XOFIGO (RADIUM-223 DICHLORID) V LÉČBĚ METASTATICKÉHO KASTRAČNĚ REZISTENTNÍHO KARCINOMU PROSTATY

Transkript

1 NÁDORY PROSTATY 63 XOFIGO (RADIUM-223 DICHLORID) V LÉČBĚ METASTATICKÉHO KASTRAČNĚ REZISTENTNÍHO KARCINOMU PROSTATY Kolektiv autorů Úvod Léčivý přípravek (radium-223 dichlorid) byl 13. listopadu 2013 schválen Evropskou komisí pro léčbu dospělých mužů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, se symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz. V tomto přehledném článku bychom rádi podali základní informace o mechanizmu účinku, účinnosti a snášenlivosti přípravku. Mechanizmus účinku Radium-223 je zářič s poločasem rozpadu 11,4 dne. Specifická aktivita radia-223 je 1,9 MBq/ng. Šestistupňový rozpad radia-223 na olovo-207 nastává přes dceřiné rozpadové produkty s krátkou životností a je doprovázen množstvím, ß a γ záření s různými energiemi a vlastnostmi záření (obr. 1). Frakce energie emitovaná z radia-223 a jeho dceřiných produktů jako částice je 95,3 % (energetické rozmezí 5,0 7,5 MeV). Frakce emitovaná jako β částice je 3,6 % (průměrné energie jsou 0,445 MeV a 0,492 MeV) a frakce emitovaná jako γ záření je 1,1 % (energetické rozmezí 0,01 1,27 MeV). Aktivní složka radium-223 (jako radium-223 dichlorid) napodobuje vápník a je selektivně cílená na kost, konkrétně na oblasti kostních metastáz tím, že tvoří komplexy s kostním minerálem hydroxyapatitem [1]. Vysoký lineární energetický přenos zářičů (80 kev/µm) vede k vysoké frekvenci zlomů dvojité šroubovice DNA v sousedních nádorových buňkách, což má za následek silný cytotoxický účinek. Další účinky na nádorové mikroprostředí včetně osteoblastů a osteoklastů rovněž přispívají k účinnosti in vivo. V porovnání se stávajícími radionuklidy, β zářiči, využívanými v léčbě pokročilého karcinomu prostaty (strontium-89 a samarium-153), kde je dosah β částic µm, je dosah částice z radia-223 menší než 100 µm (méně než 10 průměrů buňky), což minimalizuje poškození zdravé sousední tkáně a odráží se v nižší hematologické toxicitě radia-223. Farmakokinetické vlastnosti a údaje o interakcích Farmakokinetické údaje byly získány od 25 pacientů při aktivitách od 46 do 250 kbq/kg [2]. Údaje o farmakokinetice, biodistribuci a dozimetrii byly získány u šesti pacientů při aktivitě 100 kbq/kg podávané 2krát s odstupem šesti týdnů [3] a u 10 pacientů při aktivitě 50, 100 nebo 200 kbq/kg [4]. Přípravek se podává v intravenózní injekci, a proto má 100% biologickou dostupnost. Po intravenózní injekci je radium-223 rychle eliminováno z krve a ukládá se primárně do kostí a kostních metastáz nebo se vylučuje do střeva. Patnáct minut po aplikaci injekce zůstalo asi 20 % podané aktivity v krvi. Za 4 hod zůstalo v krvi asi 4 % podané aktivity a 24 hod 223 Ra 11,43 d 219 Rn 3,96 s 215 Po 1,78 ms Pb 36,1 min β Bi 2,17 min 207 Tl 4,77 min β 99,72 % β Obr. 1. Řetězec rozpadu radia-223. Po 516 ms 207 Pb stabilní

