STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn. SUKLS98242/2014 Vyřizuje/linka Mgr. Lucie Taschnerová Datum: Č. j. sukl52692/2015 Vyvěšeno dne: R O Z H O D N U T Í Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g, 39h a 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 67, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Ústav ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky fondaparinux (ATC B01AX05), tj.: kód SÚKL: název: doplněk názvu: ARIXTRA 2,5 MG/0,5 ML INJ SOL 10X0.5ML 1. Stanovuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. f) a dle ustanovení 39c odst. 2 písm. b) v návaznosti na ustanovení 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky fondaparinux základní úhradu ve výši 62,0485 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD ). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem ke všem dalším výrokům uvedeným v tomto rozhodnutí, tj. k výroku č. 2, který je ve vztahu k tomuto výroku výrokem navazujícím. 2. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek kód SÚKL: název: doplněk názvu: ARIXTRA 2,5 MG/0,5 ML INJ SOL 10X0.5ML F-CAU N/ Strana 1 (celkem 29)

2 do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění mění dosavadní výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku tak, že nově činí 620,49 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) nemění dosavadní podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které zůstávají stanoveny takto: P: Přípravek je hrazen v prevenci žilních tromboembolických příhod u dospělých pacientů: 1) podstupujících závažnější ortopedický zákrok na dolních končetinách, jako např. zlomenina kyčle, závažnější operace kolena nebo náhrada kyčelního kloubu po dobu 5 až 9 dnů po operaci, u pacientů podstupujících operaci zlomeniny kyčle se celková délka podávání prodlužuje na nejvýše 24 dnů následujících po 1 týdnu iniciální profylaxe 2) podstupujících břišní operaci, u kterých se předpokládá vysoké riziko tromboembolických komplikací, jako jsou např. pacienti podstupující operaci zhoubného nádoru v břišní dutině po dobu 5 až 9 dnů po operaci 3) s interním onemocněním, u kterých se usuzuje na vysoké riziko VTE, a kteří jsou nepohybliví kvůli akutní chorobě jako např. srdeční nedostatečnost a/nebo akutní respirační onemocnění, a/nebo akutní infekce nebo zánětlivé onemocnění po dobu 6 až 14 dnů. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS98242/2014, s těmito účastníky řízení: Aspen Pharma Trading Limited IČ: Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irsko Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupena: F-CAU N/ Strana 2 (celkem 29)

3 Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. F-CAU N/ Strana 3 (celkem 29)

4 Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne Ústav z moci úřední v rámci revize systému úhrad ve smyslu ustanovení 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění zahájil správní řízení sp. zn. SUKLS 98242/2014 o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky obsahujícími léčivou látku fondaparinux (ATC B01AX05). Správní řízení bylo zahájeno v souladu s ustanovením 39g odst. 7 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle ustanovení 144 odst. 2 správního řádu uplynutím lhůty v délce 15 dnů stanovené ve veřejné vyhlášce č.j. sukl98506/2014 vyvěšené na úřední desce Ústavu dne a zároveň Ústav tímto v souladu s ustanovením 144 odst. 6 správního řádu doručil všem účastníkům řízení oznámení o zahájení tohoto správního řízení. Správní řízení bylo zahájeno ve věci změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění těchto léčivých přípravků: kód SÚKL: název: doplněk názvu: ARIXTRA 2,5 MG/0,5 ML INJ SOL 10X0.5ML Správní řízení bylo vedeno podle ustanovení 140 správního řádu jako společné pro celou skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do výše uvedené skupiny léčivých přípravků. Podmínky pro vedení společného řízení byly v tomto případě dány, jednotlivá řízení spolu věcně souvisejí, neboť ustanovení 39c odst. 1 věty čtvrté zákona o veřejném zdravotním pojištění stanoví, že referenční skupiny jsou skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Samo toto ustanovení deklaruje, že na léčivé přípravky zařazené do jedné skupiny [ať již tato skupina odpovídá referenční skupině stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb. (dále též referenční skupina ), či jde o skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, která ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. uvedena není (dále též skupina v zásadě zaměnitelných přípravků )], má být nahlíženo pro potřeby stanovování výší a podmínek úhrad obdobně. Skupině přípravků je ve správním řízení stanovena základní úhrada, která je pro všechny léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny či skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků shodná a je základem pro stanovení úhrady konkrétního léčivého přípravku. Stanovení základní úhrady je tak základním stavebním kamenem správních řízení o stanovování a změnách výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do této jedné konkrétní skupiny léčivých přípravků. Společnému řízení dále nebránila povaha věci, ani účel řízení anebo ochrana práv nebo oprávněných zájmů účastníků. F-CAU N/ Strana 4 (celkem 29)

5 Ústav ve správním řízení po shromáždění veškerých podkladů, shrnul výsledky zjišťování do návrhu hodnotící zprávy, který byl do spisu vložen dne Dne Ústav obdržel stanovisko České kardiologické společnosti k revizi fondaparinuxu (vloženo do spisu pod č.j. sukl102199/2014) a stanovisko České společnosti pro trombózu a hemostázu k revizi fondaparinuxu (vloženo do spisu pod č.j. sukl102182/2014). Česká kardiologická společnost uvedla, že nesouhlasí s návrhem Ústavu nestanovit fondaparinuxu úhradu u povrchové tromboflebitidy při vysokém riziku přechodu do hlubokého žilního systému (proximální postižení apod.). Ústav neuznal prohlášení odborných společností (angiologické i kardiologické), že v této indikaci jsou užívány nízkomolekulární hepariny, byť "off-label" i mimo jejich stanovené indikační omezení. Doposud se jednalo o postup lege artis, neboť až do registrace fondaparinuxu v této indikaci nebylo dostupné jiné antikoagulans. Nyní, kdy jiné léčivo má tuto indikaci schválenu a jeho použití je doporučeno v guidelines, je již tento postup v rozporu se stávající legislativou pro užití léčiva mimo schválenou registraci. Česká kardiologická společnost souhlasila se závěrem Ústavu o existenci odborných podkladů prokazujících účinnost a bezpečnost fondaparinuxu v léčbě akutní symptomatické spontánní tromboflebitidy dolních končetin bez současné flebotrombózy u dospělých pacientů. Tato odborná společnost nesouhlasila s nestanovením úhrady fondaparinuxu Ústavem, které bylo Ústavem odůvodněno absencí důkazů o použití nízkomolekulárních heparinů (komparátor ve farmakoekonomické analýze) v dané indikaci. Zástupci dvou relevantních odborných společností (angiologické a kardiologické) tuto praxi, tj. užívání nízkomolekulárních heparinů v léčbě akutní symptomatické spontánní tromboflebitidy dolních končetin bez současné flebotrombózy u dospělých pacientů, potvrzují. Tvrzení Ústavu, že není doklad o užití nízkomolekulárních heparinů v předmětné indikaci, tak neodpovídá skutečnosti. Česká kardiologická společnost vzhledem k těmto skutečnostem doporučila rozšířit úhradu fondaparinuxu též na tuto indikaci. Česká společnost pro trombózu a hemostázu uvedla, že pokud bude ještě přehodnocena indikace fondaparinuxu o indikaci povrchové tromboflebitidy či o další indikace (zejména kardiologické), lze vcelku souhlasit s návrhem hodnotící zprávy. Fondaparinux je účinné antitrombotikum, které na rozdíl od heparinu a nízkomolekulárních heparinů nevede ke vzniku závažné komplikace, tzv. heparinem indukované trombocytopenie. Ke stanoviskům České kardiologické společnosti ze dne a České společnosti pro trombózu a hemostázu ze dne Ústav uvádí, že nerozporuje tvrzení odborných společností o prokázané účinnosti a bezpečnosti fondaparinuxu v indikaci léčba akutní symptomatické spontánní tromboflebitidy dolních končetin bez současné flebotrombózy u dospělých pacientů. Léčivý přípravek ARIXTRA s obsahem fondaparinuxu byl v této indikaci registrován na základě příznivého poměru přínosu a rizik prokázaného v registrační studii CALISTO. Primární cílový parametr účinnosti v uvedené studii (symptomatická plicní embolie, symptomatická hluboká žilní trombóza, symptomatické rozšíření tromboflebitidy, rekurence symptomatické tromboflebitidy nebo úmrtí do dne 47), se vyskytl u 5,9 % pacientů ve skupině s placebem a u 0,9 % pacientů ve skupině s fondaparinuxem, rozdíl byl statisticky významný (p<0,001). Primární cílový parametr bezpečnosti v dané studii (závažné krvácení) se vyskytl u 0,1 % pacientů ve skupině s placebem i ve skupině s fondaparinuxem 1. Použití fondaparinuxu jako jedné z možností v terapii tohoto onemocnění je uvedeno také v odborných článcích a doporučených postupech týkajících se povrchové F-CAU N/ Strana 5 (celkem 29)

