Bisfosfonáty v léčbě generalizovaného karcinomu prostaty. MUDr. Martin FoldynA

Transkript

1 Bisfosfonáty v léčbě generalizovaného karcinomu prostaty MUDr. Martin FoldynA

2 Výskyt kostních mts u různých maligních onemocnění 5letá světová prevalence /tisíce/ Incidence kostních mts (%) Medián přežití (měsíce) Prostata Moč.měch Ledviny Prsa Plíce Melanom Št. žláza Myelom Saad F. et al.: Cancer, 2007, 110(8),

3 Kostní metastázy způsobují závažné kostní příhody (SRE): Bolest Patologické zlomeniny Míšní komprese (7%) Hyperkalcemii Anemie při myelosupresi Následky kostních příhod Potřeba ozáření nebo operace (4% mortalita) Ztráta funkční nezávislosti Snížení kvality života Kratší přežití

4 Maligní hyperkalcemie nejčastější metabolický paraneoplastick syndrom nevolnost, zvracení, delirium Ca 4 mmol/l akutní renální selhání, náhlá srdečnísmrt

5 Karcinom prostaty přežití po vzniku kostní příhody Medián doby do vzniku kostní příhody vs. medián přežití kostní příhoda přežití karcinom prostaty měsíce 1.Delea T et al. Oncology. 2004;67: Sandler A et al. N Engl J Med. 2006;355: Lipton A et al. Cancer. 2000;88: Miller K et al. N Engl J Med. 2007;357: Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334: Kumar SK et al. Blood. 2008;111: Saad F et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96: Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):

6 Bez specifické léčby (BMA-bone modifying agents) se objeví SRE u 49% pacientů s karcinomem prostaty a kostními metastázami během 2 let Frekvence SRE - přibližně každých 8 měsíců

7 Cíle léčby kostních metastáz Snížení rizika vzniku kostní příhody ( SRE - Skeletal Related Event - patologická fraktura, kompresivní fraktura páteře, hyperkalcemie) Oddálení vzniku kostní příhody Prodloužení života a zvýšení kvality života Analgetický účinek Coleman. Cancer. 1997;80(suppl. 8): Lipton A. Toward New Horizons: The future of Bisphosphonate Therapy. The Oncologist 2004; 9: 38-48

8 Bisfosfonáty Analoga pyrofosfátu, přirozeně se vyskytující látky, více než 100 let byly využívány jako složky zahradních hnojiv a detergentů Fleisch - objevení aktivity bisfosfonátů inhibující osteoklasty,výrazný terapeutický účinek této skupiny léků nejprve při kontrole hyperkalcémie v rámci malignity a následně v léčbě zjevných kostních metastáz Aktivace v kostech snížení aktivity a přežití osteoklastů, redukce kostní resorpce. 1. generace ( bez N v molekule) etidronát, klodronát 2. generace ( 1x N) - pamidronát, ibandronát 3. generace ( 2x N) - zoledronát

9 Bisfosfonáty Klodronát, pamidronát, ibadronát a kyselina zoledronová prokázaly snížení kostní bolesti, výskytu skeletální morbidity a množství a závažnosti skeletálních komplikací, včetně fraktur. Zvyšují ve spojení se standardní protinádorovou léčbou dobu do prvního skeletální postižení, čímž prodlužují přežívání bez kostních komplikací. K prevenci a léčbě osteoporózy, zvláště iatrogenní osteoporózy související s chemoterapií a steroidní hormonální léčbou.

10 Bisfosfonáty - vedlejší účinky Renální toxicita Symptomy reakce akutní fáze Gastrointestinální symptomy Osteonekrosa čelisti..

11 Reakce akutní fáze Symptomy podobné chřipce - subfebrilie, febrilie, leukocytoza, svalová a kostní bolest Pouze po i.v. podání (20-30%) Odeznívají do 48 hod, reagují na nesteroidní antiflogistika

12 Nežádoucí účinky na GIT Při perorálním podání BF - břišní diskomfort, flatulence a průjmy, vzácněji ulcerace jícnu, žaludku a tlustého střeva (klodronát cca 7%) Absorpce BF je výrazně snížena při současném příjmu tekutin a potravy. Nutné BF užívat nalačno, zapíjet dostatečným množstvím vody ( ml) a stravu přijímat nejdříve za minut