2 64 NÁDORY PROSTATY po aplikaci injekce aktivita klesla na méně než 1 %. Distribuční objem byl vyšší než objem v krvi, což ukazuje na distribuci v periferních kompartmentech. Deset minut po aplikaci injekce byla aktivita pozorována v kostech a ve střevě. Úroveň aktivity v kostech byla 4 hod po injekci %. Za 4 hod po aplikaci injekce nebylo pozorováno žádné významné vychytávání v jiných orgánech, jako jsou srdce, játra, ledviny, močový měchýř a slezina. Radium-223 je izotop, který se rozpadá a není metabolizován. Eliminace stolicí je hlavní cestou eliminace z těla. Asi 5 % je vyloučeno v moči a neexistuje žádný důkaz vylučování hepatobiliární cestou. Protože nemůže být vyloučena interakce s vápníkem a fosfáty, mělo by být podávání přípravků s těmito látkami a/nebo vitaminem D několik dnů před zahájením léčby přípravkem přerušeno. Bezpečnost a účinnost chemoterapie podávané současně s přípravkem jsou v současné době zkoumány v klinické studii BC1-10 [5]. Omezené dostupné údaje ukazují, že pacienti dostávající chemoterapii po léčbě přípravkem měli ve srovnání s pacienty léčenými chemoterapií po podávání placeba podobný hematologický profil. Klinické zkušenosti Bezpečnost a účinnost přípravku byly hodnoceny ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer, EudraCT ) [6] u kastračně rezistentního karcinomu prostaty se symptomatickými kostními metastázami. Pacienti s viscerálními metastázami a maligní lymfadenopatií přesahující velikost 3 cm byli vyloučeni. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo celkové přežití. Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly dobu do objevení se symptomatických kostních příhod (symptomatic skeletal event SSE) a progresi podle hodnot ALP a PSA. Do studie bylo randomizováno celkem 921 pacientů v poměru 2 : 1 na léčbu přípravkem 50 kbq/kg podávaného intravenózně každé čtyři týdny po dobu šesti cyklů (n = 614) plus nejlepší standardní péče nebo na léčbu odpovídajícím placebem plus nejlepší standardní péče (n = 307). Nejlepší standardní péče zahrnovala např. zevní radioterapii, bisfosfonáty, kortikosteroidy, antiandrogeny, estrogeny, estramustin nebo ketokonazol medián OS (měsíce) poměr rizik (HR) 95% Cl p radium ,9 11,3 0,695 0,581 0,832 < 0,0001 přežití (%) 60 Cl interval spolehlivosti; OS celkové přežití medián OS : 3,6 měsíce radium měsíce radium Obr. 2. Výsledky přežití z klinické studie fáze III ALSYMPCA.

3 NÁDORY PROSTATY 65 Tab. 1. Výsledky v rameni s přípravkem ve srovnání s ramenem placeba. symptomatická kostní příhoda (SSE) n = 614 SSE kompozitní cílový 132 ukazatel a (24,4 %) složky SSE zevní radioterapie pro úlevu od bolesti komprese míchy chirurgická intervence Incidence počet pacientů (%) 122 (22,6 %) 17 (3,1 %) 9 (1,7 %) fraktury kostí 20 (3,7 %) celková progrese dle ALP c 79 (14,6 %) progrese dle PSA d 288 (53,2 %) n = (30,6 %) 72 (26,9 %) 16 (6,0 %) 5 (1,9 %) 18 (6,7 %) 116 (43,3 %) 141 (52,6 %) Doba do analýzy příhody (95% CI) medián (počet měsíců) n = ,5 (12,2 19,6) 17,0 (12,9 NE) n = 307 Poměr rizik < 1 ve prospěch přípravku 8,4 0,610 (7,2 NE) b (0,461 0,807) 10,8 0,649 (7,9 NE) e (0,483 0,871) NE NE 0,443 (0,223 0,877) NE NE 0,801 (0,267 2,398) NE NE 0,450 (0,236 0,856) NE 3,7 (3,5 4,1) 3,6 (3,5 3,7) 3,4 (3,3 3,5) 0,162 (0,120 0,220) 0,671 (0,546 0,826) p-hodnota 0, , , , ,01255 < 0, ,00015 ALP alkalická fosfatáza, CI interval spolehlivosti, NE nelze odhadnout, PSA prostatický specifický antigen, SSE symptomatická kostní příhoda a definováno jako výskyt čehokoli z následujících zevní radioterapie pro úlevu od bolesti nebo patologická fraktura nebo komprese míchy nebo ortopedicko-chirurgická intervence související s nádorem b bez možnosti odhadu díky nedostatečným příhodám po mediánu