6 tromboflebitidy 20,24,26,27, které jsou součástí spisu. Tato skutečnost (prokázaná účinnost a bezpečnost terapie a její uvedení v doporučených postupech) není sama o sobě dostačující pro stanovení úhrady ze zdravotního pojištění. Jelikož léčivý přípravek ARIXTRA není v indikaci akutní symptomatické spontánní tromboflebitidy dolních končetin bez současné flebotrombózy v současné době hrazen ze zdravotního pojištění, znamenalo by stanovení úhrady v předmětné indikaci rozšíření podmínek úhrady oproti současnému stavu. Takovéto rozšíření je možné za předpokladu, že je podloženo farmakoekonomickou analýzou (předloženou obvykle účastníkem řízení). Tvrzení Ústavu v této věci je v souladu s ustanovením 15 odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění, dle kterého se hodnocení nákladové efektivity vyžaduje u léčivých přípravků nebo potravin pro zvláštní lékařské účely, které nejsou zařazeny do referenční skupiny podle 39c odst. 1, nebo u kterých je navrhováno preskripční nebo indikační omezení odlišně od v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků nebo potravin pro zvláštní lékařské účely, anebo u kterých je požadováno stanovení další zvýšené úhrady podle 39b odst. 11, popřípadě u kterých je požadováno zvýšení úhrady léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely oproti základní úhradě. Farmakoekonomické hodnocení prokazující nákladovou efektivitu fondaparinuxu v předmětné indikaci nebylo v průběhu správního řízení, sp. zn. SUKLS98242/2014 předloženo žádným z účastníků řízení. Ústav pro úplnost uvádí, že držitel rozhodnutí o registraci přípravku ARIXTRA předložil farmakoekonomické hodnocení v rámci individuálního správního řízení, sp. zn. SUKLS59255/2012. Dané správní řízení bylo na základě zpětvzetí žádosti usnesením ze dne , které nabylo právní moci dne zastaveno. Farmakoekonomické hodnocení předložené ve správním řízení, sp. zn. SUKLS59255/2012 (pozn. Ústavu: předmětné farmakoekonomické hodnocení bylo jako jeden z podkladů pro zahájení druhé hloubkové revize založeno do spisu, sp. zn. SUKLS92842/2014 dne pod č.j. sukl98247/2014) představovalo analýzu nákladové efektivity typu cost utility, která srovnávala fondaparinux s dvěma komparátory, a to s placebem a s terapeutickým mixem (nízkomolekulární hepariny v léčebné či intermediární dávce nebo warfarin s úvodní dávkou nízkomolekulárních heparinů). Inkrementální náklady na QALY se pohybovaly ve výši 6,36 mil. Kč pro variantu s placebem a ve výši 1,04 mil. Kč pro variantu s terapeutickým mixem. Uvedené farmakoekonomické hodnocení bylo Ústavem vyhodnoceno jako nedostatečné mj. z těchto důvodů: - parametry účinnosti: data o účinnosti fondaparinuxu vycházela z registrační studie CALISTO, zatímco data o účinnosti placeba vycházela ze studie CALISTO a STENOX, přičemž nebylo zřejmé, jaké konkrétní parametry účinnosti pro placebo vycházely z uvedených studií. Data ze studie CALISTO jsou dostatečně robustní, porovnávající hodnocenou intervenci s placebem, a proto není kombinování dat ze studií CALISTO a STENOX pro větev s placebem bez podrobného zdůvodnění opodstatněné. - kalkulace nákladů na léčbu fondaparinuxem: v analýze nebyly uvažovány náklady na aplikaci posuzovaného přípravku, který je podáván subkutánní injekcí. Dle schváleného SPC může být fondaparinux podáván samotným pacientem, nicméně pouze u nemocných, kteří jsou schopni si injekci sami aplikovat a pokud si to samotní pacienti přejí. Lze tedy předpokládat, že u části pacientů léčených fondaparinuxem náklady na aplikaci přípravku zdravotnickým pracovníkem vznikají a je tedy chybou, když autor analýzy neuvedl alespoň důvody, na základě kterých tyto náklady neuvažoval. Autor analýzy dále v souvislosti s léčbou povrchové tromboflebitidy nekalkuloval náklady na další vyšetření a kontroly u specialisty po nasazení léčby fondaparinuxem, případně praktického lékaře. F-CAU N/ Strana 6 (celkem 29)

7 - kalkulace nákladů na léčbu komplikací (hluboká žilní trombóza, plicní embolie atd.): tyto náklady byly kalkulovány dle revizního správního řízení k nízkomolekulárním heparinům vyšší síly, sp. zn. SUKLS118073/2009 a z aktuálních doporučení pro antitrombotickou léčbu 20,23,26,28, přičemž autor analýzy dostatečně nespecifikoval postup vyčíslení těchto nákladů. Ústav dále k nákladům na komplikace vyčísleným v rámci správního řízení sp. zn. SUKLS118073/2009 uvádí, že taková data mohou být již zastaralá a neaktuální. Proto by bylo vhodnější, aby autor analýzy vycházel z aktuálních nákladů na léčbu tromboembolických komplikací nebo aby prokázal, že náklady kalkulované v rámci správního řízení sp. zn. SUKLS118073/2009 odpovídají současnému stavu, jsou platné i pro skupinu pacientů, pro kterou je žádáno o přiznání úhrady, a že je tedy kalkulovaná výše nákladů správná. Žádný takový podklad však autor analýzy nepředložil. - přenositelnost hodnot utility na českou populaci: utility byly stanoveny metodou time trade-off dle údajů z belgické studie Haentjens, 2004, přičemž nebyla dostatečně odůvodněna přenositelnost údajů z dané studie pro ČR a tato nejistota nebyla sledována v rámci analýzy senzitivity (chybí rovněž validace studie Heantjens, 2004, panelem expertů pro české prostředí: uvedená studie byla zaměřena na jinou skupinu pacientů, než jsou pacienti s povrchovou žilní trombózou, i když sledovala stejné komplikace léčby, jako se vyskytují u předmětné skupiny pacientů). S ohledem na předmětné vady nelze považovat farmakoekonomické hodnocení přípravku ARIXTRA v indikaci akutní symptomatické spontánní tromboflebitidy dolních končetin bez současné flebotrombózy za přezkoumatelné (což plyne mj. z rozhodnutí, sp. zn. SUKLS59255/2012, které Ústav vydal ještě před zahájením druhé hloubkové revize fondaparinuxu). Ústav dále dodává, že souhlasí s tvrzením České kardiologické společnosti o možnosti použití nízkomolekulárních heparinů v předmětné indikaci. Uvedené tvrzení je v souladu s odbornými články a doporučenými postupy pro management povrchové tromboflebitidy 20,24,26,27. Předmětné tvrzení se opírá rovněž o data z českého a slovenského registru povrchové tromboflebitidy, ve kterých byli pacienti obvykle léčeni buď nízkomolekulárními hepariny v profylaktické či léčebné dávce nebo kombinací nízkomolekulárních heparinů s warfarinem 21,29. Ústav ve druhé hloubkové revizi nízkomolekulárních heparinů nižší síly (referenční skupina č. 12/1), sp. zn. SUKLS74966/2013 stanovil předmětným léčivým přípravkům v této indikaci úhradu ze zdravotního pojištění. Rozhodnutí v předmětném správním řízení ze dne bylo napadeno odvoláním, a není proto v současné době pravomocné (dané rozhodnutí je předběžně vykonatelné od ). Bez ohledu na tuto skutečnost, jak již Ústav uvedl výše, držitel rozhodnutí o registraci přípravku ARIXTRA ani žádný další účastník řízení nepředložil validní farmakoekonomické hodnocení prokazující nákladovou efektivitu fondaparinuxu v indikaci akutní symptomatické spontánní tromboflebitidy dolních končetin bez současné flebotrombózy (ani neodstranil vady původního farmakoekonomického hodnocení). Ústav proto úhradu fondaparinuxu v předmětné indikaci nadále navrhuje nestanovit. Ke stanovisku České společnosti pro trombózu a hemostázu týkajícímu se stanovení úhrady fondaparinuxu v kardiologických indikacích Ústav uvádí, že není zřejmé, které indikace měla tato odborná společnost konkrétně na mysli. Ústav předpokládá, že se jedná o indikace léčba nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu bez elevace úseku ST (UA/NSTEMI) u dospělých pacientů, u kterých není indikována urgentní (< 120 minut) invazivní léčba, a dále léčba infarktu myokardu s elevací úseku ST (STEMI) u dospělých pacientů, kteří jsou léčeni trombolytiky nebo u pacientů, kteří zpočátku F-CAU N/ Strana 7 (celkem 29)

