Obecně o metabolismu AMK Poruchy metabolismu aromatických AMK Poruchy metabolismu sirných AMK. Poruchy metabolismu AMK

Transkript

1 Poruchy metabolismu AMK Obecně o metabolismu AMK Poruchy metabolismu aromatických AMK Poruchy metabolismu větvených AMK Poruchy metabolismu sirných AMK Poruchy mtbl propionátu, B12 a biotinu Poruchy cyklu močoviny Jiné aminoacidopathie

2 Energetická depa Energetická množství energie zásoba tkáň (g) (kj) (kcal) Glykogen játra Glykogen sval Glukosa krev Triacylglyceroly yce y tuk Proteiny sval

3 ~ 400 g Potřeba bílkovin ve stravě Příjem bílkovin

4 How To Achieve A Positive Nitrogen Balance And Why You Care By Fitness Atlantic Writer: Mike Westerdal

5 Pacienti s poruchami mtbl AMK beta-oxidace a OAU 14% sacharidy 12% puriny/pyrimidiny 3% AMK bez HPA 18% mitochondriální 20% HPA a PKU 13% peroxisomální 4% lysosomální 16% ČR, 2005, n=127 incidence poruch AMK pro ČR ~ 1:3000 ~ 20 pacientů shpa/pku ~ 30 pacientů s dalšími aminoacidopathiemi/oau Nemoci malých molekul obvykle závislé na exogenním přísunu manifestace (opakovanou) akutní toxicitou, často s encefalopathií/komatem častá hepatopathie časté odchylky v běžné biochemii-amoniak, ABR, ketolátky, glykemie, kys.močová... vznik symptomů závisí na specifické složce potravy, hladovění, katabolismu možný ýje i chronický ýp průběh (při nízké toxicitě) obvykle relativně dobře léčitelné dietou a vitaminy

6 Potrava a DMP malých molekul (sub)akutní toxicita mléko (laktosa)-hepatopathie sacharosa/fruktosa/sorbitol- hepatopathie a hypoglykemie bílkovinná strava- zvracení, letargie, koma (poruchy cyklu močoviny- hyperamonemie, organické acidurie- i MAc) MCT oleje- porucha srdečního č rytmu (poruchy betaoxidace MK) Patofyziologie aminoacidopathií substrát <1500 Da vedl.produkt produkt 1 2 3

7 Aminoacidopathie-základní pathogenetické mechanismy Akumulace samotné AMK Akumulace amoniaku Akumulace uhlíkové kostryorg.kyseliny y Nedostatek produktu Organické acidurie skupina několika desítek nemocí společná charakteristika: vylučování karboxylových kyselin v moči (test-organické kyseliny v moči) obvykle původ z poruch degradace uhlíkové kostry AMK (ev.sacharidů či lipidů) často akutní manifestace intoxikačního typu často metabolická acidosa (běžná kombinace s hyperamonemií)

8 Poruchy metabolismu aromatických AMK PAH

9 PAH Fenylketonurie Mutace v PAH genu zdroj: PAH mutation database

10

11 Neléčená HPA/PKU U nás výskyt 1: % HPA způsobené sek. poruchami pterinového mtbl 30% pacientů BH4 sensitivní novorozenecký screening neléčená HPA- mentální retardace, typický zápachmyšina, světlá pigmentace, ekzémy, epilepsie maternální HPA-VCC, mikrocefalie a PMR

12 Klasická dietní léčba PKU Prof.Horst Bickel Efekt sapropterinu (lék Kuvan)

13 LNAA v léčbě PKU

14 PKU- 3. den života PKU- 12.měsíc života PAH Tyrosinemie 2

15 Tyrosin Nálezy u tyrosinemie 2 hyperkeratosy herpetiformní keratitida

16 Tyrosinemie 2 velmi vzácné onemocnění herpetiformní keratitida palmoplantární hyperkeratosy s ulcerací PMR, růstová retardace léčba dietou PAH Alkaptonurie

17 </< td> Harwa, 1500 př.n.l. Artróza kyčelního kloubu Postižení chlopní Močové kameny

18 Léčba alkaptonurie-umělá umělá blokáda nad enzymovým blokem nitison (NTBC)? jaké jsou možné komplikace léčby? PAH Tyrosinemie 1