c definované jako 25% zvýšení ve srovnání s výchozím stavem/nadir d definované jako 25% zvýšení a zvýšení absolutní hodnoty o 2 ng/ml ve srovnání s výchozím stavem/nadir Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění byly podobné mezi skupinami přípravku. Výsledky jak průběžné, tak aktualizované analýzy ukázaly, že celkové přežití bylo statisticky významně delší u pacientů léčených přípravkem plus nejlepší standardní péče ve srovnání s pacienty, kteří dostávali plus nejlepší standardní péči (obr. 2). Výsledky také ukázaly významné zlepšení ve všech hlavních sekundárních cílových ukazatelích v rameni s přípravkem ve srovnání s ramenem placeba (tab. 1). Došlo k významnému prodloužení doby do výskytu symptomatické kostní příhody (15,6 vs 9,8 měs.) a doby do vzestupu hladin celkové ALP (7,4 vs 3,8 měs.) i PSA (3,6 vs 3,4 měs.). Analýza přežití u podskupin ukázala přínos v prodloužení doby přežití u léčby přípravkem nezávisle na hodnotě celkové alkalické fosfatázy (ALP), konkomitantním podávání bisfosfonátů při randomizaci či užití radia-223 před použitím docetaxelu. Radium-223 významně zlepšilo QOL response rate oproti placebu (27 % vs 18 %; p < 0,05) a významně lépe zachovalo kvalitu života oproti placebu (FACT-P total score; p = 0,006) [7]. Výsledky studie ALSYMPCA ukazují i na pozitivní účinek radia-223 na kostní bolest. Ve skupině pacientů s radiem-223 byla prodloužena doba do užití zevní radioterapie (EBRT) i menší počet pacientů udával bolest kostí jako nežádoucí příhodu. Bezpečnost a snášenlivost přípravku Celkový bezpečnostní profil přípravku vychází z dat od 600 pacientů léčených přípravkem ve studii ALSYMPCA.

4 66 NÁDORY PROSTATY Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky ( 10 %) u pacientů léčených přípravkem byly průjem, nevolnost, zvracení a trombocytopenie. Nejzávažnější nežádoucí účinky byly trombocytopenie a neutropenie. Trombocytopenie (všechny stupně) se vyskytla u 11,5 % pacientů léčených přípravkem a u 5,6 % pacientů na placebu. Trombocytopenie stupně 3 a 4 byla pozorována u 6,3 % pacientů léčených přípravkem a u 2 % pacientů užívajících. Neutropenie (všechny stupně) byla hlášena u 5 % pacientů léčených přípravkem a u 1 % pacientů užívajících. Neutropenie stupně 3 a 4 byla pozorována u 2,2 % pacientů léčených přípravkem a u 0,7 % pacientů užívajících. Ve studii fáze I se minimální hladiny neutrofilů a trombocytů objevily 2 3 týdny po intravenózním podání jedné dávky přípravku. Reakce v místě aplikace injekce stupně 1 a 2, např. erytém, bolest a otok, byly hlášeny u 1,2 % pacientů léčených přípravkem a u 0 % pacientů užívajících. Kontraindikace a zvláštní upozornění a opatření pro použití Pro podání přípravku neexistují žádné známé kontraindikace. U pacientů léčených přípravkem byla hlášena suprese kostní dřeně, konkrétně trombocytopenie, neutropenie, leukopenie a pancytopenie. Proto musí být na počátku léčby a před každou dávkou přípravku provedeno hematologické vyšetření pacientů. Před prvním podáním přípravku by měl být absolutní počet neutrofilů (ANC) 1, /l, počet trombocytů /l a hemoglobin 10,0 g/dl. Před následným podáním by měl být ANC 1, /l a trombocyty /l. Pokud nedojde k obnovení těchto hodnot během šesti týdnů po posledním podání přípravku ani přes podávanou standardní péči, měla by další léčba přípravkem