8 nejsou léčeni žádnou jinou formou reperfúzní terapie, ve kterých je přípravek ARIXTRA registrován. Ústav navrhuje nestanovit léčivému přípravku ARIXTRA úhradu v těchto indikacích, neboť se jedná o indikace léčené za hospitalizace pacienta, o kterých Ústav dle platné legislativy nerozhoduje. Použití fondaparinuxu u pacientů s akutními koronárními syndromy je dle SPC 1 i dle aktuálních doporučení indikováno za hospitalizace pacienta, nikoliv v ambulantní péči. Léčba se zahajuje co nejdříve po stanovení diagnózy a v léčbě se pokračuje po dobu maximálně 8 dnů nebo do ukončení hospitalizace, pokud k němu dojde dříve. Nestanovení úhrady přípravku ARIXTRA v těchto indikacích nebylo rozporováno Českou kardiologickou společností, která se primárně zabývá péčí o tyto skupiny pacientů. Ústav dále dodává, že i pokud by bylo možné fondaparinux v těchto indikacích možné podat ambulantně, tato skutečnost sama o sobě (např. bez předloženého farmakoekonomického hodnocení) nedostačuje pro stanovení úhrady. Dne Ústav vložil do spisu pod č.j. sukl111289/2014 cenové reference ke stanovení základní úhrady. Účastníci řízení v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění byli oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15ti dnů ode dne zahájení řízení. Ústav tuto lhůtu prodloužil usnesením ze dne , č.j. sukl111554/2014 do V této lhůtě Ústav neobdržel žádná podání účastníků řízení. Dne Ústav obdržel plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven, Ing. Marcele Malinové, narozené , bytem Polní 331, Hostouň, k zastupování a konání úkonů v rámci správních řízení vedených Ústavem, platné od na dobu neurčitou. Vzhledem k této skutečnosti budou úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. V návaznosti na to byly uvedené plné moci vloženy do spisu. Dne došlo k převodu registrace léčivého přípravku ARIXTRA zapsaného do Registru léčivých přípravků Společenství pod číslem (čísly) EU/1/02/206, udělené společnosti Glaxo Group Limited rozhodnutím K(2002)1274 ze dne , na společnost Aspen Pharma Trading Limited. Nový držitel rozhodnutí o registraci tak přebírá práva o povinnosti původního držitele rozhodnutí o registraci. Dne Ústav vložil do spisu finální hodnotící zprávu a další podklady pro rozhodnutí, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č.j. sukl39088/2015 ze dne Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této době neobdržel Ústav žádná podání účastníků řízení. Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1, SPC posuzovaných léčivých přípravků, 2, ATC/DDD Index 2015, F-CAU N/ Strana 8 (celkem 29)

9 3, Rozhodnutí ve správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky fondaparinux, vydané pod sp.zn. SUKLS80911/2010 dne , které nabylo právní moci dne Prevention of VTE in Orthopedic Surgery Patients, Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, Chest, 2012, 141(2)(Suppl): 278S - 325S 5, Prevention of VTE in Nonorthopedic Surgical Patients, Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, Chest, 2012, 141 (2) (Suppl): 227S - 277S 6, Doporučení k profylaxi žilní trombózy nebo plicní embolie po provedení totální endoprotézy (TEP) kyčelního nebo kolenního kloubu (novelizace 2012), 7, Stanovisko České hematologické společnosti ČLS JEP k léčivé látce fondaparinux ze dne , Pecka M., Sekce pro trombózu a hemostázu České hematologické společnosti ČLS JEP, Laboratorní monitorování antikoagulační léčby - Doporučení pro klinickou praxi, , Kessler P., Prevence žilní tromboembolické nemoci v ortopedii: doporučení pro klinickou praxi, Sekce pro trombózu a hemostázu při ČHS ČLS JEP, , Králová S. et al., Heparinem indukovaná trombocytopenie, Vnitřní lékařství, 2006, 52 (1): , Kessler P., Trombóza a zhoubné nádory, Medicína Pro Praxi 2009, 6 (1): 22-12, Bulíková A., Penka M., Inhibitory faktoru Xa, Kadriologické Fórum, 2006, 4 (1): , Bauer. KA. et al.: Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001, 345, , Turpie, AGG, Bauer, KA, Eriksson, BI, et al.: Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized doubleblind studies. Arch Intern Med 2002;162, , Dostál O. et al., Fondaparinux, Interv. Akut. Kardiol., 2009, 8 (3): , Hamm W.CH. et al., ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation, European Heart Journal, : , Bělohlávek J. et al., Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu akutních koronárních syndromů bez elevací ST úseků na EKG, Cor Vasa 2008; 50(Suppl): 1S7-1S23 18, Steg G.Ph. et al., ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation, 2012, doi: /eurheartj/ehs215 19, Widimský P. et al., Diagnostika a léčba akutního infarktu myokardu s elevacemi ST, Cor Vasa 2009, 51(10): , Štvrtinová V. et al., Povrchová tromboflebitída - diagnostika a liečba, Vaskulárna medicína, 2011, 3 (S1): , Džupina A. et al., Register povrchovej tromboflebitidy na Slovensku, Vaksulárna medicína, 2011, 3 (3): , Decousus H. et al., Superficial Venous Thrombosis and Venous Thromboembolism, A Large, Prospective Epidemiologic Study, Annals of Internal Medicine, 2010, 152: , Přerovský I., Tromboflebitida - Doporučené postupy České angiologické společnosti pro praktické lékaře, 2002, reg.č.: o/089/297 F-CAU N/ Strana 9 (celkem 29)

