Viktor Kožich. Cíl kursu o biochemické genetice Základní charakteristika DMP a frekvence v populaci

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Viktor Kožich. Cíl kursu o biochemické genetice Základní charakteristika DMP a frekvence v populaci"

Petr Navrátil
před 7 lety
Počet zobrazení:

1 Úvod do biochemické genetiky Viktor Kožich Ústav dědičných metabolických poruch 1.LF UK a VFN Praha Osnova Cíl kursu o biochemické genetice Základní charakteristika DMP a frekvence v populaci Historie DMP Genetický podklad DMP Základní patogenetické mechanismy DMP malých aýc molekul oe a komplexních pe molekul Klinické projevy DMP

DMP a frekvence v populaci Historie DMP Genetický podklad DMP Základní

2 Cíl kursu o DMP Biochemická genetika = DMP genetika biochemie klinická medicína

3 Kazuistika 1-isovalerová acidurie neprospívání, zvracení opakované poruchy vědomí ketoacidosa zápach zpocených nohou Kazuistika 2-adultní cystinosa

zpocených nohou Kazuistika 2-adultní cystinosa

4 Kazuistika 3- MPS I Kazuistika 4-cystinurie

uk/dirt/museum/margaret/438-1811-2640151.jpg Kazuistika 4-cystinurie http://www.

5 Základní charakteristika DMP Dědičné metabolické poruchy obvykle AR, GR substrát obvykle enzym klinicky variabilní produkt

6 Klinický obraz DMP-věk Klinický obraz DMP-orgány

us/html/dss/images/fosterparentingadopt/infant.jpg http://markandrich.

7 Klinika ik DMP-(ne)specifita příznaků specifické nespecifické př. NH 3, kys.močová Klinický obraz-multisystémovost

medscape.com/pi/emed/ckb/pediatrics_genetics/941088-943343-507.

8 Diagnostika DMP substrát produkt DNA/RNA Enzymologie Metabolity Příznaky specifické-např. zápach barva moči nespecifické-např. koma PMR dysmorfie hepato/myopathie další Výskyt DMP novorozenecký screening 1:1000-1:4000 selektivní screening nejméně 1:500-1:1000 frekvence heterozygotů pro DMP nejméně 1:15 zastoupení se liší podle populací vyšší výskyt v imbredních populacích (PKU Turecko, organické acidurie Blízký Východ) tyrosinemie I.typu Quebec aspartylglykosaminurie Finsko lysosomální nemoci Izrael

1:500-1:1000 frekvence heterozygotů pro DMP nejméně 1:15 zastoupení se liší podle populací vyšší výskyt v imbredních

9 Výskyt DMP v ČR beta-oxidace a OAU 14% sacharidy 12% puriny/pyrimidiny 3% AMK bez HPA 18% mitochondriální 20% HPA a PKU 13% peroxisomální 4% lysosomální 16% ČR,, 2005, n=127 incidence pro ČR ~ 1:1000 dosud d ~150 různých ů nosologických jednotek Léčba DMP substrát produkt

13% peroxisomální 4% lysosomální 16% ČR,, 2005, n=127 incidence pro

10 Historie biochemické genetiky

11 Trophîme Bigot, století b/8/8c/bigot,_trophime_-_a_doctor_examining_urine.jpg/ 1857 vynalezena pneumatická vrtačka; LP L.Pasteur prokazuje mikrobiální původ ů dkvašení, R.Wirchow popisuje mitózu 1867 dynamit 1874 džíny 1886 automobil 1890 podzemní elektrická dráha= metro 1895 kinematograf 1902 periskop, el.psací stroj; Nobelova cena za přenos malárie 1908 celofán, lampa s wolframovým vláknem; Nobelova cena za imunitu 1936 cívkový magnetofon; Nobelova cena za výzkum neurotransmiterů

Pasteur prokazuje mikrobiální původ ů dkvašení, R.

