Poruchy metabolismu AMK.

Transkript

1 Poruchy metabolismu AMK

2 Obecně o metabolismu AMK Poruchy metabolismu aromatických AMK Poruchy metabolismu větvených AMK Poruchy metabolismu sirných AMK Poruchy mtbl propionátu, B12 a biotinu Poruchy cyklu močoviny Jiné aminoacidopathie a poruchy synthesy kreatinu

3 ~ 400 g

4 Energetická depa Energetická zásoba tkáň množství (g) energie (kj) (kcal) Glykogen játra Glykogen sval Glukosa krev Triacylglyceroly tuk Proteiny sval

5

6

7 Potřeba bílkovin ve stravě Příjem bílkovin

8 Pacienti s poruchami mtbl AMK beta-oxidace a OAU 14% sacharidy 12% puriny/pyrimidiny 3% AMK bez HPA 18% mitochondriální 20% HPA a PKU 13% peroxisomální 4% lysosomální 16% ČR, 2005, n=127 incidence poruch AMK pro ČR ~ 1:3000 ~ 20 pacientů s HPA/PKU ~ 30 pacientů s dalšími aminoacidopathiemi/oau

9 Patofyziologie aminoacidopathií substrát <1500 Da vedl.produkt produkt 1 2 3

10 Aminoacidopathie-základní pathogenetické mechanismy Akumulace samotné AMK Akumulace amoniaku Akumulace uhlíkové kostryorg.kyseliny Nedostatek produktu

11 Organické acidurie skupina několika desítek nemocí malých molekul společná charakteristika: vylučování karboxylových kyselin v moči (test-organické kyseliny v moči) obvykle původ z poruch degradace uhlíkové kostry AMK (ev.sacharidů či lipidů) často akutní manifestace intoxikačního typu často metabolická acidosa (běžná kombinace s hyperamonemií)

12 Poruchy metabolismu aromatických aminokyselin

13 PAH

14 PAH Fenylketonurie

15 Neléčená HPA/PKU u nás výskyt cca 1:8 000 mentální retardace poruchy chování epilepsie typický zápach-myšina světlá pigmentace, ekzémy variabilita biochemické a klinické tíže: mírná HPA, PKU maternální HPA poškozuje plod

16 Klasická dietní léčba PKU Prof.Horst Bickel

17 Dyfsunkce enzymu při nedostatku kofaktoru Těžké mutace PAH Lehké mutace PAH Deficit BH4 zátěžový test s BH4

18 PKU- 3. den života PKU- 12.měsíc života

19 PAH Tyrosinemie 2

20 Tyrosin

21 Nálezy u tyrosinemie 2 hyperkeratosy herpetiformní keratitida

22 Tyrosinemie 2 velmi vzácné onemocnění herpetiformní keratitida palmoplantární hyperkeratosy s ulcerací PMR, růstová retardace léčba dietou

23 PAH Alkaptonurie

24

25 </< td> Harwa, 1500 př.n.l. Artróza kyčelního kloubu Postižení chlopní Močové kameny

26 Léčba alkaptonurie-umělá blokáda nad enzymovým blokem nitison (NTBC)? jaké jsou možné komplikace léčby?

27 PAH Tyrosinemie 1

28 Tyrosinemie I Deficit fumarylacetoacetasy Akutní průběh v kojeneckém věku Hepatorenální postižení s akutní jaterní dysfunkcí a Fanconiho syndromem porfyrické krize-bolesti břicha Chronicky- ci jater a ca v cirhose Léčba dietou a nitisonem, transplantace jater

29 Tyrosinemie I

30 Léčba alkaptonurie a tyrosinemie 1 nitison (NTBC)

31 Poruchy metabolismu větvěných AMK

32 Větvené AMK

33 How To Achieve A Positive Nitrogen Balance And Why You Care By Fitness Atlantic Writer: Mike Westerdal

34

35 Leucinosa

36 Leucinosa Perakutní manifestace, intermitentní varianty Koma, dystonie zvláštní zápach po karamelu/javorovém sirupu Léčba akutních dekompensací Léčba dlouhodobádieta

37 Psychomotorický vývoj-leucinosa

38

39 Isovalerová acidurie

40

41 Isovalerová acidurie Deficit IVA-CoA DH Perakutní/intermitentní průběh Koma s acidosou a ketonurií, zápach zpocených nohou Léčba akut.dekompenacíeliminace Léčba dlouhodobá-dieta, karnitin, glycin Novorozenecký screening

