Imunita a nádoryn. UK 2. lékal Praha

Transkript

1 Imunita a nádoryn UK 2. lékal kařská fakulta Praha

2 Obsah Imunitní systém m reaguje na nádor n a na to reaguje nádorn Selhání imunitního dozoru Imunoterapie nádorů Složky imunity mohou i podporovat malignitu

3 Nádorová buňka je jiná

4 Viditelnost nádorovn dorové buňky pro imunitní systém Antigeny specifické pro nádor n produkty fúzních genů, např. BCR/ABL produkty onkovirů, např. papilomaviru významné změny v glykosylaci, např. sialylace idiotypy lymfómů či myelómů dor (Tumor specific antigens) Ag asociované s nádorem n (Tumor associated antigens) onkofetální antigeny, např. AFP, CEA nadměrná exprese fyziologicky exprimovaných molekul, např. Melan A, Her2Neu

5 Mechanismy úniku Tumor treated as self antigen Tumor-induced privileged site

6 Hlavní efektorové buňky

7 Hypotéza: Selhání imunitního dozoru prekancerosa

8 Vyšší výskyt malignit u imunodeficitů AIDS Kaposiho sa, lymfomy, mírně leukemie,.. některé imunodeficity (nejvíce ty, spojené s genetickými aberacemi, jako ataxia teleang., Nijmegen breakage sy,,.. ) viry porucha reparace DNA

9 Shrnutí - protinádorov dorová imunita Hlavní efektorové buňky - zabíje ječi: CTL, NK Ag specifické a asociované s tumorem Hypotéza selhání imunitního dozoru Mechanismy úniku z imunitní reakce

10 Imunoterapie nádorů

11 Z historie 1866: Busch: erysipel u lymfomu(?) - regrese a následný n relaps Přelom 19. a 20. století: Fehleisen + Bainbridge: : regrese Ca mammy po erysipelu u 1 pacientky --> > izolace Streptokoku 1891: Coley: : regrese sarkomu po erysipelu Počátek 20. století: Coleyův toxin: výrazné nežádouc doucí účinkyinky 24 pacientů s různou r histologií,, 5x vyléčen ení,, ostatní regrese NY Surgical Society: komise: ~0 účinek

12 Imunoterapeutické přístupy systémov mové cytokiny (interleukin 2, interferon α) adoptivní imunoterapie (dendritické buňky, LAK, TIL, ex vivo expandované CTL, využit ití graft vs. Tu effect...) monoklonáln lní protilátky, tky, imunologicky cílenc lená farmakoterapie a radioterapie

13 Interferon α cytostatický efekt toxický lytický efekt změny povrchových molekul zvýšen ení imunogenicity imunomodulace - více autoprotilátek tek,, aktivnější Mφ,, NK, T

14 Interferon α - hlavní použit ití leukemie s vlasatými buňkami melanóm chronická myeloidní leukémie karcinoid Kaposiho sa

15 Mechanismus účinku Aktivace T lymfo Interleukin 2 Hlavní použit ití Metastatický Ca ledviny, melanóm Nevýhody IL2 => CTLA4 => ukončen ení aktivace IL2 => AICD IL2 => udržen ení CD4+25+ aktivity IL2 => inhibice CD8+ paměť ěťových bb. Naděje do budoucna? IL15

16 IL2 u melanómu mu Atkins et al, 1999

17 IL2 u melanómu mu Atkins et al, 1999

18 CD34+, monocyty Dendritické buňky GMCSF, flt3l, IL4 fagocytóza nezralé DC stimulace Toll-like like receptorů (LPS, nemetylované CpG) stimulace TNF receptorů zralé DC prezentace

19 Adoptivní imunoterapie Dendritické buňky

20 Dárcovské lymfocyty Dárce GvH GvTu progenitory ly Příjemce

21 Imunologicky cílená terapie Monoklonáln lní protilátky tky - terapeutické využit ití

22 Monoklonáln lní protilátky tky- modifikace Vazba radionuklidu Vazba toxinu (calicheamycin, ricin, diphteria toxin, Pseudomonádový endotoxin..) Modifikace molekuly (humanizace, zvyšování afinity pomocí modifikací CDR, delece Fc u značených mab..)

23 Protilátková imunoterapie [gemtuzumab ozogamicin] Indikace : CD33+ akutní leukémie

24 1. Transplantace PBPC chlapec, 8 let Dg: Akutní myeloidní leukémie, odpověď na iniciální chemoterapii špatná transplantace, nepříbuzná dárkyně (HLA 7/10)

25 Relaps Mylotarg ARDS, KD bez blastů Mylotarg MRN v KD negativní 10 4 relaps po transplantaci 10 4 D+27 po 1 dávce Mylotargu CD117 PE B-576/26-H CD117 PE B-576/26-A CD33 APC R-660/20-A CD33 APC R-660/20-A 4 color FC negativní minimální reziduální nemoc před 2. transplantací

26 2. Transplantace PBPC transplantace (15,5 měs. po první) nepříbuzná dárkyně (HLA 7/10) léto 2006 na rybách 1,5 roku po 2.SCT

27 Příklady imunoterapie v praxi zařazení látka obvyklé indikace lék Cytokiny IFN alfa Hematoonkologie Ropheron IL2 Ca ledviny Proleukin Adoptivní Infúze dárcovských Lymfo malignity po TKD (CML..) - Monoklonální protilátky Anti-Her2Neu Ca prsu Herceptin Anti-CD20, bez nebo s radionuklidem Low grade lymfómy Rituximab (Mabthera) Ibrituximab tiutexan (Zevalin) Anti-CD33 s kalicheamycinem Anti-CD52 Anti-EGFR Leukémie Kolorektální Ca, hlava/krk Mylotarg Alemtuzumab (Campath) Cetuximab (Erbitux) Anti-VEGF Kolorektální Ca bevacizumab(avastin)

28 Anti-CD20, klinické výsledky + anticd20 standardní chemoterapie Proportion of patients, time-to-treatment failure

29 Hlavní body - imunoterapie nádorů Adoptivní imunoterapie dendritické buňky GvTu (GVL) versus GVH cytokiny monoklonáln lní protilátky tky samotné,, s radionuklidem či i toxinem objektivní klinický účinek

30 Imunitní systém m na špatné straně

31 Lymphomy,, incidence

32 ALL, incidence podle věkových skupin years p<0, to 4 5 to 7 8 to 9 10 to PSDH

33 Africké děti: snadnější přenos infekcí

34

35

36

37 nejvíce T reg

38 Preventivní vakcíny, HPV Lowy + Schiller, JCI 2006

39