13 Osteonekrosa čelisti Poprvé popsána v roce 2003 Incidence v rozmezí 1 10% (častější u mnohočetného myelomu, častější u ZOL než u PAM) Nežádoucí účinek celé skupiny BF s obsahem dusku (PAM, ZOL, IBA) Profylaktická opatření - zubní vyšetření a sanace chrupu, udržování nadstandardní orální hygieny

14 Renální toxicita U perorálních BF klinicky významná renální toxicita nebyla popsána. Toxicita intravenosních BF závisí na druhu, dávce, rychlosti a frekvenci podání. Snížení dávky a zpomalení rychlosti aplikace snižuje akutní toxicitu, prodloužení intervalu mezi jednotlivými aplikacemi snižuje chronickou toxicitu.

15 Redukce dávky BF při snížené funkci ledvin Zoledronát: Clearance kreatininu (ml/min) 3 mg/15 min. < 30 (ml/min) podání se nedoporučuje kontrola renálních funkcí před zahájením léčby a před každou aplikací Klodronát: Clearance kreatininu mezi 10 až 30 ml/min denní dávka snížena na polovinu Clearance kreatininu pod 10 ml/min nepodávat

16 Zahájení a trvání léčby Bezprostředně po zjištění metastatického postižení skeletu na RTG nebo CT. Riziko nových SRE je prakticky trvalé, proto se doporučuje v lčbě pokračovat i při dalším výskytu SRE. Optimální délka léčby není stanovena Ukončit léčbu je třeba při výrazném zhoršení celkového stavu. Současně s podávaním BF je doporučováno podávat kalcium (1 g/d) a vitamin D3 (800 IU/ den).

17 Schválené indikace u jednotlivých bisfosfonátů HCM Karcinom prsu Mnohočet. myelom Karcinom prostaty Osteolýza klodronát pamidronát zoledronát ibandronát

18 Porovnání jednotlivých bisfosfonátů Většina klinických studií srovnávala účinek jednotlivých bisfosfonátů s placebem. Kromě jedné studie srovnávajícípřímo PAM a ZOL u pacientek s pokročilým karcinomem prsu a myelomem neexistuje další přímésrovnání jednotlivých preparátů. Na základě publikovaných dat je stupeň evidence účinku jednotlivých preparátů u různých typů nádorů různý. Srovnání je obtížné také proto, že publikované studie vyjadřovaly účinnost podávaní BF různými klinickými parametry, které však nelze navzáem přímo porovnávat

19 Kyselina zoledronová Přímý protinádorový účinek Nepřímý protinádorový účinek Indukuje apoptózu nádorové buňky Synergie s protinádorovou léčbou Inhibuje cévní novotvorbu Snižuje přilnutí nádoru ke kosti Snižuje migraci nádorových buněk Aktivuje imunitní systém (T buňky) In vitro a preklinická data nemusí korelovat s klinickou účinností

20 Mechanismus účinku zoledronátu

21 měsíční výskyt kostních příhod Dlouhodobé podávání zoledronátu snižuje výskyt kostních příhod Časné přerušení léčby přípravkem Zometa zvyšuje riziko vzniku kostních příhod dní dní dní >365 dní Léčba přípravkem ZOMETA Žádná léčba Léčba přípravkem ZOMETA 4 mg jednou za 3-4 týdne vs. žádná léčba Hatoum HT et al. ASCO Abstract 6596.

22 Měsíční výskyt SREs Účinnost a bezpečnost zoledronátu v běžn klinické praxi Výskyt kostních příhod v závislosti na podání léčby Bez léčby Snížení o 63% P<.05 * Výsledky z retrospektivní analýzy Post hoc test, P<.05. Hatoum H et al. ASCO Poster Zometa v doporučeném dávkovacím režimu (4 mg, 1 x 3--4 týdny) Zometa 4mg u pacientů se solidním nádorem a kostními metastázami v doporučeném dávkovacím schématu 1 x 3-4 týdny statisticky významně snižuje výskyt kostních příhody oproti pacientům bez léčby

23 Měsíční výskyt SREs Nesprávné podávání přípravku Zometa významně snižuje jeho účinnost Výskyt kostních příhod v závislosti na dávkovacím režimu Snížení o 48% P< Zometa u pacientů s kostními metastázami podávaná v méně frekventních dávkovacích režimech: Zometa v doporučeném dávkovacím režimu (4 mg, 1 x 3--4 týdny) * Výsledky z retrospektivní analýzy Post hoc test, P<.05. Hatoum H et al. ASCO Poster 6596 ZOMETA v méně frekventních dávkovacích režimech významné snížení účinnosti léčby SRE: skeletal-related event; kostní příhoda

