Možnosti ovlivnění kostní patologie. MUDr. Jana Katolická, PhD

Transkript

1 Možnosti ovlivnění kostní patologie MUDr. Jana Katolická, PhD

2 Kostní metastázy skelet častou cílovou tkání pro metastázy v bohatě vaskularizované tkáni mechanizmy chemoatrakce seed and soil, mechanizmy mikroprostředí

3 Kostní metastázy jsou často smíšené Osteoblastic Osteolytic Myeloma Breast Prostate Adapted from Halvorson K et al. Clin J Pain 2006;22:587.

4 Frekvence kostních metastáz světová 5letá prevalence tisíce [1] incidence medián přežití kostních metastáz % [2] měsíce [2-5] Prs Prostata Plíce Močový měchýř Melanom < 6 Ledviny Štítná žláza Ferlay J, et al. IARC Globocan Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27: Coleman RE. Cancer. 1997;80: Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19: Chiappori A, et al. Oncology. 2005;68:

5 Remodelace kosti koordinovaná činnost osteoklastů a buněk osteoblastickéřady osteoblastů, osteocytů a kostních povrchových bb lining cells Sommerfeldt DW, Rubin CT. Eur Spine J 2001;10(Suppl 2):S86 S95. Reprodukce fotografií se souhlasem A Boyde.

6 Akcelerovaná kostní remodelace vede ke zvýšenému riziku fraktur Zvýšená kostní remodelace Zhoršení struktury Zvýšená kostní fragilita Zvýšené riziko fraktur Snímky se svolením Davida W Dempster, PhD.

7 CaP a kostní patologie věk androgenní deprivace metastazování komorbidita

8 Kostní metastázy mohou vyústit v závažné SRE SRE jsou definovány jako: 1 Ozáření kosti Patologická zlomenina Míšní komprese Incidence u metastázujícího karcinomu prostaty: 2 * Operace kosti 29 % 22 % 7 % 3 % Prevalentní SRE zvyšuje riziko následných SRE (Accessed 2 March 2011); 2. Saad F et al. J Nat Clin Inst 2002;94: ; *Podíl pacientů s metastazujícím CRPC (kastračně rezistentním karcinomem prostaty, 3. Saad F et al. Clin Genitourin Cancer 2007;5: u kterých došlo k SRE v placebovém rameni 15měsíční studie

9 SRE vedou k dalším kostním příhodám Pacienti s karcinomem prostaty s 1 SRE (%) Průměrný počet SRE za rok p = Kyselina zoledronová (n = 214) měsíců 24 měsíců Pacienti s 1 předchozísre(n = 78) Pacienti bez předchozísre(n = 130) 1. Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879 82; 2. Saad F et al. Clin Genitourinary Cancer 2007;5: Neléčené kontroly (n = 208) 0.98 Téměř 50% pacientů s karcinomem prostaty neléčených pro kostní metastázy utrpělo 1 SRE během následujících 2 let 1 Pacienti s karcinomem prostaty s 1 SRE mají více než dvonásobnou pravděpodobnost, že utrpí kostní příhodu, než pacienti bez předchozí SRE 2 SRE kostní příhoda (skeletal-related event)

10 U pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním s neléčenými kostními metastázami jsou SRE běžné Procento pacientů s SRE Průměrný počet SRE /pac/rok Procento pacientů Průměrný počet SRE/pac./rok Prs 1 (24 měsíců) Prostata 2 (24 měsíců) 1. Lipton A, et al. Cancer 2000;88: ; 2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879 82; 3. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100: Plíce a ostatní solidní nádory 3 (21 měsíců) Prs 1 Prostata 2 Plíce a ostatní solidní nádory 3 Data z placebového ramene 3 velkých studií placebo vs. iv. bisfosfonát u různých typů nádorů

11 Další projevy kostní generalizace algický syndrom hyperkalcemie myelosuprese

12 S prodloužením celkového přežití se zvyšuje u pacientů riziko SRE Medián doby do první SRE vs medián celkového přežití Prs 1, Prostata 3, Plíce 5, Medián doby do první SRE Medián celkového přežití Měsíce 1. Lipton A, et al. Cancer 2000;88: ; 2. Miller K, et al. N Engl J Med 2007;357: ; 3. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94: ; 4. Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363;411 22; 5. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100: ; 6. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:

13 Kostní metastázy mohou mít vážné důsledky 1 Onemocnění SRE Důsledky Konečný důsledek Zlomenina Ztráta soběstačnosti Ozařování kosti Významná morbidita Kostní metastázy Míšní komprese Snížená kvalita živoa 2 Zkrácené přežití Hyperkalcémie Bolesti kostí Operace kostí (vč. cementoplastiky) Zvýšené náklady a čerpání zdrav. péče 1.Adapted from Kinnane N. Eur J Oncol Nurs 2007;11 Suppl 2:S Weinfurt KP, Li Y, Castel LD, et al. Ann Oncol 2005;16: SRE = kostní příhody (skeletal-related events)