10 24, Karetová D., Povrchová tromboflebitida, neprávem podceňovaná choroba - je čas změnit názor? - editorial, Vnitřní lékařství, 2012, 58 (9): , Prandoni S. et al., High vs. low doses of low molecular weight heparin for the treatment of superficial vein thrombosis of the legs: a double blind, randomized trial, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2005, 3(6): , Executive Summary, Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, Chest, 2012, 141 (2) (Suppl): 7S - 47S 27, Decousus H. et al., Epidemiology, diagnosis, treatment and management of superficial-vein thrombosis of the legs, Best Practice & Research Clinical Haematology 25 (2012) , de Maeeseneer et al., Superficial Thrombophlebitis of the Lower Limb: Practical Recommendations for Diagnosis and Treatment, Acta chirurgica belgica, 2005, 105: , SVT - povrchová žilní trombóza - export dat k (český registr) 30, Stanovisko České angiologické společnosti k přípravku ARIXTRA ze dne , Stanovisko České hematologické společnosti k přípravku ARIXTRA ze dne , Cenové reference a podklady pro stanovení úhrady vložené do spisu dne pod č.j.sukl111289/2014 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Charakteristika léčivých látek zařazených do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků Léčivá látka fondaparinux (ATC B01AX05) není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. a není terapeuticky zaměnitelná se žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Fondaparinux je syntetický a selektivní inhibitor aktivovaného faktoru X (Xa). Po subkutánní aplikaci je kompletně absorbován s maximem plazmatické koncentrace mezi 2. a 3. hodinou s poločasem hodin. Antitrombotická aktivita této léčivé látky je výsledkem antitrombinem III zprostředkované selektivní inhibice faktoru Xa. Selektivní vazbou na antitrombin fondaparinux zesiluje přirozenou neutralizaci faktoru Xa. Neutralizace tohoto koagulačního faktoru přerušuje kaskádu srážení krve a inhibuje jak tvorbu trombinu, tak vznik trombu. Fondaparinux nedeaktivuje trombin (aktivovaný faktor II) a nemá žádný vliv na trombocyty. Protože fondaparinux nereaguje s destičkovým faktorem 4, lze jej použít u pacientů s anamnézou heparinem indukované trombocytopenie (HIT) v posledních třech měsících (po dobu přetrvávání protilátek proti komplexu heparin/destičkový faktor 4 v séru). V dávce 2,5 mg fondaparinux neovlivňuje běžné koagulační testy, jako aktivovaný parciální trombinový čas (aptt), aktivovaný čas srážení (ACT) nebo protrombinový čas (PT)/test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) v plazmě ani krvácivý čas nebo fibrinolytickou aktivitu 1. Léčivý přípravek ARIXTRA 2,5MG/0,5ML, kód SÚKL (dále též ARIXTRA ), který je předmětem tohoto správního řízení, je dle SPC 1 registrován v těchto indikacích: - prevence žilních tromboembolických příhod u dospělých pacientů podstupujících závažnější ortopedický zákrok na dolních končetinách, jako např. zlomenina kyčle, závažnější operace kolena nebo náhrada kyčelního kloubu F-CAU N/ Strana 10 (celkem 29)

11 - prevence žilních tromboembolických příhod u dospělých pacientů podstupujících břišní operaci, u kterých se předpokládá vysoké riziko tromboembolických komplikací, např. pacienti podstupující operaci zhoubného nádoru v břišní dutině - prevence žilních tromboembolických příhodu dospělých pacientů s interním onemocněním, u kterých se usuzuje na vysoké riziko VTE a kteří jsou nepohybliví kvůli akutní chorobě jako např. srdeční nedostatečnost a/nebo akutní respirační onemocnění, a/nebo akutní infekce nebo zánětlivé onemocnění - léčba nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu bez elevace úseku ST (UA/NSTEMI) u dospělých pacientů, u kterých není indikována urgentní (< 120 minut) invazivní léčba - léčba infarktu myokardu s elevací úseku ST (STEMI) u dospělých pacientů, kteří jsou léčeni trombolytiky nebo u pacientů, kteří zpočátku nejsou léčeni žádnou jinou formou reperfúzní terapie. - léčba akutní symptomatické spontánní tromboflebitidy dolních končetin bez současné flebotrombózy u dospělých 1. Léčivé přípravky s obsahem jiných sil fondaparinuxu (1,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg) nejsou v současné době hrazeny z veřejných prostředků, a nejsou proto předmětem posouzení v tomto správním řízení. V oblasti prevence hluboké žilní trombózy byly provedeny čtyři randomizované klinické studie (EPHESUS, PENTATHLON, PENTAMAKS, PENTHIFRA) s cca 8000 nemocnými po velkých ortopedických operacích. Snížení incidence tromboembolické nemoci u nemocných s frakturou krčku stehenní kosti řešila studie PENTHIFRA, ve které byl fondaparinux v dávce 2,5 mg denně statisticky významně účinnější ve srovnání s enoxaparinem v dávce 40 mg denně s redukcí relativního rizika o 56% (p < 0,001). Preventivní účinek obou antikoagulancií při náhradě kyčelního kloubu sledovaly studie PENTHATLON 2002 (fondaparinux v dávce 2,5 mg denně vs. enoxaparin 30 mg 2x denně) a EPHESUS (fondaparinux v dávce 2,5 mg denně vs. enoxaparin 40 mg). I zde byla redukce rizika statisticky významnější ve prospěch fondaparinuxu (o 26% resp. 56%, p < 0,001). Studie PENTAMAKS zaměřená na použití fondaparinuxu u pacientů s náhradou kolenního kloubu ukázala pokles relativního rizika o 55 % (p < 0,001) při použití fondaparinuxu v dávce 2,5 mg denně ve srovnání s aplikací enoxaparinu v dávce 30 mg 2x denně 12,15. Fondaparinux byl ve studii PENTAMAKS prokázán jako statisticky významně účinnější než enoxaparin 30 mg 2x denně v profylaxi žilní trombózy, statisticky nesignifikantně v profylaxi proximální žilní trombózy, symptomatické žilní trombózy a plicní embolie. Jeho podání však bylo asociováno s významně vyšším výskytem velkého krvácení. V metaanalýze 4 srovnávacích studií (celkem 3616 pacientů léčených fondaparinuxem a 3621 pacientů léčených enoxaparinem) týkajících se profylaxe venózní tromboembolie u velkých ortopedických operací bylo rovněž prokázáno zvýšení velkých krvácení při léčbě pentasacharidem (fondaparinuxem), avšak výskyt fatálního krvácení i krvácení do kritického orgánu byl v obou skupinách minimální (1x ve skupině léčené enoxaparinem, žádné při léčbě pentasacharidem), stejně tak výskyt krvácení vedoucího k reoperaci (0,3% ve skupině léčené pentasacharidem, 0,2% ve skupině léčené enoxaparinem) 9. S ohledem na výsledky klinických studií EPHESUS, PENTATHLON, PENTAMAKS, PENTHIFRA a PEGASUS považuje Ústav fondaparinux za srovnatelně účinný s nízkomolekulárními hepariny nižší síly z referenční skupiny č. 12/1. Stejným způsobem při posouzení srovnatelné účinnosti Ústav postupoval také v první hloubkové revizi fondaparinuxu, sp. zn. SUKLS80911/ F-CAU N/ Strana 11 (celkem 29)

