Diagnostika vzácných onemocnění

Transkript

1 Diagnostika vzácných onemocnění Novorozenecký a selektivní screening DMP jako modelová skupina nemocí Viktor Kožich, ÚDMP 1.LF UK a VFN PSP

2

3 Osnova Jak vypadají pacienti s DMP Základní charakteristika DMP Diagnostika DMP je genetické testování Novorozenecký screening Selektivní screening Léčba a prevence DMP Centrum DMP ve VFN

4 Jak vypadají pacienti s DMP?

5 Akutní nemoc novorozence/kojence s bezvědomím

6 Multisystémové onemocnění dítěte

7 Pomalu progredující onemocnění dospělého

8 Většina DMP-pacienti jsou bez zjevných somatických změn

9 Základní charakteristika DMP

10 Vzácné nemoci a DMP Vzácné nemoci vzácné nemoci DMP Národní strategie pro vzácná onemocnění na léta (usnesení vlády ČR č. 466) Národní akční plán pro vzácná onemocnění na léta (usnesení vlády ČR č. 633) Vzácné nemoci < 1 : Cca 1/10 vzácných nemocí Cca 800 nosologických jednotek Souhrnný výskyt nejméně 1 : 500 V obvodu každého praktického lékaře jsou nejméně 1-2 pacienti s DMP Cca 30% nemocí je ovlivnitelných léčbou (cca 100 nemocí dobře léčitelných)

11 Dědičné metabolické poruchy obvykle AR, GR substrát obvykle enzym klinicky variabilní produkt

12 Geny a lidské nemoci Člověk má cca genů Je známo cca nemocí s genetickou složkou Gen zodpovědný za nemoc nalezen u nemocí

13 Patofyziologie prekursor substrát vedl.produkt enzyme transporter produkt

14 Patofyziologie prekursor substrát vedl.produkt Příklady: Phe a Phe-deriváty amoniak cystin u cystinosy cystin u cystinurie mukopolysacharidy

15 Patofyziologie Příklady: glukosa u GSD ketolátky u poruch beta.oxidace MK tyrosin u PKU cystein u deficitu CBS glykoproteiny u CDG nebo galaktosemie ATP u mitochondriálních nemocí produkt

16 Klinický obraz DMP-věk

17 Klinický obraz DMP-orgány

18 Klinický obraz-multisystémovost

19 Diagnostika DMP je genetické testování

20 Genetiké testování Selektivní screening Celopopulační screening

21 Screening To screen= prosévat Screening= identifikace osob se zvýšeným rizikem nemoci Diagnosa se ověřuje jinými nezávislými metodami

22 zdraví falešné nálezy pacienti

23 zdraví falešná negativita pacienti mírné formy nemoci

24 zdraví falešná pozitivita nezralost, i.v. AMK a tuky, karnitin, odběr pacienti

25 Novorozenecký screening DMP

26 Novorozenecký screening Aktivní vyhledávání nemocí v celé populaci, presymptomatická diagnostika Sensu stricto- laboratorní analysa suchých krevních skvrn Zakladatel-Prof. Robert Guthrie

27 Jak se rozhodnout, které nemoci se mají screenovat?

28 Prospěch versus riziko USA: prospěch postiženého dítěte a znalost diagnosy Evropa: poškození rodin u falešně pozitivních nálezů nebo nemocí s nejasnou prognosou/léčbou

29 Newborn Screening: Toward a Uniform Screening Panel and System Michael S. Watson, PhD, Marie Y. Mann, MD, MPH, Michele A. Lloyd-Puryear, MD, PhD, Piero Rinaldo, MD, PhD, and R. Rodney Howell, MD, editors Genet Med 2006:8(5,Supplement):1S 11S The Maternal and Child Health Bureau commissioned the American College of Medical Genetics to outline a process for the standardization of outcomes and guidelines for state newborn screening programs and to define responsibilities for collecting and evaluating outcome data, including a recommended uniform panel of conditions to include in state newborn screening programs. The expert panel identified 29 conditions for which screening should be mandated. An additional 25 conditions were identified because they are part of the differential diagnosis of a condition in the core panel, they are clinically significant and revealed with screening technology but lack an efficacious treatment, or they represent incidental findings for which there is potential clinical significance. The process of identification is described, and recommendations are provided.