pokračovat pouze po pečlivém vyhodnocení poměru přínos/riziko. Pacienti s prokázaným ohrožením rezervy kostní dřeně by měli být léčeni s opatrností. Bezpečnost a účinnost přípravku u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou nebyly hodnoceny. Vzhledem k tomu, že se přípravek vylučuje stolicí, může radiace způsobit zhoršení akutního zánětlivého střevního onemocnění. Pacientům s akutním onemocněním střev by měl být přípravek podán pouze po pečlivém vyhodnocení poměru přínos/riziko. U pacientů s neléčenou hrozící nebo přítomnou kompresí míchy by měla být léčba pomocí standardní péče, jak je klinicky indikována, dokončena před zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem. U pacientů s frakturami kostí by měla být před zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem provedena ortopedická stabilizace fraktur. U pacientů léčených bisfosfonáty a přípravkem nelze vyloučit zvýšené riziko vzniku osteonekrózy čelisti. Přípravek přispívá k celkové dlouhodobé kumulativní radiační expozici u pacienta. V klinických studiích při sledování po dobu až tří let nebyly hlášeny žádné případy rakoviny vyvolané přípravkem. Popis léčiva, dávkování a způsob podávání Jeden ml roztoku obsahuje kbq radia Ra 223 dichloridu (radium-223 dichlorid), což odpovídá 0,53 ng radia-223 k referenčnímu datu. Radium je v roztoku jako volný iont. Jedna injekční lahvička obsahuje 6 ml roztoku (6,0 MBq radia-223 dichloridu k referenčnímu datu). Přípravek je podáván v dávce o aktivitě 50 kbq na kilogram tělesné hmotnosti ve čtyřtýdenních intervalech. Je podáváno šest injekcí přípravku. Bezpečnost a účinnost více než šesti injekcí přípravku nebyly hodnoceny. Přípravek by měl být podáván pouze osobami oprávněnými k zacházení s radiofarmaky v určených klinických podmínkách a po vyšetření pacienta kvalifikovaným lékařem. Závěr Přípravek (radium-223 dichlorid) je terapeutický radionuklid, zářič, určený pro léčbu dospělých mužů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, se symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz. Celkové přežití u pacientů léčených přípravkem

5 NÁDORY PROSTATY 67 bylo statisticky významně delší ve srovnání s pacienty, kteří dostávali (14,9 vs 11,3 měsíce; HR = 0,695; 95% CI 0,581 0,832; p < 0,0001). Příznivý bezpečnostní profil radia-223 a nepřekrývající se mechanizmus účinku s ostatními novými léky určenými pro léčbu metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty umožňuje podávání sekvenčně či v kombinaci s těmito novými přípravky. Literatura: 1. Bruland ØS, Nilsson S, Fisher DR et al. High-linear energy transfer irradiation targeted to skeletal metastases by the -emitter 223Ra: Adjuvant or alternative to conventional modalities. Clin Cancer Res 2006; 12(20 Pt 2): Nilsson S, Larsen RH, Fosså SD et al. First clinical experiences with alpha emtter radium 223 in the treatment of skeletal metastases from breast and prostate cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(12): Lewington V et al. Presented at: ASCO GU 2010: abstr Morris P et al. Presented at: ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2010: abstr.. 5. Morris P et al. Presented at: ASCO 2012: abstr. ID #TPS Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013; 369(3): Parker C et al. Presented at: ESMO 2012: poster 898PD. Kolektiv autorů