Terapie kastračně refrakterního(kr) karcinomu prostaty. Onkologická klinika 2. LF UK, FN Motol, Praha

Transkript

1 Terapie kastračně refrakterního(kr) karcinomu prostaty Onkologická klinika 2. LF UK, FN Motol, Praha

2 Kritéria pro kastračně rezistentní karcinom prostaty ( EAU 2013 ) Kastrační hodnota testosteronu v séru <1,7nmol/l Třikrát po sobě se vyskytující zvýšení PSA v odstupu 1 týdne vedoucí ke dvěma 50% zvýšením nad hodnotu nadiru Ukončení aplikace flutamidu alespoň po dobu 4 týdnů a bicalutamidu po dobu 6 týdnů PSA progrese navzdory hormonální léčbě Progrese kostních lézí: progrese či objevení se dvou a více ložisek na scintigrafii kostí či v měkkých tkání dle RECIST a uzliny >2 cm EAU Guidelines 2013

3 Mechanismus vzniku I. modifikace AR II. mimo AR ( androgenních receptorů) Amplifikace, mutace, splitové varianty Deregulace růstových faktorů, cytokinů Alterace ko-aktivátorů AR Intratumorozní ( intrakrinní) produkce androgenů Neuro-endokrinní diferenciace karcinomových bb. prostaty Deregulace apoptotických genů

4 Způsob metastazování Kostní tropismus- 85%-90% Osteoblastické Osteolytické Smíšené 20-40% nitrobřišní uzliny 5%-10% játra, plíce Vzácně- omentum, nadledvinky, ledviny, slinivka, mozek

5 Způsob metastazování Sekční nález 50% mikrometa plicní úloha stromatu Predominantní viscerální choroba- PSA neuroendokrinní varianta platina senzitivní

6 Hormonální rezistence Klinické nebo biochemické zhoršení nemoci po původně úspěšné hormonální léčbě ADT vede k mediánu PFS měsíců Vznik hormonální rezistence 10 % - během 1. roku hormonální léčby 80% - během 2. roku hormonální léčby 100% - během 3. roku hormonální léčby

7 Progrese karcinomu prostaty

8 Systémová kortikoterapie Nízké dávky prednisonu či dexamethasonu symptomatické zlepšení a pokles PSA u 1/3 nemocných Redukce AR Antiangiogenní efekt Snížení než. účinků chemoterapie a inhibitorů P-17 ( CYP17)- abiretaron

9 Chemoterapie- Mitoxantron FDA 1996 schválení první chemoterapie pro ca prostaty Inhibitor topoisomerázy II Neprodlužuje přežití Kombinace s prednisonem Paliativní efekt- zmírnění bolesti Nausea-62%, únava 39%, alopecie 29%, anorexie

10 Chemoterapie- docetaxel TAX 327 Ø Studie fáze 3 versus mitoxantron Ø Docetaxel 75mg/m 2 + prednison 10 mg denně Ø Primární cíl: celkové přežití Ø Sekundární cíle bolest, PSA, QOL Ø První prodloužení přežití 18.9m versus 16.5m Ø Zlepšení chuti k jídlu, váhový úbytek Ø Toxicita- alopecie, zvracení, průjem, změny nehtů, neuropatie

11 Chemoterapie- docetaxel SWOG 9916 Docetaxel 60mg/m 2 + estramustin versus mitoxantron OS versus % snížení rizika úmrtí Estramustin- vyšší hematotoxicita, bez příspění k OS

12 Zlepšení Celkové přežití (OS) Kvalita života (QoL) Kontrola bolesti PSA odpověď 1. linie léčby mcrpc

13 Cabazitaxel Semisyntetický taxan Stabilizace tubulů, zástava bb. dělení a proliferace Rezistentní k P-glykoprotein efluxu TROPIC studie Ø Srovnání s mitoxantronem N 700 Ø Cabazitaxel 25mg/m 2 + prednison Ø OS- 15.1m x 12.7m Ø PFS 2,8m versus 1,2m Ø Pokles PSA o 50 % ( 39,2%versus 17,8%) + RECIST Toxicita: - 82% neutropenie gr.3 - průjem 47% PROSELICA fáze III 25mg/m 2 versus 20 mg/m 2 NI

14 TROPIC: Registrační studie fáze III

15 TROPIC: Primární výstup: Celkové přežití (OS)

16 Cabazitaxel - nežádoucí účinky Nejčastější hematologické nežádoucí účinky stupně neutropenie - leukopenie - anémie - febrilní neutropenie Nejčastější nehematologické účinky - průjem - únava - astenie