42 Poruchy metabolismu sirných aminokyselin

43 Methioninový cyklus Gly Ser THF Methionine DMG S-AdoMet MG Methylene-THF Betaine S-AdoHcy Methyl-THF Homocysteine H 2 S Cystathionine Cysteine L-gamma-glutamylcysteine Cysteinesulfinate Hypotaurine Taurine SO2-3 SO2-4 Glutathione CysGly

44 Remethylace Gly Ser THF Methionine DMG S-AdoMet MG Methylene-THF Betaine S-AdoHcy Methyl-THF Homocysteine H 2 S Cystathionine Cysteine L-gamma-glutamylcysteine Cysteinesulfinate Hypotaurine Taurine SO2-3 SO2-4 Glutathione CysGly

45 Transsulfurace Gly Ser THF Methionine DMG S-AdoMet MG Methylene-THF Betaine S-AdoHcy Methyl-THF Homocysteine H 2 S Cystathionine Cysteine L-gamma-glutamylcysteine Cysteinesulfinate Hypotaurine Taurine SO2-3 SO2-4 Glutathione CysGly

46 Vitaminy a metabolismus Hcy Gly Ser THF Methionine DMG S-AdoMet MG Methylene-THF Betaine S-AdoHcy Methyl-THF Homocysteine Foláty H 2 S Cystathionine Cysteine L-gamma-glutamylcysteine B12 B2 B6 Cysteinesulfinate Hypotaurine Taurine SO2-3 SO2-4 Glutathione CysGly

47 Deficit CBS výskyt 1: : klasické a mírné formy triáda postižení pojivo: marfanoidní habitus, kyfoskoliosa, osteoporosa, luxace čoček hemokoagulace: thrombosy CNS: MR, epilepsie léčba: dieta s nízkým Met, pyridoxin jako chaperon, betain pro zvýšení remethylace 16L -antikoncepce náhlá cefalea, trombóza mozkového splavu

48 Remethylační homocystinurie Cca 10 nemocí Nízký Met a nízký SAM Závažná porucha myelinizace Neurologické projevy Thrombosa Léčba betainem, Met, SAM

49 Cystin

50 Wollaston- nový druh kamene v moč.měchýři (ř. cystos)- cystic oxid 1817 Marcet- stejný druh látky se vyskytuje i v ledvinných kamenech, možný rodinný výskyt (2 sourozenecké dvojice)

51 cystin

52 Historie cystinurie 1908 Garrod- jedna z 5 DMP léčba pitným režimem, penicilaminem, thioproninem 1994 popsán gen SLCA1, v 1999 SLC7A9 známy stovky mutací výskyt cca 1:

53 Léčba cystinurie= zvýšit rozpustnost Cys-Cys merkaptopropionylglycin (thiopronin) pitný režim 4-5 L/den alkalinizace moči

54 Adultní cystinosa

55 Cystinosa Chemiosmotic coupling between cystinosin and the lysosomal H + - ATPase. defekt lysosomálního transporteru cystinosinu infantilní forma: Fanconiho syndromzávažná tubulopathie neprospívání v dětství adultní formy: příznaky oční, myopathie, hypothyreosa léčba- cysteamin lokálně a systémově

56 Poruchy metabolismu propionátu, folátů, kobalaminu a biotinu

57 Kys.listová a deriváty

58 Původ a denní potřeba Synthesa v rostinách Denní doporučená spotřeba (µg/d, FAO) kojenci 60 děti dospělí 400 gravidita 600

59 Transport a metabolismus

60 Transport a metabolismus

61 Primární poruchy Vzácné nemoci Deficit FolR1 Autoprotlátky proti FolR1 (negenetické) Deficit PCFT (=hereditary folate malabsorption) Deficit MTHFR Klinické nálezy Neurologické poruchy: PMR, epilepsie, hypomyelinizace, atrofie mozku Hematologické abnormality: PCFT- megaloblastová anemie Laboratorní nálezy: normální S-foláty in FolR1, nízké csf foláty-všechny defekty

62 Foláty a komplexní nemoci Epidemiologické studie Retrospektivní/prospektivní studie Příjem folátů a/nebo koncentrace folátů Efekty: OR/RR mezi ~0.3 and 1.0 Nemoci NTD nádory atherosklerosa demence Etiologie snížených koncentrací folátů Dieta/ gastrointestinální nemoci Genetické varianty-většinou neobjasněné

