní infekce vy!adující hospitalizaci (zejména flegmóna-celulitida): v klinick"ch hodnoceních byly hlá&eny ko!ní infekce (zejména flegmóna-celulitida) vy!adující hospitalizaci. Pacienti by m(li b"t pou%ení, aby neodkladn( vyhledali léka$skou pomoc, pokud se u nich objeví známky %i p$íznaky flegmóny-celulitidy. Jiné: pacienti lé%ení p$ípravkem XGEVA by nem(li b"t sou%asn( lé%eni jin"mi lé%iv"mi p$ípravky obsahujícími denosumab (k lé%b( osteoporózy). Pacienti lé%ení p$ípravkem XGEVA by nem(li b"t sou%asn( lé%eni bisfosfonáty. Upozorn(ní na pomocné látky: pacient)m se vzácnou hereditární intolerancí fruktózy by nem(l b"t p$ípravek XGEVA podáván.!" Interakce s jin!mi lé"iv!mi p%ípravky a jiné formy interakce:!ádné studie interakcí nebyly provedeny. V klinick"ch hodnoceních byl p$ípravek XGEVA podáván konkomitantn( s chemoterapií a/nebo hormonální lé%bou nebo po p$edchozím nitro!ilním podávání bisfosfonát). Nebyly zji&t(ny!ádné klinicky signifikantní zm(ny sérové koncentrace nebo farmakodynamiky denosumabu. Fertilita, t'hotenství a kojení: XGEVA se nedoporu%uje podávat v t(hotenství a!enám ve fertilním v(ku nepou!ívajícím antikoncep%ní prost$edky. Není známo, zda se denosumab vylu%uje do lidského mate$ského mléka. Je t$eba se rozhodnout, zda ustoupit od kojení nebo zda nepodávat p$ípravek XGEVA, p$i%em! je nutno brát v úvahu p$ínos kojení pro novorozence/kojence a p$ínos lé%by p$ípravkem XGEVA pro pacientku. Ne$ádoucí ú"inky (NÚ): bezpe%nost p$ípravku XGEVA byla hodnocena v rámci klinick"ch hodnocení u pacient) s pokro%il"m maligním onemocn(ním postihujícím kosti. Velmi %ast"mi NÚ byly: du&nost a pr)jem; %asté NÚ p$edstavovaly hypokalcémie, hypofosfatémie, extrakce zubu, hyperhidróza a osteonekróza %elisti. Hypokalcémie t$etího a %tvrtého stupn( byla zji&t(no u 2,5 %, resp. 0,6 % pacient) lé%en"ch p$ípravkem XGEVA. Po uvedení p$ípravku na trh byla hlá&ena záva!ná symptomatická hypokalcémie (v%etn( fatálních p$ípad)).osteonekróza %elisti (ONJ) byla ve 3 kontrolovan"ch klinick"ch hodnoceních fáze III potvrzena u 1,8 % pacient) lé%en"ch p$ípravkem XGEVA. V(t&ina (81 %) pacient) m(la v anamnéze extrakci zubu, &patnou hygienu dutiny ústní, a/nebo pou!ívání zubních náhrad a byla navíc aktuáln( nebo p$edtím lé%ena chemoterapií.!" Zvlá&tní opat%ení pro uchovávání: uchovávejte p$i 2 8 C (v chladni%ce). Chra'te p$ed mrazem. Chra'te p$ed sv(tlem. DR(ITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Amgen Europe B.V., Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nizozemsko REGISTRA)NÍ )ÍSLO: EU/1/11/703/ DATUM REVIZE TEXTU: 23. srpen P$ed p$edepsáním p$ípravku se, prosím, seznamte s úpln"m zn(ním Souhrnu údaj) o p$ípravku. P$ípravek je od hrazen z prost$edk) zdravotního poji&t(ní.

27 Podpo%eno z prost%edk# projektu Eduka%ní a informa%ní platforma onkologick"ch center pro podporu a modernizaci vzd(lávání a léka$sk"ch a p$íbuzn"ch medicínsk"ch oborech. CZ 2.07/2.4.00/ D'kuji za pozornost 27

28 Back up slides 28

29 Sekven"ní testování cíl# pou$ité p%i pr#kazu superiority Primární Sekundární Doba do první SRE ve studii (noninferiorita) " Doba do první SRE ve studii (superiorita) " Doba do první a dal&í(ch) SRE (superiorita) " Bezpe%nost a tolerabilita!" Pokud byl dosa!en primární cíl noninferiority, byl proveden test na superioritu sekundárních cíl)!" SRE byly definovány jako n(která z následujících situací: " Patologická zlomenina Operace kosti " Ozá$ení kosti Mí&ní komprese Fizazi K et al. Lancet 2011;377:

30 Pain Evaluated with BPI-SF!" The BPI-SF is a validated instrument that uses an 11-point numerical rating scale.!" Patients rated pain severity at its worst from no pain (0) to pain as bad as can be imagined (10).!" Levels of pain severity are categorized by no/mild, moderate, and severe pain. Brief-Pain Inventory Short Form (Worst pain) 2 Please rate your pain by circling the one number that best describes your pain at it s worst in the last week. No pain Pain as bad as you can imagine No pain Mild pain Moderate pain Severe pain 1. Fallowfield L, von Moos R, Patrick D, et al. EMCC 2011: abstract 7004 and oral presentation; 2. Cleeland CS. Clin Cancer Res 2006;12:6236s-6242s. 30

31 BPI Short Form 1. Throughout our lives, most of us have had pain from time to time (such as minor headaches, sprains and toothaches). Have you had pain other than these everyday kinds of pain today? 1. Yes 0. No Front Back 2." On the diagram, shade the areas where you feel pain. Put an X on the area that hurts the most. Left Right Left Right 3." Please rate your pain by circling the one number that best describes your pain at its worst in the last week " Please rate your pain by circling the one number that best describes your pain at its least in the last week " Please rate your pain by circling the one number that best describes your pain on the average " Please rate your pain by circling the one number that tells how much pain you have right now No Pain Pain as bad as you can imagine 1. Cleeland CS. Brief Pain Inventory User Guide. Houston, TX. 2009; 2. Cleeland CS, Patrick DL, Fallowfield L, et al. ESMO 2010: abstract 1248P and poster presentation. 31

32 BPI-SF Pain Interference Items Cleeland CS, Patrick DL, Fallowfield L, et al. SABCS 2010: abstract P and poster presentation. 32