17 TROPIC post-hoc analýza: Agresivní choroba + 2. leté přežití Vyšší výskyt špatně diferencovaných nádorů Impact of cabazitaxel (Cbz) + prednisone (P; CbzP) on overall survival (OS) at 2 yrs and in patients (pts) with aggressive disease: posthoc analyses of TROPIC trial (Oudard et al. #933P) 17

18 Cabazitaxel FIRSTANA I. linie chemoterapie Cabazitaxel 25mg/m 2 versus docetaxel 75 mg/m 2 Cíl- OS

19 Reindukce docetaxelu U nemocných, kteří odpověděli na léčbu Progrese > 6 měsíců od docetaxelu Studie fáze II- 24,5% redukce PSA o 50% OS 13m PFS 5m Iniciální odpověď na léčbu ve smyslu PSA odpovědi, PFS >3m- příznivé faktory pro efekt reindukce

20 Kdy začít chemoterapii Individuální rozhodnutí Rychlost progrese Bolest Viscerální metastázy Asymptomatičtí nemocní??? Nové kostní léze- k symptomatice za 3m Doubling time PSA: >45 dnů OS 32.4m < 45 dnů OS 16.5m

21 Abirateron Vysoce selektivní ireverzibilní inhibitor CYP17 ( syntéza androgenů) Studie fáze III, placebem kontrolovaná COU- AA301 Progrese po docetaxelu OS 11.2 versus 15.8, PFS 6.5 versus 8.5 Odpověď PSA ( 50% ): 29% versus 5,5% RR- RECIST : 14,8% versus 3,3% NÚ: retence tekutin (30.5%), hypokalemie (17.1%), FDA,EMA- II. linie léčby pro KR

22 Abirateron Studie fáze III. placebem kontrolovaná COU- AA302 KR, s minimální symptomatologií Abirateron/ prednison versus placebo/prednison Úmrtí 34% versus 27%- doporučení switch na A. PFS 6,3 versus 16,5 m Redukce rizika úmrtí o 25% nižší OS placebo 27,5m, A. nedosaženo EMA- I. linie léčby pro KR či po docetaxelu

23 Enzalutamid Vícestupňový kompetitivní inhibitor AR Váže s vyšší afinititou než bikulatamid Prevence translokace jádra a vazby na DNA Bez agonistického efektu Studie AFFIRM ü ü ü Předléčeni docetaxelem Enzalutamid versus placebo OS 18,4m versus13,6m ü PSA odpověď 29% versus 2% ü PFS 8,3m versus 2,9m ü SRE 16,7m versus 13,3m

24 Enzalutamid Nežádoucí účinky Ø Únavu Ø Průjem Ø Návaly Ø Křeče 0,6% s predisponující medikací Ø Předčasně odslepená FDA,EMA- I. linie léčby pro KR

25 Imunoterapie pokročilého karcinomu prostaty Sipuleucel- T Asymptomatičtí či min. symptomů FDA schválení 4/2010, EMA 2013 OS o 4 měsíce oproti placebu, bez TTP Ipilimumab- anti- CTLA-4 Monoklon. protill. proti CTL Inhibice tlumící imunolog. odpovědi T lymfo

26 Randomizovaná, otevřená, multicentrická klinická studie fáze II s paralelními skupinami u pacientů s kastračně-rezistentním karcinomem prostaty léčených pomocí aktivní buněčné imunoterapie přípravkem DCVAC/PCa EudraCT: Číslo protokolu: SP001

27 Cíle klinické studie. Primární cíl podíl přeživších pacientů 34 měsíců po randomizaci. Sekundární cíle podíl přeživších pacientů bez progrese onemocnění a bez PSA progrese 34 měsíců po randomizaci četnost výskytu nežádoucích příhod kvalita života za použití standardizovaného dotazníku EORTC QLQ- C30, version 3, hodnocení bolesti- dotazníku EORTC QLQ-C30 Ø Explorativní studie Ø Fungování buněčné imunoterapie Ø Bezpečnost

28 Hypotéza circulus vitiosus odbourávání kosti u metastazujícího karcinomu Osteoblasty a další kostní buňky zvyšují expresi RANK ligandu Overexprese RANK ligandu vede ke zvýšené tvorbě, funkci a přežívání osteoklastů, což má za následek excesivní osteoresorpci RANK ligand Osteoblasty Nádorové buňky produkují faktory stimulující osteoblasty k uvolňování RANK ligandu Osteoklast Kostní resorpce uvolňuje z kostní matrix růstové faktory, které podporují aktivitu nádoru Nádor Adapted from Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:

29 Denosumab a bisfosfonáty přerušují bludný kruh Denosumab izoluje volný RANK ligand a tím inhibuje vznik, funkci a přežívání osteoklastů RANK ligand Osteoblasty Osteoklast Nádor Adapted from Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350: Bisfosfonáty jsou pohlceny osteoklasty. Inhibují esenciální enzymatické dráhy a způsobují inaktivaci a apoptózu osteoklastů

30 Integrovaná analýza: shodný design studií N = 5723 Karcinom prsu N = 2046 Karcinom prostaty N = 1901 Solidní nádory + mnohočetný myelom N = 1776 Vstupní kritéria: " Pacienti s 1 kostní metastázou/lézí R A N D O M I S A T I O N Denosumab 120 mg SC Q4W + Placebo IV Q4W* (n = 2861) denní suplementace kalciem ( 500 mg) a vitaminem D ( 400 IU) Zoledronová kyselina 4 mg IV Q4W* + Placebo SC Q4W (n = 2862) *Dle protokolu a SPC Zometa byl iv. přípravek upraven dle vstupní clearance kreatininu a následné dávkové intervaly stanoveny dle sérového kreatininu Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P]. IV, intravenózní; Q4W, každé 4 týdny; SC, subkutánní

31 Signifikantně delší čas (8.2 měsíce) bez SRE na denosumabu vs zoledronová kyselina Pacienti bez SRE (%) počet subjektů v riziku 19.4 měsíce Denosumab Doba do první SRE (n = 5723) 27.6 měsíce Zoledronová kys Měsíc ve studii Zoledronová kys Denosumab HR = 0.83 (95% CI: ) P < (superiorita) 17% redukce rizika Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P]. HR, hazard ratio

32 Redukce rizika (doba do první SRE) je u denosumabu konzistentně lepší napříč různými typy nádorů Doba do první SRE Studie u karcinomu prsu 1 (n = 2046) 18% redukce rizika Studie u karcinomu prostaty 2 (n = 1901) 18% redukce rizika Studie u ostatních solidních nádorů/ mnohočetného myelomu 3 (n = 1776) 16% redukce rizika Pacienti bez SRE (%) HR = 0.82 (95% CI: ) P = 0.01 (superiorita) měsíce Medián dosud nedosažen HR = 0.82 (95% CI: ) P = (superiorita) 17.1 měsíce 16.3 měsíce Měsíc ve studii 20.7 měsíce HR = 0.84 (95% CI: ) P = (non-inferiorita) P = 0.06 (NS for superiorita) 20.6 měsíce Zoledronová kyselina Denosumab 1. Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132 9; 2. Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813 22; 3. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29: s výjimkou prsu a prostaty. Všechna data z primární analýzy

33 Signifikantně méně SRE na denosumabu vs zoledronová kyselina Kumulativní průměrný počet SRE na pacienta Doba do první a další SRE (n = 5723) SRE celkem: Denosumab: 1360 Zoledronová kyselina: RR = 0.82 (95% CI, ) P < (superiorita) 18% redukce rizika Měsíce ve studii Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P]. Events occurring at least 21 days apart (multiple event analysis) RR, rate ratio

34 Kvalita života byla vyšší při léčbě denosumabem ve srovnání s léčbou kyselinou zoledronovou po celou dobu studie Průměrná změna skóre FACT-G proti výchoží hodnotě Denosumab (n = 913) Zoledronová kyselina (n = 890) Měsíce Fallowfield L, et al. Poster presented at SABCS, 2010.

35 Léčba a zhojení ONJ Intervence, n (%) Menší intervence (sequestrace, nekrektomie a extrakce) Zoledronová kyselina (n = 37) Denosumab (n = 52) Všichni (n = 89) 16 (43) 21 (40) 37 (42) Resekce kosti Zoledronová 1 (3) 3 (6) 4 (4) Výsledek*, Medián nebo n Denosumab Všichni kyselina (%) (n = 52) (n = 89) (n = 37) Zhojeno 11 (30) 21 (40) 32 (36) Doba do zhojení, měsíce Pokračující, přítomná v okamžiku úmrtí nebo neznámo 26 (70) 31 (60) 57 (64) *Treatment and outcomes as per July 1, 2010; Resolved = complete mucosal coverage of exposed bone; Among patients with ONJ resolution. Brown J et al. Presented at CIBD, 2010 [Abstract OC-15].