19 Tyrosinemie I Deficit fumarylacetoacetasy Akutní průběh v kojeneckém ké věku Hepatorenální postižení s akutní jaterní dysfunkcí a Fanconiho syndromem porfyrické krize-bolesti břicha Chronicky- ci jater a ca v cirhose Léčba dietou a nitisonem, transplantace jater Tyrosinemie I

20 Léčba alkaptonurie a tyrosinemie 1 nitison (NTBC) Poruchy metabolismu větvěných AMK

21 Větvené AMK By Angie Schumacher Amino Acids (BCAA's) and your Workouts e.com/vitaminssupplementsarticle/amino-acidsbcaa-s-and-yourworkouts/9828

22 Leucinosa

23 Leucinosa Perakutní manifestace, intermitentní varianty Koma, dystonie zvláštní zápach po karamelu/javorovém sirupu Léčba akutních dekompensací Léčba dlouhodobá- d dieta Psychomotorický vývoj-leucinosa

24 Isovalerová acidurie /i l i t /i /

25 Isovalerová acidurie Deficit IVA-CoA DH Perakutní/intermitentní průběh Koma s acidosou a ketonurií, zápach zpocených nohou Léčba akut.dekompenacíeliminace Léčba dlouhodobá-dieta, karnitin, glycin Novorozenecký screening

26 Poruchy metabolismu sirných aminokyselin Homocystein

27 Metabolismus Hcy CH 3 methionin i CH 3 cystathionin další S sloučeniny (Cys,GSH, Tau, anorg. S) Ser Gly Methylene-THF Methioninový cyklus Methionine THF DMG S-AdoMet MG Betaine S-AdoHcy Methyl-THF H 2 S Homocysteine Cystathionine Cysteine L-gamma-glutamylcysteine Cysteinesulfinate Hypotaurine SO2-3 SO2-4 Taurine Glutathione CysGly

28 Ser Gly Methylene-THF Remethylace Methionine THF DMG S-AdoMet Betaine S-AdoHcy MG Methyl-THF H 2 S Homocysteine Cystathionine Cysteine L-gamma-glutamylcysteine Cysteinesulfinate Hypotaurine SO2-3 SO2-4 Taurine Glutathione CysGly Ser Gly Methylene-THF Transsulfurace Methionine THF DMG S-AdoMet Betaine S-AdoHcy MG Methyl-THF H 2 S Homocysteine Cystathionine Cysteine L-gamma-glutamylcysteine Cysteinesulfinate Hypotaurine SO2-3 SO2-4 Taurine Glutathione CysGly

29 Vitaminy a metabolismus Hcy Ser Methionine THF Gly DMG S-AdoMet MG Methylene-THF Betaine S-AdoHcy Foláty Methyl-THF H 2 S Homocysteine Cystathionine Cysteine L-gamma-glutamylcysteine B12 B2 B6 Cysteinesulfinate Hypotaurine SO2-3 SO2-4 Taurine Glutathione CysGly Dva typy homocystinurií CBS ÚDMP/KDDL: 16 pacientů Remethylační ÚDMP/KDDL: 4 pacienti MTHFR, cble

30 Cystin Wollaston- nový druh kamene v moč.měchýři (ř. cystos)- cystic oxid 1817 Marcet- stejný druh látky se vyskytuje i v ledvinných kamenech, možný rodinný výskyt (2 sourozenecké dvojice)

31 Cystin cystinurie Historie cystinurie 1908 Garrod- jedna z 5 DMP léčba pitným režimem, penicilaminem, thioproninem 1994 popsán gen SLCA1, v 1999 SLC7A9 známy stovky mutací výskyt cca 1:

32 cystin Léčba cystinurie= zvýšit rozpustnost merkaptopropionylglycin (thiopronin) Cys-Cys pitný režim 4-5 L/den alkalinizace moči

33 Cystin cystinosa Adultní cystinosa

34 Cystinosa defekt lysosomálního transporteru cystinosinu infantilní forma: Fanconiho syndromzávažná tubulopathie neprospívání v dětství adultní formy: příznaky oční, myopathie, hypothyreosa léčba- cysteamin Chemiosmotic coupling between lokálně a systémově cystinosin and the lysosomal H + - ATPase. Poruchy metabolismu propionátu, kobalaminu a biotinu