12 U pacientů s nitrobřišní operací a vyšším rizikem tromboembolismu (stanoveno dle všeobecně uznávaných rizik jako věk, malignita, pozitivní osobní nebo rodinná anamnéza, delší imobilizace, infekční onemocnění atd.) byla provedena studie PEGASUS, která porovnávala fondaparinux v dávce 2,5 mg denně s dalteparinem v dávce 5000 IU denně. Fondaparinux byl v celé populaci stejně účinný, téměř 2x byl účinnější u pacientů s malignitou, což vzhledem k malým počtům pacientů v této podskupině nebylo statisticky významné. V žádné ze studií u chirurgických pacientů nebylo prokázáno statisticky významně vyšší riziko krvácení 12,15. Ve studii ARTEMIS byl prokázán výrazný příznivý vliv preventivního podání fondaparinuxu v dávce 2,5 mg denně na vznik flebotrombózy a plicní embolie proti placebu (p = 0,03), bez prokázaného vyššího rizika závažného krvácení u pacientů s interním onemocněním 12,15. Studie OASIS 5 byla dvojitě zaslepená, randomizovaná studie hodnotící non-inferioritu fondaparinuxu v dávce 2,5 mg denně v porovnání s enoxaparinem 1 mg/kg podávaným subkutánně 2x denně u přibližně pacientů s UA/NSTEMI. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl ukazatel složený z úmrtí, infarktu myokardu a refrakterní ischémie v průběhu 9 dnů od randomizace. Ve skupině pacientů užívajících fondaparinux došlo k hodnocené příhodě k 9. dni u 5,8 % pacientů v porovnání s 5,7 % pacientů ve skupině užívající enoxaparin 1. Ve studii OASIS 8/FUTURA s 3235 pacienty s vysokým rizikem UA/NSTEMI s plánovanou angiografií léčenými fondaparinuxem v otevřeném režimu, bylo 2026 pacientů, u nichž byla indikována PCI, randomizováno do dvou skupin s dvojitě zaslepeným režimem podávání UFH jako podpůrné léčby. Všichni zařazení pacienti dostávali 2,5 mg fondaparinuxu denně po dobu až 8 dnů nebo do propuštění z nemocnice. Randomizovaní pacienti dostávali UFH buď v režimu nízké dávky (50 U/kg bez ohledu na plánované podání GPIIb/IIIa; bez úpravy podle ACT) nebo standardní dávky (bez podání GPIIb/IIIa: 85 U/kg, s úpravou dávky podle ACT; při plánovaném podání GPIIb/IIIa: 60 U/kg, s úpravou dávky podle ACT) bezprostředně před zahájením PCI. Primární výsledek se skládal z periprocedurálního PCI (peri-pci, definováno jako čas od randomizace až do 48 hodin po PCI) velkého nebo malého krvácení, nebo velkých komplikací v místě žilního přístupu, a vyskytl se u 4,7% pacientů léčených nízkou dávkou UFH a u 5,8% pacientů léčených vysokou dávkou UFH (p = 0,267) 1. Studie OASIS 6 byla dvojitě zaslepená, randomizovaná studie hodnotící účinnost a bezpečnost fondaparinuxu v dávce 2,5 mg denně ve srovnání s běžnou péčí (placebo (47 %) nebo UFH (53 %) u přibližně pacientů se STEMI. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl ukazatel složený z úmrtí a opakovaného infarktu myokardu (re-im) v průběhu 30 dnů od randomizace. Incidence úmrtí/re- IM ke 30.dni byla významně snížena z 11,1 % v kontrolní skupině na 9,7 % ve skupině pacientů užívajících fondaparinux (p= 0,008) 1. Bezpečnost fondaparinuxu byla hodnocena u 3595 pacientů podstupujících závažnější ortopedický zákrok na dolních končetinách, léčených nejvýše 9 dnů, u 327 pacientů podstupujících operaci fraktury kyčle léčených po 3 týdny následující po 1 týdnu iniciální profylaxe, u 1407 pacientů podstupujících břišní operaci léčených nejvýše 9 dnů, u 425 pacientů s interním onemocněním, kteří byli léčeni pro riziko tromboembolických komplikací až 14 dnů, u pacientů léčených pro UA nebo NSTEMI a u 6036 pacientů léčených pro STEMI. Nejčastějšími nežádoucími reakcemi byly krvácivé komplikace gastrointestinální krvácení, hematomy, epistaxe, hemartróza 1. F-CAU N/ Strana 12 (celkem 29)

13 Použití fondaparinuxu v prevenci žilních tromboembolických příhod u rizikových pacientů (ortopedický zákrok, břišní operace, interní onemocnění) se opírá o ACCP guidelines 4,5, a dále o česká doporučení k profylaxi hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie po provedení totální endoprotézy kyčelního nebo kolenního kloubu 6,9. Alternativami fondaparinuxu v předmětných indikacích jsou např.: nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, warfarin a přímé inhibitory faktoru Xa a trombinu (dabigatran, rivaroxaban, apixaban). Ústav vzhledem k výše uvedenému navrhuje stanovit léčivým přípravkům s obsahem fondaparinuxu v uvedených indikacích (prevence žilních tromboembolických příhod u rizikových pacientů (ortopedický zákrok, břišní operace, interní onemocnění)) úhradu z veřejných prostředků. Referenční indikací je vzhledem k výše uvedenému prevence žilních tromboembolických příhod u rizikových pacientů (ortopedický zákrok, břišní operace, interní onemocnění). Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi posuzovaných přípravků a zohledňuje jejich terapeutické vlastnosti. Ústav navrhuje nestanovit léčivým přípravkům s obsahem fondaparinuxu úhradu v léčbě nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu bez elevace úseku ST (UA/NSTEMI) u dospělých pacientů, u kterých není indikována urgentní (< 120 minut) invazivní léčba ani v léčbě infarktu myokardu s elevací úseku ST (STEMI) u dospělých pacientů, kteří jsou léčeni trombolytiky nebo u pacientů, kteří zpočátku nejsou léčeni žádnou jinou formou reperfúzní terapie, protože se jedná o indikace léčené za hospitalizace pacienta, o kterých Ústav dle platné legislativy nerozhoduje. Použití fondaparinuxu u pacientů s akutními koronárními syndromy je dle SPC 1 i dle aktuálních doporučení indikováno za hospitalizace pacienta, nikoliv v ambulantní péči. Léčba se zahajuje co nejdříve po stanovení diagnózy a v léčbě se pokračuje po dobu maximálně 8 dnů nebo do ukončení hospitalizace, pokud k němu dojde dříve. Pokud je u pacienta prováděna perkutánní koronární intervence (PCI), měl by být v průběhu PCI podán nefrakcionovaný heparin (UFH) podle běžné klinické praxe, přičemž je třeba vzít v úvahu potenciální riziko krvácení včetně doby od podání poslední dávky fondaparinuxu 1. Léčivé přípravky s obsahem fondaparinuxu jsou nově registrovány v léčbě akutní symptomatické spontánní tromboflebitidy dolních končetin bez současné flebotrombózy u dospělých pacientů 1. Účinnost a bezpečnost fondaparinuxu v této indikaci sledovala randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie CALISTO zahrnující 3002 pacientů s akutní, symptomatickou, izolovanou, spontánní tromboflebitidou dolních končetin v délce alespoň 5 cm, která byla potvrzená kompresní ultrasonografií. Primární cílový parametr účinnosti, který byl tvořen symptomatickou plicní embolií, symptomatickou hlubokou žilní trombózou, symptomatickým rozšířením tromboflebitidy, rekurencí symptomatické tromboflebitidy nebo úmrtím do dne 47, byl výrazně snížen z 5,9 % ve skupině s placebem na 0,9 % ve skupině léčené fondaparinuxem v dávce 2,5 mg denně. Závažné krvácení se v průběhu léčby objevilo u 1 (0,1 %) pacienta léčeného fondaparinuxem a 1 (0,1 %) pacienta ve skupině s placebem. Klinicky významné nezávažné krvácení se objevilo u 5 (0,3 %) pacientů léčených fondaparinuxem a 8 (0,5 %) pacientů ve skupině s placebem 1. Povrchová tromboflebitida (SVT) je zánět žilní stěny sekundárně doprovázený tvorbou krevní sraženiny, která pevně adheruje k zánětlivě změněné žilní stěně. Rozlišujeme několik forem tohoto onemocnění, a to SVT zasahující křečovou žílu, tzv. varikoflebitidu, která tvoří až 85% všech SVT, a která často recidivuje, a dále SVT zasahující zdravou, nevarikózní žílu. Dále rozeznáváme primární a sekundární SVT podle toho, F-CAU N/ Strana 13 (celkem 29)