14 Kostní příhody mají dlouhodobé důsledky SRE Patologická zlomenina Ozáření kosti Operace kosti Míšní komprese Potenciální komplikace Prodloužená doba hojení 1 Zkrácené přežití 2 Snížení pohyblivost Potřeba ošetřovatelské péče (zvlášť u zlomeniny krčku kosti stehenní) 3 Možnost přechodného zhoršení bolesti po léčbě, tzv. pain flare 4 Myelosuprese 5 Opakované návštěvy v souvislosti s léčbou míšní komprese 6 Hospitalizace Mortalita za hospitalizace ~8% 7 Vysokáčetnost pooperačních komplikací 7,8 Vysokáčetnost selhání; nemožnost obnovy funkce 7 Nesnesitelná bolest 8 Potřeba léčby steroidy 8 Opakované návštěvy kvůli radioterapii 6 Ireverzibilní paraparéza nebo paraplegie 8 Inkontinence 8 1. Gainor BJ, Buchert P. Clin Orthop Relat Res 1983: Saad F, Lipton A, Cook R, et al. Cancer 2007;110: Poor G, Atkinson EJ, Lewallen DG, et al. Osteoporos Int 1995;5: Loblaw DA, Wu JS, Kirkbride P, et al. Support Care Cancer 2007;15: Hellman RS, Krasnow AZ. J Palliat Med 1998;1: Maranzano E, Trippa F, Chirico L, et al. Tumori 2003;89: Katzer A, et al. Arch Orthop Trauma Surg 2002;122: Loblaw DA, Perry J, Chambers A, et al. J Clin Oncol 2005;23:

15 Kostní generalizace CaP zlomeniny při kostní generalizaci zkracují přežití nemocných počet kostních meta koreluje s dobou přežití 1. Sommerfeldt DW, Rubin CT. Biology of the bone and how it orchestrates the form and function of the skeleton. Eur Spine J 2001;10(Suppl 2):S86 S Marieb EN, Hoehn K, eds. Human anatomy and physiology, 7 th edition. London: Pearson, Benjamin, Cummings; 2006, p

16 Diagnostika kostního postižení laboratorní diagnostika ALP, kostní frakce, degradační produkty kolagenu I. typu (ICTP, hydroxyprolin, N-telopeptid, C-telopeptid), osteokalcin, osteoprotegerin, PTHrP scintigrafie skeletu 99m Tc rtg (event. CT, NMR) PET CT denzitometrie

17 Kostní obrat je posuzován pomocí biomarkerů kostní novotvorby a kostní resorpce Markery kostní novotvorby Kostní alkalická fosfatáza (BSAP) Osteokalcin N-terminální propeptid prokolagenu typu 1 (P1NP) Buněčný původ Osteoklasty Markery kostní resorpce Močový N-telopeptid (untx) C-telopeptid (CTx) Tartrát rezistentní kyselá fosfatáza (TRAP) 5b Osteoblasty (Accessed May 2011) Vyšetření krve; Vyšetření krve nebo moči

18 Studie fáze III u kastračně rezistentního karcinomu prostaty: zoledronová kyselina vs. placebo Vstupní kritéria Kastračně rezistentní karcinom prostaty Kostní metastázy n = 643 R A N D O M I Z A T I O N Kyselina zoledronová 4 mg Kyselina zoledronová 8 mg» 4 mg Placebo Jednou za 3 týdny 20 cyklů (15 měsíců) Primární cíl: podíl pacientů s 1 kostní komplikací Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:

19 Kyselina zoledronová v prevenci kostních komplikací u metastazujícího CRPC Nižší podíl pacientů s 1 kostní komplikací Prodloužená doba do první kostní komplikace Pacienti s 1 kostní komplikací (%) ,2 kyselina zoledronová 4 mg (n = 214) p = 0,021 38,5 kyselina zoledronová 8/4 mg (n = 221) p = 0,222 44,2 Pacienti bez příhody (%) kys.zoledronová 4 mg (p = 0,011 vs placebo) kys. zoledronová 8/4 mg (p = 0,491 vs placebo) placebo 0 placebo (n = 208) Doba od zahájení léčby ve studii (dny) Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:

20 Klíčové komponenty dráhy RANK ligand/rank/opg RANK ligand 1 signální protein exprimovaný osteoblasty/výstelkovými buňkami váže se na RANK a podporuje vznik, funkci a přežívání osteoklastů RANK 1,2 exprimován osteoklasty a jejich prekursory je aktivován vazbou RANK ligandu Osteoprotegerin (OPG) 1 přirozený inhibitor RANK ligandu brání signalizaci RANK ligandu, čímž zajišťuje rovnováhu kostní remodelace 1. Kostenuik PJ. Curr Opin Pharmacol 2005;5:618 25; 2. Boyle WJ, et al. Nature 2003;423: RANK, receptor aktivující nukleární faktor kappa B (receptor activator of nuclear factor κ B)