36 Nežádoucí příhody byly dle očekávání u této pacientské populace Incidence, n (%) Nežádoucí příhoda (AE), všechny stupně Nejčastější AE Zoledronová kys. (n = 2836) Denosumab (n = 2841) 2745 (96.8) 2734 (96.2) Nauzea 895 (31.6) 876 (30.8) Anémie 859 (30.3) 771 (27.1) Únava 766 (27.0) 769 (27.1) Bolest zad 747 (26.3) 718 (25.3) Nechutenství 694 (24.5) 656 (23.1) CTCAE st. 3, 4 nebo (70.8) 2000 (70.4) AE vedoucí k přerušení léčby 280 (9.9) 270 (9.5) Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P]. CTCAE, common terminology criteria for adverse events

37 U zoledronové kyseliny byla v průběhu studie zapotřebí vstupní úprava dávky a vynechání dávky Celková expozice Zoledronové kys. (n = 2838) Medián počtu dávek (Q1, Q3) 11.0 (5.0, 19.0) Úprava dle funkce ledvin Denosumabu (n = 2839) 13.0 (6.0, 20.0) Pacienti s úpravou dávky kvůli výchozí clearanc kreatininu, n (%) Pacienti s vynecháním dávky kvůli zvýšení sérového kreatininu v průběhu studie, n (%) Celkový počet vynechaných dávek kvůli zvýšení sérového kreatininu v průběhu studie 502 (17.7) 277 (9.8) 1181 nevyžadován o nevyžadován o nevyžadován o Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P].

38 Intracelulární molekulární signální cesty Cell ECM Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGFα) GPCR ligands Nuclear receptors (e.g. oestrogen) Survival factors (e.g. IGF1) WNT Integrins RTK 7-TMR E-Cadherin RTK Fyn Shc NF1 Grb2 SOS Rash Abl Frizzled Cytokines (e.g. ILs, IFNs) Dishevelled GSK-3β APC β-cutenin CdC42 PI3K Rac PLC Fak Src Cas Crk TCF PKC Mos MKKs JNKs Tubulin Ral MEK MAPK MAPK ELK Max:Max MEKK CdC42 Rac Rho Myc:Max β-cutenin:tcf JUN G-Prol Ad Cycl PKA CREB PKC P13K Akt Akka IKB? PTEN Stat 3.5 Jaks Cytokine R NF-κB Fos NHR (e.g. ER) Stat 3.5 Bcl XL NF-κB Bad Abnormality sensor p16 Changes in Gene Expression Stat 3.5 Cell Death (Apoptosis) Caspase 8 Caspase 9 Cytochrome C Mitochondria Bim, etc. Bcl-2 Anti-growth factors (e.g. TGFβ) Cycl D:CDK+ p15 Smads Rb E2Fs HPVE7 ARF p27 Cycl E:CDK2 Cell Proliferation (cell cycle) MDM2 p21 p53 Bid TGFβR DNA damage sensor Fap Bax Mitochondria Decoy R Surface Ag Bcl-2 FADD Fas Death factors (e.g. FasL) Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57 70

39

40 Doporučení EAU 2013 pro cytotoxickou léčbu KR Ø Konzultace,léčba v rámci multidisplinárního týmu Ø Nemetastatický KR,cytotoxická terapie jen v rámci klinických studií Ø U vzrůstajícího PSA, dvě měření dokládající nárůst PSA od předchozí hodnoty Ø Nezahajovat léčbu pokud testosteron není < 1,7nmol/l Ø Před zahájením léčby by mělo být PSA 2ng/ml Ø Diskuze s pacientem o benefitu a rizikách léčby Ø Docetaxel á 3 td. prokázal signifikantní benefit Ø Symptomatické kostní metastázy mitoxantron či docetaxel s kortikoidy- docetaxel signifikantní vliv na bolest a kvalitu života Ø Cabazitaxel, abiretaron, enzalutamid -2. linie léčby Ø II. linie docetaxel u nemocných, kteří reagovali v první linii Ø Symptomatické kostní meta, nevhodní či progredující na docetaxelu alfaradin ( 223Ra)

41 DOPORUČENÉ POSTUPY ČOS + ČUS 2013

42 DOPORUČENÉ POSTUPY ČOS + ČUS 2013