14 zda onemocnění zasahuje pouze samotnou žílu (primární SVT), nebo zda je součástí jiného celkového onemocnění (sekundární SVT). Mezi rizikové faktory SVT patří vyšší věk (nad 60 let), trombóza v anamnéze, fixace končetiny, gravidita a šestinedělí, operace, úrazy, splenektomie a autoimunitní onemocnění. SVT se diagnostikuje fyzikálním vyšetřením jako bolestivý tuhý pruh, lokalizovaný podél varikosně rozšířených žil, bolestivý na pohmat s edémem v okolí. Zpočátku je červené zbarvení, které přechází u některých osob do hnědé pigmentace. Tuhý provazec rozšířených žil je možno palpovat poměrně dlouhou dobu po akutním stadiu. Jestliže tromboflebitida přechází do proximální části stehna blíže k ústí vena saphena, je třeba rozhodnout, zda nejsou postiženy i hluboké žíly. Jedním z klinických příznaků je otok končetiny. Definitivní ověření se provádí prostřednictvím duplexní sonografie. Konkomitantní hluboká žilní trombóza se vyskytuje u 6% až 53% pacientů s SVT a plicní embolie u 0% až 33,3% pacientů v závislosti od použité vyšetřovací metody 20,21. V současné době je k dispozici omezené množství dat o kvalitě života pacientů s povrchovou tromboflebitidou dolních končetin, což může být dáno významnou heterogenitou tohoto onemocnění. Prospektivní epidemiologická studie POST sledovala výskyt komplikací u více než 600 pacientů s povrchovou tromboflebitidou dolních končetin bez současné flebotrombózy. Dle výsledků uvedené studie se tromboembolické komplikace (hluboká žilní trombóza, extenze SVT či rekurence SVT) vyskytli u 10,2% pacientů. Výskytu těchto komplikací nezabránila ani antikoagulační terapie (LMWH, antagonisté vitamínu K, nesteroidní antiflogistika), kterou užívalo až 90,5% pacientů. Hlavními rizikovými faktory pro vznik následných komplikací byly mužské pohlaví, hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze, nádorové onemocnění v anamnéze či absence varikózních vén. Tato studie dále prokázala současný výskyt povrchové tromboflebitidy a hluboké žilní trombózy u 24,9% pacientů 22. V současné době jsou v léčbě akutní symptomatické spontánní tromboflebitidy dolních končetin bez současné flebotrombózy hrazeny nízkomolekulární hepariny nižší síly, kterým Ústav stanovil úhradu ve druhé hloubkové revizi referenční skupiny č. 12/1, sp. zn. SUKLS74966/2013. Rozhodnutí v předmětném správním řízení ze dne bylo napadeno odvoláním, a není proto v současné době pravomocné (dané rozhodnutí je předběžně vykonatelné od ). Jiná léčba není v této indikaci v rámci standardních úhradových mechanismů (stanovení úhrady ve správním řízení dle části šesté zákona o veřejném zdravotním pojištění) hrazena. Dle doporučených postupů ČLS JEP pro praktické lékaře, a dle odborného článku Štvrtinová, se v léčbě povrchové tromboflebitidy využívající tyto postupy: a) Zánět povrchových žil, který není komplikován přerůstáním do žil hlubokých, nejčastěji v oblasti tzv. crossu ústí vena saphena magna nebo v oblasti žil lokalizovaných na lýtku- kompresivní terapie: - obinadla, elastické punčochy - normální tělesná aktivita: fyzioterapie, rehabilitace - nesteroidní antiflogistika: lokálně nebo systémově - venofarmaka: zejména při varikoflebitidě - analgetika-antipyretika, antibiotika: v případě celkových příznaků zánětu nebo při septické tromboflebitidě - kortikosteroidy: v případě migrujících tromboflebitid u systémových onemocnění - chirurgický zákrok: vytlačení trombu z malého řezu např. při absedující varikoflebitidě F-CAU N/ Strana 14 (celkem 29)

15 - v uvedených případech obvykle není nutná hospitalizace pacienta, tj. postačí ambulantní léčba 20,23 b) Zánět povrchových žil, který je na stehně a postihuje vena saphena magna nebo její větve v horní části stehna, představuje nebezpečí přechodu tromboflebitidy z povrchových žil do hlubokých žil s rizikem plicní embolizace. Tento zánět by měl být léčen obdobně jako akutní žilní trombóza: - komprese celé dolní končetiny až k tříslu - antikoagulační léčba: nefrakcionovaný heparin nebo nízkomolekulární heparin + warfarin do dosažení INR mezi 2 až 3, poté se pokračuje v léčbě warfarinem - chirurgická léčba: po odeznění akutního stavu SVT: odstranění varixů nebo sklerotizace varixů - včasná chirurgická léčba při přesahování trombu do hlubokého žilního řečiště (např. ligatura vena saphena, trombektomie) - v nemocnici by měl pacient ležet několik dnů do doby, než se dosáhne účinek perorální léčby - v poslední době se doporučuje léčba trombóz hlubokých žil v domácím prostředí: při léčbě SVT, např. v oblasti lýtkové může být nemocný rovněž v domácím prostředí - po odeznění akutního stavu tromboflebitidy povrchových žil by měl být nemocný poslán k chirurgovi k posouzení možnosti odstranění varixů nebo k jejich sklerotizaci 20,23 Dle odborného článku Karetová, 2012 zasluhují rozsáhlé tromboflebitidy posouzení rozsahu duplexní sonografií. Jen tak lze zjistit, zda k základní léčbě kompresí, lokálními a celkově podanými antiflogistiky a lokálními heparinoidy je na místě přidat antikoagulační medikaci. Nemocný by neměl být rutinně zaléčen antibiotiky a klidem na lůžku, protože stáza je nežádoucí. Naopak ponechání hybnosti a komprese končetiny je prevencí propagace trombu 24. Dále Ústav poukazuje na stanoviska odborných společností (stanovisko České angiologické společnosti ze dne , stanovisko České hematologické společnosti ze dne ), dle kterých jsou základními prostředky léčby nesteroidní antiflogistika (celkově a lokálně), heparinoidy (lokálně), komprese končetiny. V případě rozsáhlého nálezu (> 5 cm délky), zejména v kontextu ultrasonografického nálezu hrozícího přestupem trombózy do hlubokého žilního systému, nebo při tromboflebitidě u nemocného s trombofilním stavem je indikována antikoagulační léčba. Antikoagulační léčba může být vedena buď preventivní dávkou fondaparinuxu (2,5 mg) nebo některým z nízkomolekulárních heparinů (LMWH) opět v preventivní dávce, nebo v terapeutické dávce (trombus dosahuje již bezprostředně například k vtoku do hluboké žíly). V případech podezření na penetraci onemocnění do hlubokého žilního systému dolních končetin, je indikována standardní antikoagulační léčba s použitím výše uvedených terapeutických postupů (např. komprese dolní končetiny, LMWH, LMWH+warfarin). V současné době není jednoznačně stanoveno dávkování LMWH u této skupiny pacientů s povrchovou tromboflebitidou dolních končetin (preventivní vs. terapeutické dávky LMWH, délka podávání). V randomizované studii Prandoni, 2005 se nezjistil rozdíl v progresi onemocnění ani ve výskytu venózního tromboembolismu mezi skupinami pacientů užívajícím nadroparin v profylaktické a v terapeutické dávce 25. V roce 2012 byla vydaná aktuální americká doporučení (ACCP guidelines, 9.vydání), která doporučují u pacientů se SVT dolních končetin v délce alespoň 5 cm podávat fondaparinux nebo LMWH v profylaktických dávkách v délce 45 dnů (fondaparinux má přednost před LMWH) 26. Obdobné doporučení je uvedeno v odborném článku Decousus, Dle uvedeného F-CAU N/ Strana 15 (celkem 29)