35 Vitamin B12 nejsložitější molekula v těle nutný exogenní přívod účast pouze ve 2 reakcích častý nutriční nebo endogenní deficit těhotenství a laktace starší osoby GIT nemoci plíživý průběh deficitu anemie demyelinizace psychiatrické poruchy léčba levná a účinná

36 Peritoneální dialýza u PA

37 Propionová acidemie novorozenecká forma: ataky ketoacidosy s hyperamonemií a komatem, pancytopenie mírnější formy-intermitentní it t ataky encefalopathie, neprospívání chronické problémy: neprospívání, infekce a různá míra postižení CNS (pac.na obrázku-hluchota, němá) léčba: restrikce IMTV, sterilizace střeva, u části pacientů biotin, agresivní léčba akutních atak, gastrostomie, transplantace jater

38 Methylmalonová acidemie novorozenecká forma: ataky ketoacidosy s hyperamonemií a komatem mírnější formy-intermitentní ataky encefalopathie chronické problémy: nefropathie progredující do renálního selhání a různá míra postižení CNS (pac.na obrázku-hluchota, němá), infekce Candida sp. léčba: restrikce IMTV, sterilizace střeva, u části pacientů B12, agresivní léčba akutních atak

39 Deficit biotinidasy Deficit biotinidasy deficit biotinidasy různé tíže zpomalené štěpení biocytinu, zhoršená inkorporace biotinu mnohočetný č deficit it karboxylas ekzémy, epilepsie, PMR velmi rychlá therapeutická odpověď na podání biotinu

40 Poruchy cyklu močovinyhyperamonémie Amoniak Tvoří amonný kationt Fysiologická koncentrace okolo µmol/l Poruchy vědomí nad cca 150 µmol/l Koma nad µmol/l

41 Hyperamonemie je stav vyžadující Hyperamonemie je stav vyžadující urgentní zásah

42 Test pozornosti Proč mají pacienti s organickými aciduriemi zvýšenou koncentraci amoniaku v krvi?

43 r i n a r y Vylučování dusíkatých látek močí n i t r o g e n Metabolit g 24 h* % celk. Močovina e x c r e t i o n. Amoniový ion Kreatinin Kys.močováč Detoxifikace amoniaku Synthesa argininu

44 Poruchy cyklu močoviny-výskyt výskyt

45 OTC-klinická variabilita Letalita OTC

46 Léčba poruch cyklu močoviny

47 Monitorování léčby-restrikce bílkovin Tolerance Jídelníček Analyt V rozmezí Analyt nízký Nízký příjem Analyt vysoký Nízký příjem Analyt vysoký Vysoký příjem Jiné poruchy metabolismu AMK

48 Glutarová acidurie 1.typu Deficit glutarylcoa DH hromadění glutarátu, 3- OH-glutarátu neurotoxicita s MR a dystonií postižení bazálních ganglií snadno intrakraniální krvácení vlnovitý/schodovitý průběh léčba dietou (Lys, Trp), agresivní prevence katabolismu novorozenecký screening v ČR od 10/2009

49 Deficit prolidasy porucha recyklace kolagenu-pro se ztrácí močí jako iminodipeptidy sekundární porucha imunity typické vředy na končetinách v dětství PMR, splenomegalie, kostní změny, mikrocytární anemie léčba lokální a suplementací prolinu Hyperornithinemie Deficit OAT Pozdní nástup ve deceniu a dále- noční slepota Typická degenerace retiny (gyrate atrophy of retina) Léčba pyridoxinem a dietou

50 Neketotická hyperglycinemie Deficit glycin štěpícího systému zvýšený glycin v séru a likvoru někdy prenatální začátek, typicky časně po porodu těžká osová hypotonie a periferní hypertonie epilepsie, hypsarytmie léčba málo účinná: blokáda NMDA receptoru Aminoacidopathie-základní pathogenetické mechanismy Akumulace samotné AMK Akumulace amoniaku Akumulace uhlíkové kostryorg.kyseliny y Nedostatek produktu

51 Shrnutí aminoacidopathie Skupina cca 50 nemocí Mechanismy: různá toxicita a koncentrace metabolitů podskupina organické acidurie podskupina hyperamonemie Klinické příznaky velmi variabilní Diagnostika biochemická-speciální Léčba velmi často možná a účinná Prenatální diagnostika možná