21 Denosumab inhibuje RANK ligand Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka, která se váže na lidský RANK ligand s vysokou afinitou a specificitou 1 Vazbou na RANK ligand brání denosumab aktivaci receptoru RANK na povrchu osteoklastů a jejich prekursorů 1 napodobuje endogenní účinek OPG 1 V klinických studiích nebyly zaznamenány žádné neutralizační protilátky 2 4 podobně jako u všech terapeutických proteinů i zde existuje možnost imunogennicity 1. McClung MR et al. New Engl J Med 2006;354:821 31; 2. Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132 9; 3. Fizazi K et al. Lancet 2011; Lancet 2011;377:813 22; 4. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29:

22 Denosumab a bisfosfonáty přerušují začarovaný kruh Denosumab izoluje volný RANK ligand a tím inhibuje vznik, funkci a přežívání osteoklastů a jejich prekursorů RANK ligand Osteoblasty Osteoklast Nádor Upraveno dle Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350: Bisfosfonáty jsou pohlceny osteoklasty. Inhibují esenciální enzymatické dráhy a způsobují inaktivaci a apoptózu osteoklastů

23 Léčba metastazujícího CRPC Metastatický CRCP chemonaivní Asymptomatický pacient Metastatický CRCP chemonaivní Symptomatický pacient Hormonální léčba 2.linie (Docetaxel) Sipuleucel- T Docetaxel Prevence SRE: denosumab nebo kys. zoledronová Metastatický CRCP Pacient předléčený docetaxelem Cabazitaxel Abirateron Mitoxantron Radium-223 Dle: Higano CS. Cancer Treat Rev 2011 Sep 22 [Epub ahead of print]. v současnosti není schválen 23 v EU

24 Denosumab versus kyselina zoledronová v léčbě pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty s kostními metastázami : Výsledky randomizované studie fáze 3 Fizazi K et al. Lancet 2011;377:

25 Studie fáze III: denosumab vs zoledronová kyselina u pacientů s CRPC s kostními metastázami Studie 103 Zařazeno N = 1904 R A N D O M I Z A C E Denosumab 120 mg s.c. Q4W + Placebo i.v. Q4W* (n = 950) Denní supplementace kalciem ( 500 mg) a vitaminem D ( 400 IU) Zoledronová kyselina 4 mg i.v. Q4W* + Placebo s.c. Q4W (n = 951) Vstupní kritéria CRPC Kostní metastázy Vylučovací kritéria orální bisfosfonáty pro léčbu kostních metastáz předchozí léčba i.v. bisfosfonáty *Dle protokolu a SPC Zometa byl i.v. přípravek upraven dle vstupní clearance kreatininu a následné dávkové intervaly stanoveny dle sérového kreatininu Fizazi K et al. Lancet 2011;377:

26 Primární cíl: Signifikantně delšíčas bez kostních komplikací na denosumabu vs. kyselina zoledronová Pacienti bez kostních komplikací (%) No. v riziku Zoledronová kys. Denosumab Doba do první kostní komplikace (primární cíl) (n = 1901) 17,1 měsíce Denosumab 20,7 měsíce Zoledronová kys Měsíc ve studii HR = 0.82 (95% CI, ) P = 0,008 (superiorita) 18% redukce rizika Fizazi K et al. Lancet 2011;377: HR, hazard ratio

27 Signifikantně méně kostních komplikací při léčbě denosumabem ve srovnání s kyselinou zoledronovou Kumulativní průměrný počet kostních komplikací na pacienta Fizazi K et al. Lancet 2011;377: Doba do první a další SRE* (n = 1901) SRE celkem: Denosumab: 494 Zoledronová kys: Měsíc ve studii RR = 0,82 (95% CI, 0,71 0,94) P = 0,008 (superiorita) 18% redukce rizika *Příhody vyskytující se s odstupem minimálně 21 dnů (analýza mnohočetných událostí) RR, rate ratio

28 Méně SRE na denosumabu vs zoledronová kyselina napříč různými typy SRE Zoledronová kys.(n = 951) Pacienti s první kostní komplikací (%) Denosumab (n = 950) <1 <1 Ozáření kosti Patologická fraktura Míšní komprese Operace kosti Fizazi K et al. Lancet 2011;377:

29 Vybrané výsledky bezpečnosti Nežádoucí příhody, % Zoledronová kys. (n = 945) Denosumab (n = 943) Infekční nežádoucí příhody Reakce akutní fáze (první 3 dny)* 18 8 Kumulativní osteonekróza čelisti(celkem) 1 2 Hypokalcémie 6 13 Nová primární malignita 1 2 Fizazi K et al. Lancet 2011;377: *Flu-like syndrome including pyrexia, chills, flushing, bone pain, arthralgias, and myalgias; P = P <

30 Reakce akutní fáze v průběhu prvních 3 dnů po zahájení léčby Studie fáze Procento pacientů (%) ,8% (n=168) Zoledronic Acid P<0,0001 8,4% (n=79) Denosumab Drudge-Coates L, Turner B, Harrelson S, et al. IEAUN 2011: abstract P9.s and poster presentation. 30

31 Doba do první SRE dle věku Studie fáze 3 Integrovaná analýza Podíl pacietnů bez SRE ve studii 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 < 65 let 18 % HR 0,82 (95% CI 0,73, 0,93) P=0,0015 odhad dle KM medián (měsíce) denosumab: 28,8 kys. zoledronová: 19, Měsíc Redukce rizika ,0 0,8 0,6 0,4 0, let 18 % Měsíc Redukce rizika HR 0,82 (95% CI 0,72, 0,94) P=0,0039 odhad dle KM medián (měsíce) denosumab: 24,9 kys.zoledronová: 19, Pacienti v riziku denosumab: kys. zoledronová Lipton A, Fizazi K, Stopeck A, et al. EMCC 2011: abstrakt 3061 a poster 31

32 Léčba a zhojení ONJ Studie fáze 3 Integrovaná analýza Intervence, n (%) Menší intervence (sequestrace, nekrektomie a extrakce) Zoledronová kyselina (n = 37) Denosumab (n = 52) Všichni (n = 89) 16 (43) 21 (40) 37 (42) Resekce kosti 1 (3) 3 (6) 4 (4) Výsledek*, Medián nebo n (%) Zoledronová kyselina (n = 37) Denosumab (n = 52) Všichni (n = 89) Zhojeno 11 (30) 21 (40) 32 (36) Doba do zhojení, měsíce Pokračující, přítomná v okamžiku úmrtí nebo neznámo 26 (70) 31 (60) 57 (64) *Treatment and outcomes as per July 1, 2010; Resolved = complete mucosal coverage of exposed bone; Among patients with ONJ resolution. Brown J et al. Presented at CIBD, 2010 [Abstract OC-15].

33 Studie fáze 3 Integrovaná analýza U zoledronové kyseliny byla v průběhu studie zapotřebí vstupní úprava dávky a vynechání dávky Celková expozice Zoledronové kys. (n = 2838) denosumabu (n = 2839) Medián počtu dávek (Q1, Q3) 11.0 (5.0, 19.0) 13.0 (6.0, 20.0) Úprava dle funkce ledvin Pacienti s úpravou dávky kvůli výchozí clearanc kreatininu, n (%) Pacienti s vynecháním dávky kvůli zvýšení sérového kreatininu v průběhu studie, n (%) Celkový počet vynechaných dávek kvůli zvýšení sérového kreatininu v průběhu studie 502 (17.7) nevyžadováno 277 (9.8) nevyžadováno 1181 nevyžadováno Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P]. 33

34 Kyselina zoledronová, denosumab Suplementace p.o. Vitamin D 400 m.j./ den Calcium 500 mg/den Pokud není přítomná hyperkalcemie 34

35 XGEVA (denosumab): indikace a dávkování Prevence kostních příhod (skeletal related events, SRE) (patologické fraktury, míšní komprese, stavy vyžadující radiační léčbu kostíči kostní operaci) u dospělých s metastázami solidních nádorů do kostí. Doporučená dávka přípravku XGEVA je 120 mg, podávaná jednou za 4 týdny ve formě jednorázové subkutánní injekce do stehna, břicha nebo horní části paže. 1. Lipton A et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl 8):viii379 [Abstract 1249P]; 2. Brown J et al. Presented at CIBD, 2010 [Abstract OC-15]. 35

36 Kyselina zoledronová: indikace a dávkování Prevence kostních příhod (skeletal related events, SRE) (patologické fraktury, míšní komprese, stavy vyžadující radiační léčbu kostíči kostní operaci) u dospělých s metastázami solidních nádorů do kostí. Doporučená dávka kyseliny zoledronové je 4 mg, podávaná jednou za 3-4 týdny ve formě jednorázové infuze po dobu 15 minut.

37 Současná doporučení zahrnují denosumab 120 mg Q4W v prevenci kostních příhod u kostních metastáz NCCN ESMO ASCO EAU Modrá kniha Prs Prostata NSCLC Ledviny Močový měchýř Zahrnut: denosumab bisfosfonáty doporučení neexistují nebo není zmíněna léčba kostních příhod 37