Je nová léčba srdečního selhání výzvou pro klinické biochemiky?

Transkript

1 Je nová léčba srdečního selhání výzvou pro klinické biochemiky? MUDr. Jan Beneš, Ph.D. Klinika kardiologie IKEM

2 Srdeční selhání klinický syndrom, jenž je charakterizován typickými symptomy (např. dušností, otoky kotníků, únavou), jež mohou být doprovázeny známkami (např. zvýšenou náplní krčních žil, chrůpky na plicích, otoky končetin), vyvolanými strukturálními a/nebo funkčními srdečními abnormalitami vedoucími ke sníženému srdečnímu výdeji a/nebo ke zvýšeným nitrosrdečním tlakům v klidu nebo při zátěži. J. Špinar, et al., Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology, Cor et Vasa 58 (2016) e530 e568

3 Srdeční selhání se sníženou EF se zachovalou EF s EF ve středním pásmu J. Špinar, et al., Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology, Cor et Vasa 58 (2016) e530 e568

4 Ponikowski P et al ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, Eur Heart J Jul 14;37(27):

5 Srdeční selhání se sníženou EF se zachovalou EF s EF ve středním pásmu J. Špinar, et al., Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology, Cor et Vasa 58 (2016) e530 e568

6 Systolická dysfunkce LK aktivace neurohumorálních systémů Systém natriuretických peptidů (NP) NPRs NPs Vazodilatace Krevní tlak Tonus sympatiku Natriuréza/diuréza Vazopresin Aldosteron Fibróza Hypertrofie Srdeční selhání a jeho progrese Sympatoadrenální systém (SAS) Adrenalin Noradrenalin Renin-angiotensinaldosteronový systém (RAAS) Ang II receptory α 1, β 1, β 2 Vazokonstrikce Aktivita RAAS Vazopresin Srdeční frekvence Kontraktilita AT 1 R Vazokonstrikce Krevní tlak Tonus sympatiku Aldosteron Hypertrofie Fibróza Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365 71; Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577 85

7 Natriuretické peptidy ANP BNP CNP DNP urodilatin a další pro dg. srdečního selhání prognostická úloha

8 Natriuretické peptidy

9 Natriuretické peptidy tonus sympatiku plnících tlaků lusitropie vazodilatace natriuréza, diuréza lipolýza sekrece inzulinu

10 Základní léky pro léčbu ChSS situace v 2013 inhibitory ACE - I A betablokátory - I A antagonisté mineralokortikoidních receptorů - I A diuretika - I B AT 1 blokátory (sartany) - I B inhibitor I f kanálu - IIa B digoxin - IIb B

11 Sakubitril/valsartan (Entresto) duální inhibice receptorů pro angiotenzin II a NEP Blokátor receptorů pro angiotenzin II Inhibitor neprilysinu

12 Systolická dysfunkce LK aktivace neurohumorálních systémů SAS Beta-blokátory Systém NP NPR NP Vazodilatace Krevní tlak Tonus sympatiku Natriuréza/diuréza Vazopresin Aldosteron Fibróza Hypertrofie Inhibitory neprilysinu INAKTIVNÍ ŠTĚPY Srdeční selhání a jeho progrese Adrenalin Noradrenalin RAAS Ang II receptory α 1, β 1, β 2 Vazokonstrikce Aktivita RAAS Vazopresin Srdeční frekvence Kontraktilita AT 1 R Vazokonstrikce Krevní tlak Tonus sympatiku Aldosteron Hypertrofie Fibróza Inhibitory RAAS (iace, ARB, MRA) Inhibitory neprilysinu: zvýšení účinku natriuretických a jiných vazoaktivních peptidů McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15: ; Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42.

