Klinická diagnostika epileptických syndromů MUDr. Katalin Štěrbová

Transkript

1 Klinická diagnostika epileptických syndromů MUDr. Katalin Štěrbová 25. září 2018 Motol - Praha

2 Etiologie epilepsií Thomas et Berkovic, 2014

3 idiopatická kryptogenní symptomatická

4 15q13.3 MICRODELETION SYNDROME 18q- SYNDROME INV-DUP (15) OR IDIC (15) DEL 1p36 ANGELMAN SYNDROME DOWN SYNDROME (TRISOMY 21) KLEINFELTERS SYNDROME (XXY) MILLER DIEKER SYNDROME (DEL 17p) PALLISTER KILLIAN SYNDROME (TETRASOMY 12p) RING 14 (r14) SYNDROME RING 20 (r20) SYNDROME TRISOMY 12p WOLF-HIRSCHHORN SYNDROME (DEL 4p) ARHGEF9 ARX CACNA1A CACNB4 CDKL5 CHD2 CHRNA2 CHRNA4 CHRNB2 CLCN2 DEPDC5 EFHC1 FMR1 (FRAGILE X SYNDROME) FOXG1 GABRA1 GABRD GABRG2 GRIN2A KCNQ2 KCNQ3 KCNT1 LGI1 MECP2 PCDH19 PLCB1 PNKP PRRT2 SCN1A SCN1B SCN2A SLC2A1 SLC25A22 SPTAN1 STXBP1 TBC1D24 TCF4 (PITT HOPKIN SYNDROME) ZEB2 (MOWAT WILSON SYNDROME)

5

6 Epileptické syndromy epilepsie mohou být podle spolehlivě identifikovatelných klinických a elektrofysiologických ukazatelů řazeny do epileptických syndromů. Jednotlivé syndromy jsou charakterizovány obvyklým věkem rozvoje záchvatů, typy záchvatů, EEG nálezy a mnohdy ještě dalšími faktory, které dohromady tvoří daný syndrom. Určení epileptického syndromu je důležité a užitečné z hlediska předpokládané etiologie i volby antiepileptické terapie.

7

8

9

10

11 Několikadenní- několikatýdenní dítě Tonické záchvaty Na EEG suppression - burst Ohtaharův syndrom

12 Opakované protrahované lateralizované febrilní křeče v kojeneckém věku Později myoklonie a opožďování PM vývoje syndrom Dravetové

13 BERS benigní (self-limited) epilepsie s centrotemporálními hroty 5leté zdravé dítě Krátce po spaní záchvat se sliněním, neschopností mluvit, záškuby jednoho ústního koutku, event. sek. generalizací Na EEG typický nález centrotemporálních hrotů (normální MRI mozku)

14 13letá dívka První generalizovaný záchvat s křečemi po spánkové deprivaci V anamnese ranní myoklonie Na EEG generalizované epileptiformní grafoelementy Juvenilní myoklonická epilepsie

15 Wang 2016

16 Mechanismy geneticky podmíněných epilepsií/ee DNA repair Regulace transkripce Myelinizace Stavba cytoskeletu Transport metabolitů a iontů Peroxisomální funkce Kanálopatie McTague2016

17 Můžeme předem odhadnout, jaký gen najdeme u konkrétního fenotypu? jak kdy syndrom Dravetové šance téměř 100% Epileptické encefalopatie (vývojové encefalopatie s epilepsií) Šance 30-60% podle věku začátku Idiopatické generalizované epilepsie (idiopatické genetické epilepsie) šance cca 3%

18 30-40% čím časnější začátek epilepsie, tím větší šance na nález patogenní varianty 3%

19 Benigní neonatální epilepsie Benigní familiární neonatální epilepsie Klinicky a elektrofysiologicky podobné Stejná genetická příčina Liší se rodinnou anamnézou U sporadických případů de novo mutace Křeče jsou klonické, tonické, unilaterální, střídají strany, s apnoí, opakovaně několik hodin i dní až do status epilepticus objevují se (2. 5.) den po narození (u prematurity až po termínu porodu) mizí většinou do 6 týdnů věku, nejdéle do 6 měs.

20 Benigní neonatální epilepsie Benigní familiární neonatální epilepsie genetika: KCNQ2 a KCNQ3 až 80% případů SCN2A benigní familiární neonatální a infantilní epilepsie Postižení členové rodiny mají záchvaty v novorozeneckém či kojeneckém věku Grinton 2015 Sands 2017

21 BFNE a KCNQ2 a KCNQ3 - LÉČBA Multicentrická studie 19 pacientů s křečemi 2-5. den života v 16 případech neonatální křeče v rodině 4/19 status epilepticus KCNQ2 14x KCNQ3 2x Léčba karbamazepínem či oxkarbazepínem (nízká dávka 10mg/kg/den) 12/19 pacientů léčeno různými antiepileptiky před léčbou CBZ/oxCBZ 17/19 pacientů bez záchvatů do několika hodin po zahájení léčby včetně 3 případů bez prokázané mutace KCNQ2, KCNQ3, SCN2A Kratší doba hospitalizace Normální PMV a neurologický nález Sands 2017

22 Novorozenecké epilepsie s nepříznivou prognosou EARLY MYOCLONIC ENCEPHALOPATHY dominují myoklonické záchvaty často metabolická příčina OHTAHARA SYNDROME dominují tonické záchvaty myoklonie jsou neobvyklé STXBP1 (10-15% případů), SLC25A22, CDKL5, ARX, SPTAN1, PCDH19, KCNQ2, SCN2A a jiné