12 Lancet, vol ii, 1902,

13 Vývoj poznatků o DMP nemocí (alkaptonurie, cystinurie, porfyrie, pentosurie, kongenitální steatorhea) 1909 první učebnice incidence neznámá diagnostika: 4 metabolity v moči léčba žádná cca 1960 cca nemocí rozvoj analytických metod incidence id pro PKU PKU první screeningový program (R.Guthrie) PKU je první léčitelná DMP (H.Bickel) 2009 nejméně 500 nemocí Medline článků (28/9/2009) učebnice-webováč b incidence nejméně 1:1.000 diagnostika: metabolity, enzymy, DNA screening MS-MS léčba dostupná pro cca 1/3 nemocí Historie biochemické genetiky v ČR screening PKU uzákoněn ě 1975-Doc.Blehová, Prof.Hyánek, Ing.Mrskoš rozvoj oj diagnostiky ostatních DMP-vůdčí osobnost Prof.Hyánek pracoviště v Praze, H.Králové, Brně, Olomouci, Ostravě rok 2009: selektivní screening ~ 100 pacientů/rok (incidence 1:1000) novorozenecký screening 10 DMP od , předpokládaná p incidence 1:4000

797 článků (28/9/2009) učebnice-webováč b incidence nejméně 1:1.

14 První DMP: Alkaptonurie </< td>

15 1859 Boedeker- alkapton v moči 1891 alkapton=homogentisová kys.

16 Garrodův revoluční koncept Chemická individualita je podmíněná geny Existují poruchy této individuality= dědičné metabolické nemoci (inborn errors of metabolism)

gif Garrodův revoluční koncept Chemická individualita je

17 Alkaptonurie v roce 2009 mumie HARWA 1500 př.n.l. pacienti známí již před Garrodem 1902 Garrod 1909 popis odbourávání á tyrosinu 1958 prokázán enzymatický defekt 1996 popis p genu 2003 léčba nitisonem </< td> Artróza kyčelního kloubu Postižení chlopní Močové kameny

kyčelního kloubu Postižení chlopní Močové kameny http://bjo.bmj.com/content/vol83/issue6/images/large/98532.f1.

18 Deficit jaterní HGO Výskyt 1: až 1: Vysoký výskyt Slovensko Pozdní komplikace běžné Dosavadní léčba neúčinná

19 Léčba alkaptonurie nitison (NTBC)

20 Genetický podklad DMP

21 Genetický podklad DMP Monogenní mendelovská dědičnost dědičnost AR dědičnost GR/GD vzácně AD X Mitochondriální dědičnost Epigenetické změny X-inaktivace Epsistase Interakce mutace x prostředí další Typy běžných mutací v DNA

22 Molekulové dopady mutací Množství proteinu snížené stejné zvýšené Kvalita proteinu změna izolované funkce globální změna všech funkcí misfolding Neproteinové genové produkty sirna Význam mutací v evoluci Zdroj variability (i když méně významný než meiotická rekombinace a kombinace gamet) Přínosné mutace vznikají vzácně a jsou již obsaženy v genomu Genetické nemoci jsou špičkou ledovce variability genomu

23 Mutace postihují různé domény příklad PAH cytosolový enzym homotetramer BH4 jako kofaktor komplikovaný katalytický mechanismus Erlandsen H and Stevens RC, The Structural Basis of Phenylketonuria. Mol Genet Metab Oct; 68(2): Buněčné dopady mutací (př.cftr)

24 Genotyp-fenotyp (M.Gaucher) Fenotyp těžký splenomegalie anemie kostní projevy CNS lehký splenomegalie anemie nejasný Hranice zdraví a nemoci klinická manifestace prostředí geny preklinický test genetický test

25 Léčba DMP- modifikace prostředí klinická manifestace prostředí geny preklinický test genetický test Interakce geny x prostředí (PKU)

26 Modifikace nemoci prostředím Současné č genetika není mendelovská klasická genetika 1 gen=1 nemoc 1 gen = více nemocí 1 gen = nemoci s různým ů typem dědičnosti více genů =1 nemoc nutné mutace ve více než 1 genu transgenerační přenos epigenetických značek další a další

27 genetika je a bude plná překvapení Patofysiologické mechanismy DMP

28 Patofyziologie prekursor substrát vedl.produkt enzyme transporter produkt Patofyziologie prekursor substrát vedl.produkt Příklady: Phe a Phe-deriváty amoniak cystin u cystinosy cystin u cystinurie mukopolysacharidy

29 Patofyziologie Příklady: glukosa u GSD ketolátky u poruch beta.oxidace MK plasmalogeny u peroxisom.poruch cystein u deficitu CBS AdoMet u RM ATP u mitochondriálních nemocí produkt Lokální vs. systémové důsledky Lokální dopady-příklady: MPS-kosti a šlachy, slezina, játra, CNS cystinurie-vývodný ý systém