30 Frekvence Časné klinické projevy Max. 700 bodů Závažnost nemoci Prospěch léčby-pacient Prospěch léčby-rodina Prevence úmrtí

31 Sensitivita a specifita testu Vlastnosti testu Max. 700 bodů

32 Existence léčby Cena léčby Účinnost léčby Potvrzení diagnosy Akutní léčba Jednoduchost léčby Max. 700 bodů

33 Max bodů

34 DC NS USA-2009

35

36

37 Evropa 0-29 nemocí

38

39 Pracoviště novoroz.screeningu Imunoanalytické laboratoře FN KV- doc. Votava FN Brno- prim.vinohradská Molekulárně genetické laboratoře pro CF FNM- prof.macek FN Brno-prim.Gaillyová Laboratoře MS/MS FN Olomouc-Doc.Adam VFN-Doc.Kožich

40 Screenované nemoci ČR 10/2009 ~1:2 900 ~1:4 000 Kumulativně 1:1 200 ~1:4 000

41 Tandemový hmotnostní spektrometr (MS/MS)

42 Pacienti s DMP Nemoc Selektivní screening (odhad/rok/ ČR) Pilotní studie ÚDMP ( , n=98 039) Celá ČR 2010 (n= ) Celá ČR 2011 (n= ) PKU/HPA (15-20) MCAD deficit LCHAD deficit GA I leucinosa VLCAD Ostatní (IVA, CPTI, CACT, CPTII) Celkem

43 Projekt IGA MZ Hlavní cíle: zvýšit počet nemocí vyhledávaných v novorozeneckém screeningu zlepšit specificitu programu pro vyhledávání kongenitální adrenální hyperplasie Pilotní fáze Předpokládaný výsledek: novelizace metodického návodu v roce 2014

44 Vzorky a vyšetření Nebude žádný odběr navíc Rodiče musí udělit souhlas Pro některé nemoci se pouze softwarově upraví vyšetření Pro část nemocí jsou zavedené nové metody Tým ÚDMP

45 Nemoci nově vyšetřované Poruchy přeměny amoniaku na močovinu Poruchy ve zpracování sirných aminokyselin včetně poruch metabolismu vitamínu B12 Deficit biotinidázy a tyrosinémie I. typu Zlepšení specifity záchytu CAH

46 Informace pro rodiče

47 Selektivní screening DMP

48 Selektivní screening Klinický výběr pacientů je klíčovou komponentou selektivního screeningu

49 Klinika DMP-(ne)specifita příznaků specifické částečně specifické nespecifické př. NH 3, kys.močová

50 Klinický obraz DMP-orgány

51 Selektivní screening Jeden metabolit Profil metabolitů= metabolomika

52 Pracoviště pro pacienty s DMP Kliniky FN KV- doc. Votava VFN-prof.Zeman, prof.linhart, prof.kožich FN Brno- doc.procházková FN Olomouc-dr.Smolka Molekulárně genetické laboratoře VFN-dr.Dvořáková FN Brno-prim.Gaillyová Laboratoře biochemické FN Olomouc-Doc.Adam VFN-Doc.Kožich FN H.Králové, FN Ostrava

53

54 HPTLC- oligosacharidy v moči Foto Dr.Ledvinová

55 AMK- citrulinemie pacient kontrola

56 Komplexní směsi-obtížná detekce

57 GC: methylmalonová aciduria negat. kontrolní moč MMA acidurie MMA

58 Sensitivita Alkaptonurie: 1-5 g homogentisátu /d Cystinurie: 1-5 g cystinu /d PKU: 0.1 g Phe /l krve Moč-litry ml séra MCAD: C8 acylcarnitin g / l krve NS terč ml krve

59 Selektivní screening Enzymová aktivita Účinnost transporteru

60 Selektivní screening Analysa DNA/RNA

61 Léčba a prevence DMP

62 Léčba a prevence DMP substrát produkt Léčba možná u cca 1/3 nemocí (dobře léčitelných nemocí cca 100) Efektivita a náklady variabilní Genetické poradenství obvykle možné

63 Léčba primárního defektu substrát 2 Transplantace buněk a orgánů 1 enzym transportér Genové manipulace produkt Enzymové manipulace

64 Léčba ovlivněním metabol.dráhy potrava 1 2 toxický prekursor substrát 3 toxický vedl. produkt netoxický produkt produkt 4

65 Léčba nespecifická systémová 1 Eliminace toxinů Hemodialysa Hemadsorption (výměnná transfuse) (peritoneální dialysa) 2 Obecná léčba Energie Hydratace Léčba infekce Atd.