16 odborného článku je u 20% až 30% pacientů s diagnózou SVT zároveň diagnostikována hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie. V případě izolovaného výskytu SVT dochází u 4% až 8% pacientů ke vzniku klinicky relevantních tromboembolických komplikací, včetně hluboké žilní trombózy či plicní embolie 27. Někteří autoři (např. belgické guidelines, 2005) doporučují u této skupiny pacientů podávat nefrakcionovaný heparin nebo nízkomolekulární hepariny po dobu alespoň 4 týdnů, dobré výsledky byly dosaženy při terapeutickém schématu: prvních 10 dnů plná terapeutická dávka LMWH, dalších 20 dnů: poloviční terapeutická dávka LMWH 28. Nesteroidní antiflogistika by se měla používat pouze u těch pacientů, kde povrchová tromboflebitida zasahuje krátký úsek žíly, který je zároveň vzdálený více než 10 cm od safenofemorální nebo safenopopliteální junkce 20. Ústav dále obdržel údaje o léčbě pacientů s akutní symptomatickou tromboflebitidou dolních končetin bez současné flebotrombózy uvedené v českém a slovenském registrů pacientů s tímto onemocněním. Jednalo se konkrétně o tyto údaje: a) český registr (běžící, byla předložena data k ): 399 pacientů s diagnózou SVT, z toho 159 pacientů s diagnózou akutní symptomatické SVT dolních končetin bez současné flebotrombózy - 54% žen, 46% mužů - celková doba sledování jednoho pacienta: 90 dnů - 47,2% pacientů užívalo LMWH v léčebné dávce, 17,0% LMWH v nižší než léčebné dávce, 25,8% kombinaci LMWH + warfarin a 10,1% jinou nespecifikovanou terapii - další léčba zahrnovala např. kompresivní nebo elastickou bandáž, venotonikum, topickou léčbu, analgetika či antibiotika den: zlepšení klinického projevu u 79,9% pacientů, úplný ústup příznaků SVT u 15,7% pacientů, léčba byla ukončena u 11,3% pacientů den: zlepšení klinického projevu u 54,1% pacientů, úplný ústup příznaků SVT u 42,6% pacientů, léčba byla ukončena u 33,1% pacientů den: zlepšení klinického projevu u 17,5% pacientů, úplný ústup příznaků SVT u 76,3% pacientů, léčba byla ukončena u 51,5% pacientů - komplikace SVT po 90 dnech od zahájení léčby: hluboká žilní trombóza = 1,0% pacientů, plicní embolie = 1,9% pacientů, extenze SVT = 1,0% pacientů, rekurence SVT = 4,1% pacientů - údaje o výskytu nežádoucích účinků léčby nebyly předloženy 29 b) slovenský registr (září 2009 až březen 2011): 336 pacientů splňující obdobná zařazovací kritéria jako pacienti v registrační studii CALISTO - 72% žen, 28% mužů - celková doba sledování jednoho pacienta: 90 dnů - pacienti byli léčeni LMWH po dobu 10 dnů v plné antikoagulační dávce a dále pak do 30. dne v poloviční antikoagulační dávce - další léčba zahrnovala např. kompresivní nebo elastickou bandáž, venotonikum, topickou léčbu, analgetika či antibiotika den: zlepšení klinického projevu u 93,0% pacientů, úplný ústup příznaků SVT u 4,0% pacientů, léčba byla ukončena u 4,0% pacientů F-CAU N/ Strana 16 (celkem 29)

17 - 30. den: zlepšení klinického projevu u 39,4% pacientů, úplný ústup příznaků SVT u 58,7% pacientů, léčba byla ukončena u 74,8% pacientů den: zlepšení klinického projevu u 10,6% pacientů, úplný ústup příznaků SVT u 87,9% pacientů, léčba byla ukončena u 97,8% pacientů - komplikace SVT po 90 dnech od zahájení léčby: hluboká žilní trombóza = 0% pacientů, plicní embolie = 0,6% pacientů, extenze SVT = 0,3% pacientů, rekurence SVT = 0,6 % pacientů: celkový počet komplikací (plicní embolie = 4 pacienti, extenze SVT = 9 pacientů, rekurence SVT = 7 pacientů) u léčených pacientů za období 90 dnů (20 případů = 6,0% pacientů) byl obdobný jako celkový počet komplikací u pacientů léčených placebem ve studii CALISTO (5,9% pacientů) - bezpečnostní profil LMWH byl příznivý, nežádoucí účinky se vyskytly u malého počtu pacientů, byly obvykle nezávažného charakteru (např. elevace hepatálních testů, makroskopická hematurie, leukopenie, trombocytopenie, krvácivé reakce) 21 Velikost kohort v předmětných registrech nebyla dostatečná, aby se rovnoměrně projevily komplikace, o čemž svědčí např. trojnásobně vyšší výskyt plicní embolie v českém registru než ve slovenském registru, rozdíl ve výskytu rekurence SVT v české a slovenské populaci byl téměř sedminásobný 21,29. Z výše uvedeného plyne, že existují odborné podklady o účinnosti a bezpečnosti fondaparinuxu v léčbě akutní symptomatické spontánní tromboflebitidy dolních končetin bez současné flebotrombózy u dospělých pacientů. Ústav k tomu uvádí, že prokázaná účinnost a bezpečnost léčivého přípravku není sama o sobě dostačující pro rozšíření úhrady tohoto přípravku z veřejných prostředků. Dalším z požadavků pro takovéto rozšíření je předložení farmakoekonomického hodnocení, které prokáže, že přípravek bude i po takovéto změně podmínek úhrady nákladově efektivní intervencí. Pro případné rozšíření úhrady léčivých přípravků s obsahem fondaparinuxu o indikaci povrchové tromboflebitidy je tudíž požadováno také farmakoekonomické hodnocení předložené účastníkem řízení. Ústav pro úplnost uvádí, že držitel registrace přípravku ARIXTRA navrhoval toto rozšíření ve správním řízení, sp. zn. SUKLS59255/2012 a předložil hodnocení dopadu na rozpočet a analýzu nákladové efektivity srovnávající fondaparinux s placebem a fondaparinux s nízkomolekulárními hepariny. Ústav vyhodnotil předloženou farmakoekonomickou analýzu za nedostačující s ohledem na nepřezkoumatelnost parametrů účinnosti a nepřezkoumatelnost kalkulace nákladů na léčbu fondaparinuxem a na léčbu komparátorem. Dané správní řízení bylo na základě zpětvzetí žádosti usnesením ze dne , které nabylo právní moci dne zastaveno. Ve druhé hloubkové revizi fondaparinuxu, sp. zn. SUKLS98242/2014 držitel rozhodnutí o registraci přípravku ARIXTRA ani žádný další účastník řízení nepředložil validní farmakoekonomické hodnocení prokazující nákladovou efektivitu fondaparinuxu v indikaci akutní symptomatické spontánní tromboflebitidy dolních končetin bez současné flebotrombózy (ani neodstranil vady původního farmakoekonomického hodnocení). Ústav proto úhradu fondaparinuxu v předmětné indikaci nadále navrhuje nestanovit. Charakteristika léčivých látek nezařazených do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků Nebyla nalezena terapie v zásadě zaměnitelná, s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím. Ve farmakologické profylaxi žilní tromboembolické nemoci u rizikových pacientů (ortopedický zákrok, břišní operace, interní onemocnění) se kromě fondaparinuxu používají také další skupiny léčivých F-CAU N/ Strana 17 (celkem 29)