63 Vitamin B12 nejsložitější molekula v těle nutný exogenní přívod účast pouze ve 2 reakcích častý nutriční nebo endogenní deficit těhotenství a laktace starší osoby GIT nemoci plíživý průběh deficitu anemie demyelinizace psychiatrické poruchy léčba levná a účinná

64 Resorpce kobalaminu

65 Intracelulární mtbl B12

66

67 Peritoneální dialýza u PA

68 Propionová acidemie novorozenecká forma: ataky ketoacidosy s hyperamonemií a komatem, pancytopenie mírnější formy-intermitentní ataky encefalopathie, neprospívání chronické problémy: neprospívání, infekce a různá míra postižení CNS (pac.na obrázku-hluchota, němá) léčba: restrikce IMTV, sterilizace střeva, u části pacientů biotin, agresivní léčba akutních atak, gastrostomie, transplantace jater

69

70 Methylmalonová acidemie novorozenecká forma: ataky ketoacidosy s hyperamonemií a komatem mírnější formy-intermitentní ataky encefalopathie chronické problémy: nefropathie progredující do renálního selhání a různá míra postižení CNS (pac.na obrázku-hluchota, němá), infekce Candida sp. léčba: restrikce IMTV, sterilizace střeva, u části pacientů B12, agresivní léčba akutních atak

71

72 Deficit biotinidasy

73 Deficit biotinidasy deficit biotinidasy různé tíže zpomalené štěpení biocytinu, zhoršená inkorporace biotinu mnohočetný deficit karboxylas ekzémy, epilepsie, PMR velmi rychlá therapeutická odpověď na podání biotinu

74 Poruchy cyklu močovinyhyperamonémie

75 Amoniak Tvoří amonný kationt Fysiologická koncentrace okolo µmol/l Poruchy vědomí nad cca 150 µmol/l Koma nad µmol/l

76 Hyperamonemie je stav vyžadující urgentní zásah

77

78

79 Poruchy cyklu močoviny-výskyt

80 OTC-klinická variabilita

81 Letalita OTC

82 Léčba poruch cyklu močoviny

83

84 Jiné poruchy metabolismu AMK a poruchy synthesy kreatinu

85 Glutarová acidurie 1.typu

86 Deficit prolidasy porucha recyklace kolagenu-pro se ztrácí močí jako iminodipeptidy sekundární porucha imunity typické vředy na končetinách v dětství PMR, splenomegalie, kostní změny, mikrocytární anemie léčba lokální a suplementací prolinu

87 Hyperornithinemie Deficit OAT Pozdní nástup ve deceniu a dálenoční slepota Typická degenerace retiny (gyrate atrophy of retina) Léčba pyridoxinem a dietou

88 Schéma metabolismu kreatinu

89 S-adenosylhomocysteine

90 DMP v syntéze a transportu kreatinu deficit GAMT (MIM ) ~ 60 pacientů 1994 (Stöckler et al) * deficit AGAT (MIM ) 7 pacientů 2001 (Item et al) * deficit CRTR (MIM ) > 150 pacientů 2001 (Salomons et al) * * 2008

91 In vivo měření metabolitů Před léčbou Deficit kreatinu v mozku (MRS) Po léčbě

92 Biochemické a klinické nálezy CR v mozku H-MRS GAA U,P,CSF CR U,P CR/CRN U GAMT AGAT ( ) n(u) CRTR n ( ) * široké spektrum příznaků postižení nervového systému, psychomotorická retardace, extrapyramidové symptomy, porucha vývoje řeči, epilepsie

93 Terapie korekce deficitu korekce akumulace altrenativa GAMT suplementace restrikce suplementace CR ARG ORN AGAT suplementace CR CRTR suplementace vývoj CR, ARG a GLY * * zatím testováno bez výsledků velmi vysoké dávky

94 Aminoacidopathie-základní pathogenetické mechanismy Akumulace samotné AMK Akumulace amoniaku Akumulace uhlíkové kostryorg.kyseliny Nedostatek produktu

95 Shrnutí aminoacidopathie Skupina >50 nemocí malých molekul Mechanismy: různá toxicita a koncentrace metabolitů podskupina organické acidurie podskupina hyperamonemie Klinické příznaky velmi variabilní Diagnostika biochemická-speciální Léčba velmi často možná a účinná Prenatální diagnostika možná