13 PARADIGM-HF klíčová studie v 2014 Sakubitril/valsartan (n=4187) x enalapril (n=4212), medián sledování 27 měsíců, spíše pacienti s méně pokročilým srd. selháním, 76,9% NYHA II 20% snížení úmrtí z kardiovaskulární příčiny 16% snížení úmrtí z jakékoliv příčiny 21% snížení hospitalizace pro srdeční selhání předčasně ukončena pro jasný benefit McMurray, NEJM, Sep 11;371(11): , 2014

14 PARADIGM-HF klíčová studie v % -20% -21% McMurray, NEJM, Sep 11;371(11): , 2014

15 Snížení NT-proBNP a hs-ctnt, vzestup BNP Packer et al., Circulation, 2015 Jan 6;131(1):54-61

16 Natriuretické peptidy při léčbě sakubitril/valsartanem Interpretace výsledků: NEP je inhibován hladina prospěšného BNP roste Hladina NT-proBNP klesá projev snížené napětí stěny LK při terapii sakubitril/valsartanem Pro monitoraci pacientů léčených sakubitril/valsartanem bychom měli používat NTproBNP

17 Natriuretické peptidy při léčbě sakubitril/valsartanem Interpretace výsledků: NEP je inhibován hladina prospěšného BNP roste MÝTY Hladina NT-proBNP klesá projev snížené napětí stěny LK při terapii sakubitril/valsartanem Pro monitoraci pacientů léčených sakubitril/valsartanem bychom měli používat NTproBNP

18 BNP není degradováno NEP tak účinně, jak se myslí Delší řetězec NP horší degradabilita NEP Pankow et al. J Mol Biol 2009

19 Neprilysin inhibuje celou řadu substancí Substráty neprilysinu: 1. Kardio-renální systém: ANP, BNP, angiotensiny 1, 2, 3, 1-9; endoteliny -1, -2, 3-, adrenomedullin, bradykinin 2. Neuronální systém: amyloidy, enkefaliny, α,γ- endorfiny atd. 3. Gastrointestinální systém: gastrin-releasing peptide, gastric inhibitory peptide, VIP, cholecystokinin atd. 4. Respirační systém: substance P 5. Metabolismus: glukagon, GLP, sekretin, somatostatin, atd. 6. Zánět: chemotaktický peptid, IL-1β Zdaleka není jasné, co je zodpovědné za prospěšný efekt inhibice NEP Bayes-Genis et. al, JACC 2016:

20 Imunoeseje na BNP/NT-proBNP zároveň detekují pro-bnp Luckenbill et al., Clin Chem 2008

21 BNP samotné inhibuje neprilysin Vodovar et. al, JACC HF, 2015

22 BNP samotné inhibuje neprilysin Ve studii PARADIGM-HF (75% pacientů v NYHA II)- medián irbnp 255 ng/l většina pacientů měla zřejmě vysokou aktivitu NEP Benefit z terapie sakubitril/valsartanem je asi největší při vysoké aktivitě NEP (nízkém BNP) Vodovar et. al, JACC HF, 2015

23 BNP samotné inhibuje neprilysin Vlastní data: Terapie S/V vedla ke zlepšení tolerance námahy ke zlepšení kvality života (75% pac. NYHA > II, ale nízké BNP, průměr 298 ng/l) Hlavata et al, Cor et Vasa, 2018: e209-e214

24 Glykosylace molekul probnp a NT-proBNP NT-proBNP u pacientů s akutní srd. selháním: medián 3588 ng/l NT-proBNP u pacientů s akutním srd. selhání ( za použití deglykosylačních enzymů): medián 7497 ng/l polovina NT-proBNP je glykosylováno (nedetekováno běžně používanými esejemi) Rosjo et al, Clin Chem (2015),

25 Glykosylace molekul probnp a NT-proBNP glykosylace a deglykosylace probnp/nt-probnp je dynamický děj v akutní fázi klesá glykosylace probnp a zvyšuje se aktivita furinu roste hladina biologicky aktivního BNP Vodovar et. al, European Heart Journal (2014) 35,

26 Sakubitril/valsartan zřejmě indukuje glykosylaci (NT-)proBNP Gly-NT-proBNP méně detekovatelné dostupnými imunoesejemi T71-Gly-proBNP méně NT-proBNP T71-Gly-proBNP je ale detekovatelné BNP esejemi (irbnp), irbnp Jaffe et. al, Clinical Chemistry 2015,

27 Závěr 1. Léčba sakubitril/valsartanem (Entresto) je výzvou nejenom pro klinické biochemiky, ale i pro kardiology 2. Biologie natriuretických peptidů je extrémně komplexní 3. Není jasné, jak pacienty léčené S/V biochemicky monitorovat 4. Není jasné, jestli z terapie S/V budou mít benefit i pacienti s vysokou vstupní hladinou BNP