18 přípravků, např.: nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, warfarin a přímé inhibitory faktoru Xa a trombinu (dabigatran, rivaroxaban, apixaban). Fondaparinux je na rozdíl od nefrakcionovaného heparinu i nízkomolekulárních heparinů čistě syntetickou sloučeninou složenou z pěti sacharidových jednotek s pěti sulfátovými skupinami. Sulfátové skupiny jsou rozloženy tak, že přesně zapadají do vazebného pentasacharidového místa na antitrombinu a vytvářejí pevné spojení. Vazba fondaparinuxu na antitrombin vede k jeho ireverzibilní konformační změně, která má za následek neutralizaci faktoru Xa. Na rozdíl od nefrakcionovaného heparinu a nízkomolekulárních heparinů, které inhibují kromě faktoru Xa také trombin (faktor IIa), inhibuje fondaparinux specificky pouze faktor Xa. Dle aktuálních doporučení 4,5,6,9 je fondaparinux alternativou nízkomolekulárních heparinů pro použití po velkých ortopedických výkonech i v abdominální chirurgii u pacientů ve vysokém riziku tromboembolických komplikací. Dle odborného stanoviska České hematologické společnosti ze dne je s výjimkou pacientů s alergickou reakcí na nízkomolekulární hepariny či s heparinem indukovanou trombocytopénií možná nahraditelnost fondaparinuxu nízkomolekulárními hepariny. Na základě posouzení shromážděných podkladů uvedeném v části Charakteristika léčivých látek v rámci skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků nepovažuje Ústav léčivé přípravky s obsahem fondaparinuxu za zaměnitelné s nízkomolekulárními hepariny. Fondaparinux byl dle výsledků klinických studií EPHESUS, PENTATHLON, PENTAMAKS, PENTHIFRA a PEGASUS obdobně účinný ve srovnání s nízkomolekulárními hepariny nižší síly, jedná se o srovnatelně účinnou a nahraditelnou terapii. Warfarin a další kumarinová antikoagulancia působí potlačením syntézy několika koagulačních faktorů v játrech, o nichž je známo, že jsou účinné v koagulačních mechanizmech u mnoha chorob, jež jsou charakterizovány vznikem tromboembolie. Výsledný účinek in vivo je důsledkem potlačení faktorů VII, IX, X a II. Stupeň potlačení závisí na podávané dávce. Kumarinová antikoagulancia se podávají perorálně a u pacientů užívajících tyto přípravky je důležité monitorování průběhu léčby. K monitorování terapie preparáty kumarinové řady se používá protrombinový test - PT, který zachycuje vnější cestu aktivace koagulačního děje, při kterém přeměna fibrinogenu na fibrin není ovlivněna faktory XII, XI, IX, VIII a fosfolipidy krevních destiček. Test je startován přidáním kalciového tromboplastinu (směs tromboplastinu a iontů Ca 2+) k plazmě. Po doporučení ICSH (Mezinárodní výbor pro standardizaci v hematologii) a WHO byl v r zaveden pro vyjádření protrombinového testu u léčených nemocných, Mezinárodní normalizovaný poměr - INR (International Normalized Ratio) 8. U pacientů léčených fondaparinuxem obvykle není potřeba monitorovat terapii dle specifických laboratorních testů. V prevenci žilních tromboembolií u pacientů podstupujících elektivní operativní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu se používají také dabigatran, rivaroxaban a apixaban. Tyto léčivé látky patří mezi přímé inhibitory faktoru Xa a trombinu, aplikují se perorálně. Tím se odlišují od fondaparinuxu, který působí jako selektivní inhibitoru faktoru Xa a podává se subkutánně. S ohledem na odlišnou účinnost, bezpečnost a odlišné klinické použití nepovažuje Ústav léčivé přípravky s obsahem fondaparinuxu za terapeuticky zaměnitelné s přípravky s obsahem warfarinu ani s dalšími antikoagulancii a antitrombotiky uvedenými výše. F-CAU N/ Strana 18 (celkem 29)

19 Stanovení ODTD Referenční skupina Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka Frekvence dávkování DDD dle WHO nezařazeno fondaparinux B01AX05 2,5000 mg 1x denně 2,5 mg Doporučené dávkování dle SPC 2,5 mg 1x denně V poslední revizi systému úhrad předcházející tomuto správnímu řízení v dané skupině v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, vedené pod sp. zn. SUKLS80911/2010, byla ODTD fondaparinuxu stanovena ve výši 2,5000 mg, frekvence dávkování 1x denně. Referenční indikací je prevence žilních tromboembolických příhod u rizikových pacientů (ortopedický zákrok, břišní operace, interní onemocnění). Na základě odborného posouzení bylo zjištěno, že v klinické praxi aktuální obvyklé dávkování fondaparinuxu v této indikaci není odlišné od ODTD stanovené v předchozí revizi. Definovaná denní dávka fondaparinuxu dle WHO 2 je 2,5 mg. Doporučené dávkování dle SPC 1 přípravků s obsahem předmětné léčivé látky u pacientů podstupujících velký ortopedický výkon (např. zlomenina kyčle, závažnější operace kolena nebo náhrada kyčelního kloubu) nebo břišní výkon (např. operace zhoubného nádoru v břišní dutině) je 2,5 mg jednou denně podaných pooperačně subkutánní injekcí. Počáteční dávka by měla být podána 6 hodin po chirurgickém uzavření za předpokladu, že bylo zastaveno krvácení. Léčba by měla pokračovat až do snížení rizika tromboembolických příhod, obvykle do propuštění pacienta, nejméně po dobu 5 až 9 dní po operaci. U pacientů po operaci zlomeniny kyčle riziko venózní tromboembolie přetrvává déle než 9 dnů po operaci. U těchto pacientů má být zváženo použití prodloužené profylaxe fondaparinuxem až na dalších 24 dnů. U pacientů s interním onemocněním (např. srdeční nedostatečnost a/nebo akutní respirační onemocnění, a/nebo akutní infekce nebo zánětlivé onemocnění) se podává rovněž 2,5 mg fondaparinuxu subkutánní injekcí. Doporučená délka léčby je 6 až 14 dnů. Dle aktuálních doporučení ACCP je fondaparinux jednou z alternativ podávanou v prevenci tromboembolických příhod u ortopedických pacientů podstupujících totální endoprotézu kolene nebo kyčle. Dalšími alternativami jsou nízkomolekulární hepariny, nefrakcionovaný heparin, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, nebo intermitentní pneumatická komprese. Minimální délka terapie je 10 až 14 dní 4. Fondaparinux je v této indikaci doporučen také dle českých guidelines k profylaxi žilní trombózy nebo plicní embolie po provedení totální endoprotézy kyčelního nebo kolenního kloubu 6,9. Při volbě antitrombotika se ordinující lékař řídí mimo posouzení výše rizika krvácení u pacienta, nebo jinými riziky uvedenými u každého přípravku v SPC, také preferencí pacienta po vysvětlení rozdílu mezi léčivy, které lze v této indikaci použít. Fondaparinux je dle ACCP guidelines doporučen také v prevenci tromboembolických příhod u vysoce rizikových pacientů podstupujících chirurgický výkon v abdominální nebo pelvické oblasti, zejména při nedostupnosti nebo kontraindikaci nízkomolekulárních heparinů nebo nefrakcionovaného heparinu. Minimální délka terapie je 7 dní, někteří autoři doporučují prodlouženou tromboprofylaxi po dobu 28 dní 5. F-CAU N/ Strana 19 (celkem 29)

20 Doporučené dávkování fondaparinuxu dle výše uvedených guidelines 4,5,6 je v souladu s doporučeným dávkováním dle SPC 1 posuzovaného přípravku. Jelikož nebylo prokázáno, že obvyklé dávkování v běžné klinické praxi je odlišné od ODTD stanovené v předchozí revizi úhrad, výše ODTD se v souladu s ustanovením 15 odst. 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nemění a zůstává stanovena ve výši 2,5000 mg, frekvence dávkování 1x denně. Zařazení léčivých látek do skupin podle přílohy 2 Skupina dle přílohy 2 ATC Léčivá látka 18: Antitrombotika působící prostřednictvím anti-xa B01AX05 B01AB04 B01AB04 B01AB05 B01AB05 B01AB06 B01AB06 B01AB07 B01AB07 B01AB08 B01AB08 B01AB12 B01AB12 * není hrazen žádný léčivý přípravek s obsahem této léčivé látky ** není registrován žádný léčivý přípravek s obsahem této léčivé látky fondaparinux dalteparin nižší síly dalteparin vyšší síly enoxaparin nižší síly enoxaparin vyšší síly nadroparin nižší síly nadroparin vyšší síly parnaparin nižší síly* parnaparin vyššísíly* reviparin nižší síly** reviparin vyšší síly** bemiparin nižší síly bemiparin vyšší síly Léčivá látka fondaparinux je zařazena do skupiny č. 18 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (Antitrombotika působící prostřednictvím anti-xa). Protože uvedená léčivá látka svým klinickým použitím a mechanismem účinku (jedná se o antitrombotikum působící jako selektivní inhibitor faktoru Xa) odpovídá názvu skupiny č. 18 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, ji Ústav do této skupiny přílohy č. 2 zařazuje. Maximální cena Ústav v tomto řízení správním neposuzuje změnu maximální ceny. Stanovení podmínek úhrady Stávající podmínky úhrady P: Přípravek je v ambulantní péči hrazen v prevenci žilních tromboembolických příhod u dospělých pacientů: 1) podstupujících závažnější ortopedický zákrok na dolních končetinách, jako např. zlomenina kyčle, závažnější operace kolena nebo náhrada kyčelního kloubu po dobu 5 až 9 dnů po operaci, u pacientů podstupujících operaci zlomeniny kyčle se celková délka podávání prodlužuje na nejvýše 24 dnů následujících po 1 týdnu iniciální profylaxe F-CAU N/ Strana 20 (celkem 29)