66 stovky Kč/rok homocystinurie Náklady léčby DMP Kč/rok fenylketonurie Kč/rok porucha beta oxidace MK 1 milion Kč/rok tyrosinémie typ I enzymatická substituční terapie (ERT) 10kg dítě Kč - 4 miliony Kč/rok 60kg dospělý 5 milionů - 24 milionů Kč/rok

67 Centrum DMP ve VFN

68 Náplň činnosti národního CDMP Diagnostika Vyšetřování metabolitů pro pacienty Konfirmační diagnostika na úrovni enzymů a DNA, včetně diagnostiky prenatální Monitorování a léčba Ve spolupráci s dalšími pracovišti sledování a léčba pacientů s DPM Léčba akutních stavů Zvlášť nákladná léčba Informace Shromažďování dat o DMP v ČR Informační portál pro DMP ve spolupráci s FNM Výzkum vybraných DMP

69 Pracoviště a týmy Místo: VFN v Praze 2, Dětský areál Karlov Sdružení dvou pracovišť ÚDMP a KDDL ÚDMP 19 VŠ a 23 SŠ Laboratoř biochemie- 7 VŠ, 13 SŠ Konfirmační laboratoře (enzymologie, patologie a DNA diagnostika)- 7 VŠ a 7 SŠ Ambulance- 4 lékaři, 1 psycholog, 3 sestry (2 dietní) KDDL 26 VŠ a 60 SŠ Lůžková část metabolická jednotka: 4 lékaři, 13 sester JIRP: 8 lékařů, 37 sester Stacionář: 1 lékař, 1 sestra Mitochondriální laboratoř- 13 VŠ, 9 SŠ

70 Poskytované služby-laboratorní Vyšetření metabolitů: 38 různých metod Novoroz.screening: MS/MS pro 10 nemocí Selektivní screening: 37 různých metod- stovky analytů Enzymologická vyšetření: 56 různých enzymů DNA diagnostika: 118 nukleárních genů (sekvenování) 37 mitochondriálních genů (sekvenování) Mitochondriální lab. KDDL

71 Poskytované služby-klinické Amb.péče ÚDMP pediatrie, neurologie, klin. biochemie, lékařská genetika Amb.péče ve spolupráci uvnitř VFN dětská a dospělá neurologie a psychiatrie, logopedie, oční, ORL, sociální medicína Psychologie diagnostika a terapieindividuální, rodinná a skupinová Hospitalizace a stacionář Ambulance ÚDMP

72 Péče o akutně nemocné pacienty Dostupnost 24 hodin/365 dnů (vč.telefonu) Laboratoř ÚDMP 8 metod v režimu statim Pohotovost k práci: tým lékař, VŠ analytik, laborant Lékař ÚDMP dostupný telefonicky 24/365 KDDL-JIRP Možnost okamžité hemodiafiltrace PCT metody: glykemie, Astrup, ionty, laktát, bilirubin, Zkušenost s DMP: všech 8 lékařů JIRP JIRP KDDL

73 Laboratorní činnost v roce 2010 Novorozenecký screening: dětí Selektivní screening: pacientů Enzymologické vyšetření: pacientů DNA diagnostika: 730 pacientů Biochemická laboratoř ÚDMP

74 Pacienti s prokázanou dg Aminoacidopatie a organické acidurie Poruchy metabolismu sacharidů Poruchy b-oxidace mastných kyselin Lysosomální choroby Mitochondriální poruchy Dyslipidémie Peroxisomální poruchy Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů Jiné 190 pacientů (26 NS), 42 různých nemocí (+mito)

75 Klinická činnost v roce 2010 Ambulantní péče ÚDMP: 2300 pacientů, 250 dietních porad, 500 psycholog.vyšetření a psychotherapií Standardní lůžka KDDL: počet hospitalizovaných 250/rok Stacionář KDDL: 80 pacientů s DMP ve sledování cca 1350 infuzních terapií/rok JIRP KDDL: počet hemodiafiltrací 6 pacientů/rok Stacionář KDDL

76 Amb.sledovaní pacienti: Aminoacidopatie a organické acidurie Poruchy metabolismu sacharidů Poruchy b-oxidace mastných kyselin Lysosomální choroby Mitochondriální poruchy Dyslipidémie pacientů, 106 různých nemocí (+mito) Peroxisomální poruchy Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů Jiné

77 Vzdělávání Výuka pregraduální: patobiochemie a pediatrie Výuka postgraduální: 27 PGS Specializační vzdělávání lékařů Kurzy IPVZ Stáže ÚDMP a KDDL KDDL je držitel mezinárodní akreditace pro výuku pediatrické metabolické medicíny (ETAC SSIEM)

78 Výzkum Velké výzkumné týmy v ÚDMP i KDDL Metody biochemické, metabolitové, enzymologické, genomické Studium tělesných tekutin, tkání, buněčných kultur, experimentálních modelů (myš, C.elegans) Publikace 2010: 64 článků v časopisech s IF

79