24 Zoledronát Větší benefit při časném podání (před vznikem symptomů) Větší redukce rizika vzniku SRE při podání pacientům bez bolesti než pacientům, u nichž již bolest vznikla (19% vs 9%) Saad F, Lipton A. Clinical benefits and considerations of bisphosphonate treatment in metastatic bone disease. Semin Oncol. 2007;34(suppl 4):S17-S23

25 Klodronát u Ca prostaty

26 Klodronát u Ca prostaty Onemocnění: Cíl: Design studie: Počet pacientů: 311 Délka podávání: až 3 roky Délka sledování: ~ 11,5 let pokročilý Ca prostaty s kostními metastázami sníží klodronát celkovou mortalitu v dlouhodobém pohledu? prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná Dávkování: klodronát 2080 mg/den (odpovídá 1600 mg/den Bonefos) + obvyklá terapie Dearnaley DP, Mason MD, Parmar MK et al. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol Sep;10(9):872-6.

27 část pacientů naživu Klodronát prodloužil přežití pacientů s CaP* celkové přežití HR 0,77 (p=0,032) *s metastatickým postižením skeletu roky od randomizace Dearnaley DP, Mason MD, Parmar MK et al. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol Sep;10(9):872-6.

28 % pacientů naživu Klodronát - významně více pacientů naživu po 10 letech sledování % % žijících pacientů 9% 5 0 Bonefos placebo pokročilý Ca prostaty s kostními metastázami Dearnaley DP, Mason MD, Parmar MK et al. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol Sep;10(9):872-6.

29 Volba preparátu - doporučení ČOS nejvíce dat o účinnosti pro zoledronát - LÉK PRVNÍ VOLBY důležitými faktory celkový stav pacienta, jeho pohyblivost a předpokládaná délka přežití léčba BF není rutinně indikována u pacientů ve velmi pokročilých stádiích onemocnění s předpokládanou prognózou přežití v řádu týdnů a také u pacientů převážně upoutaných na lůžko nebo zcela imobilních. u pacientů s renální insuficiencí, resp. zhoršováním renálních funkcí při léčbě BF - dbát na doporučení dávkování uvedené v SPC a zvážit přechod na méně nefrotoxický preparát ( KLO p. o )

30 Volba preparátu - doporučení NCCN Denosumab (category 1) Zoledronic acid (category 1)

31 Budoucnost - Denosumab? humánní monoklonální protilátka, která se váže na RANK ligand a tím blokuje aktivaci RANK potlačuje funkci osteoklastu a inhibuje tak kostní resorpci dlouhý biologický poločas ve srovnání s kyselinou zoledronovou snižoval denosumab ukazatele kostní resorpce více než bisfosfonát Fikazi K, Bosserman L, Gao G, et al. Denosumab treatment of prostate cancer with bone metastases and increased urine N-telopeptide levels after therapy with intravenous bisphosphonates: results of a randomized phase II trial. J Urol 2009; 182: Lipton A, Steger GG, Figueroa J, et al. Randomized active-controlled phase II study of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases. J Clin Oncol. 2007;25: Lewiecki EM, Miller PD, McClung MR, et al. Two-year treatment with denosumab (AMG 162) in a randomized phase 2 study of postmenopausal women with low BMD. J Bone Miner Res. 2007;22:

32 Budoucnost - Alpharadin? chlorid 223-rádia vysokoenergetické alfazáření s dosahem menším než 100 mikrometrů (89-stroncium a 153-samárium jsou betazářiče, dosah jejich záření po akumulaci v kosti a tudíž i toxicita je vyšší) Studie ALSYMPCA - pacienti s pokročilým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci signifikantní prodloužení celkového přežití (14 měsíců vs. 11 měsíců), léčba byla bezpečná a myelosupresivní potenciál léku nízký (neutropenie G3-4 1,8% v rameni s 223-Ra vs. 0,8% v rameni s placebem) Parker C, Heinrich D, O Sullivan LM et al. Overall survival benefit of radium-223 chloride (Alpharadin) in the treatment of patients with symptomatic bone metastases in castration-resistant prostate cancer: A phase III randomized trial (ALSYMPCA). ECCO-ESMO 2011; abstract 1LBA.