23 Benigní ( self-limited ) infantilní křeče Watanabe syndrom Začátek (20.) měsíc Pre- a perinatální anamnesa normální Obvod hlavy a neurologický nález normální PMV před a po rozvoji záchvatů normální Pokud familiární, pak AD dědičnost Na začátku četné (až 10 záchvatů za den) a obtížně zvladatelné záchvaty Semiologie: záraz, areaktivita, automatismy, deviace očí a hlavy, unilaterální klonické záchvaty střídající stranu s bilaterálním šířením, trv. obvykle 1-3 min. EEG: interiktální: obvykle normální, někdy přechodné regionální zpomalení iktální: fokální výboje se šířením na obě hemisféry; iktální začátek může být u stejného pacienta variabilní MRI mozku: normální (v případě positivní FA není nutné provádět)

24 PRRT2 Gen má 4 exony PRRT2 protein je presynaptický protein, který se podílí na fúzi synaptických vesikul s plasmatickou mambránou c.649dupc frameshift mutace je v pozadí asi 80% všech kausálních PRRT2 mutací

25 Syndrom Dravetové S nálezem mutace SCN1A u více než 90% pacientů nemá obdobu na poli epileptogenetiky Syndrom Dravetové je klinická diagnosa

26 SCN1A a sy Dravetové Kromě SCN1A má velká většina genů spojovaných se syndromem Dravetové odlišný fenotyp Klinický průběh může být tak podobný sy Dravetové i v případě mutace jiném genu, že podle kliniky to nelze ani odlišit Nové klinické jednotky jsou často pojmenované podle zodpovědného genu Steel et al., 2017

27 PCDH19 encefalopatie x syndrom Dravetové Trivisano et al., 2016

28 Když je analýza genu SCN1A negativní Falešná negativita Technické příčiny Lidská chyba! Somatický mosaicismus mikrodelece zasahující gen SCN1A 2 případy z 237 Helbig 2016 Nakayama 2018

29 Mutace v SCN1A syndrom Dravetové 200 pacientů s mutací SCN1A 182 mělo záchvaty 97 (48.5%) mělo sy Dravetové non-dravet skupina: 49 pac. (23.8%) GEFS+ 30 pac. (14.8%) febrilní křeče 6 pac. (3.5%) fokální záchvaty 18 osob (8.9%) bez epilepsie Cetica 2017

30 Mutace v SCN1A syndrom Dravetové 200 pacientů s mutací SCN1A 182 mělo záchvaty 97 (48.5%) mělo sy Dravetové non-dravet skupina: 49 pac. (23.8%) GEFS+ 30 pac. (14.8%) febrilní křeče 6 pac. (3.5%) fokální záchvaty 18 osob (8.9%) bez epilepsie Který kojenec rozvine syndrom Dravetové a který ne? Cetica 2017

31 Vliv začátku záchvatů Průměrný věk začátku záchvatů 5,19 měsíců u sy Dravetové 18,4 měsíců u ostatních Riziko dle věku Začátek do 6 měs.: 85% riziko Začátek 6-12 měsíců: 51% riziko Žádné z dětí, které měly svůj první záchvat po 1 roce věku nemělo syndrom Dravetové Cetica 2017

32 Typ mutace Rozdělení pacientů podle typu mutace Missense Missense v oblasti, která vytváří iontový kanál Splicing Nonsense Frameshift (včetně rearrangement-u celých exonů) Cetica 2017

33 Typ mutace Rozdělení pacientů podle typu mutace Missense missense v oblasti, který vytváří iontový kanál Splicing Nonsense Frameshift (včetně rearrangement-u celých exonů) signifikantně vyšší riziko rozvoje sy Dravetové Cetica 2017

34 Common epilepsies geneticky podmíněné generalizované epilepsie (GGE, genetic generalised epilepsy) včetně juvenilní myoklonické epilepsie (JME) a idiopatické epilepsie s absencemi (IAE) fokální epilepsie idiopatická fokální epilepsie (IFE) temporální epilepsie (TLE). Dosud nebyl nalezen žádný gen, který by výhradně podmiňoval kterýkoliv z vyjmenovaných fenotypů. segregace některých variant v genech EFHC1 a GABRA2 s epileptickým fenotypem JME byla prokázána jen ve vybraných rodinách. Na větších souborech pacientů se nepodařilo asociaci JME s těmito variantami ověřit.

35 Familiární epilepsie IGE/GGE Afawi et al vyšetřeno 211 rodin v Izraeli mutace nalezena u 23% rodin negativní mutace v genu SLC2A1, SCN1A, KCNQ2, PRRT2 mutace v ostatních genech 14% 9% 77%

36 BERS Benigní rolandická epilepsie je nejčastější věkově vázanou epilepsií v dětství. již v r popsal Bray a kol. familiární výskyt rolandické epilepsie až v 10% případů, nejde o klasický mendelovský přenos, ale taktéž o multifaktoriální etiologii. EEG: centro-temporální hroty aktivující se spánkem rolandická epilepsie ABPE - atypická benigní parciální epilepsie Landau-Kleffnerův syndrom CSWS syndrom asociace tohoto dílčího projevu fenotypu s genem GRIN2A (Xiong 2017)

37 Jak postupovat Jak NEpostupovat

38 Jak to děláme my anamnesa vč. rodinné, semiologie, klinický obraz, EEG, MRI mozku likvor, event. metabolický screening epileptický syndrom vyšetření klinickým genetikem Přímá sekvenace jednoho genu Syndrom Dravetové SCN1A Benigní infantilní křeče PRRT2 Epileptické encefalopatie panel 112 genů souvisejících s epilepsií Dysmorfie Genetická syndromologická diagnosa WES negativní negativní acgh mikrodelece, duplikace, atd.

39 Děkuji za pozornost!