30 Lokální vs. systémové důsledky Vzdálené dopady-příkladyp poruchy cyklu močoviny- kóma organické acidurie-encefalopathie deficit CBS- thrombosa, porucha pojiva substrát produkt Nemoci malých a velkých molekul

31 Malé molekuly v biochem. genetice definice: < 1500 Da plyny, anorganické ionty aminokyseliny organické kyseliny sacharidy polyoly jednoduché lipidy puriny, pyrimidiny vitaminy i oligomery: peptidy do cca 5-10 AMK, oligosacharidy cytosol, stroma mitochondrií, krev, moč Nemoci malých molekul obvykle závislé na exogenním přísunu manifestace (opakovanou) akutní toxicitou, často s encefalopathií/komatem častá hepatopathie časté odchylky v běžné biochemii-amoniak, ABR, ketolátky, glykemie, gy kys.močová... vznik symptomů závisí na specifické složce potravy, hladovění, katabolismu možný je i chronický průběh (při nízké toxicitě) obvykle relativně dobře léčitelné dietou a vitaminy i

32 Isovalerová acidurie neprospívání, zvracení, Kussmaulovo dýchání porucha vědomí hodin od nástupu příznaků je kóma metabolická acidosa, ketonurie zápach zpocených nohou Cystinurie

33 Velké molekuly v biochem.genetice definice: > 1500 Da glykolipidy sfingolipidy plasmalogeny neutrální polysacharidy (glykogen) mukopolysacharidy (další oligomery: proteiny, nukleové kyseliny...) obvykle asociované s membránami obvykle se nevyskytují ve větších množstvích v tělesných tekutinách ( x MS/MS technologie) Nemoci velkých molekul obvykle rozvoj bez závislosti na exogenním přísunu složek potravy typicky je průběh progresivní (± různě dlouhé bezpříznakové období) možná dysmorfie při porodu časté postižení nervového systému a svalstva organomegalie v důsledku střádání u lysosomálních nemocí obvykle neléčitelné dietou ani vitaminy

34 Mukopolysacharidosa typ I < 1500 Da > 1500 Da Akutní toxicita ano ne Chronická progrese ± ano Lokalizace cytosol, ECT membrány Strukturální dopady ne ano Diagnostika krev, moč tkáně (moč) Původ exogenní endogenní Léčba dieta, vitaminy úspěšná neúčinná

35 Patofyziologie DMP substrát <1500 Da vedl.produkt >1500 Da produkt Klinické projevy DMP

36 Klinický obraz DMP-věk Klinické projevy DMP

37 Základní situace s dif dg. DMP Malé molekuly akutně ě nemocný novorozenec (opakovaná) ataka dlouhotrvajícího bezvědomí neprospívání kojence Velké molekuly progredující postižení CNS a svalstva dysmorfie obličeje organomegalie (játra, slezina, srdce) Potrava a DMP (malé molekuly) (sub)akutní toxicita mléko (laktosa)-hepatopathie sacharosa/fruktosa/sorbitol- hepatopathie a hypoglykemie bílkovinná strava- zvracení, letargie, koma (poruchy cyklu močoviny, organické acidurie) MCT oleje- porucha srdečního rytmu (poruchy beta-oxidace MK)

38 Hladovění a DMP hypoglykemie u glykogenos hypoglykemie se sníženou tvorbou ketolátek (poruchy beta-oxidace MK) acidosa, ketonurie a metabolická encefalopathie při hladovění (organické acidurie) respirační alkalosa a encefalopathie (poruchy cyklu močoviny) Abnormální zápach a barva moči zápach (malé těkavé molekuly): zbarvení zpocené nohy-isovalerát karamel/javorový sirup-oxokyseliny vařené zelí-methionin oxid rybina-trimethylamin černý rybíz- některé organické kyseliny myšina-fenylacetát y červenooranžové-uráty černohnědé při oxidaci-homogentisát modré-indoxalové deriváty zelené-4-oh-butyrát

39 Běžné laboratorní nálezy u DMP Krev glykemie cholesterol TG kys.močová MAc hyperamonemie, RAlk ALT,AST CK anemie/pancytopenie Moč ketolátky kys.močová krystalurie myoglobinurie

Podobné dokumenty

Úvod do biochemické genetiky

Úvod do biochemické genetiky Viktor Kožich Ústav dědičných metabolických poruch 1.LF UK a VFN Praha Osnova Biochemická genetika Základní charakteristika DMP a frekvence v populaci Historie DMP Příklad