Úvod do biochemické genetiky

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Úvod do biochemické genetiky"

Miloslav Kříž
před 7 lety
Počet zobrazení:

1 Úvod do biochemické genetiky Viktor Kožich Ústav dědičných metabolických poruch 1.LF UK a VFN Praha

2 Osnova Biochemická genetika Základní charakteristika DMP a frekvence v populaci Příklad DMP- podrobná charakteristika PKU Genetický podklad DMP Základní patogenetické mechanismy Klinické projevy DMP a léčba

4 Biochemická genetika = DMP genetika biochemie klinická medicína

5 Základní charakteristika DMP

Dědičné metabolické poruchy Vzácné nemoci (výskyt <1:2000) vzácné nemoci DMP Národní strategie pro vzácná onemocnění na léta 2010-2020 (usnesení vlády ČR č. 466

6 Dědičné metabolické poruchy Vzácné nemoci (výskyt <1:2000) vzácné nemoci DMP Národní strategie pro vzácná onemocnění na léta (usnesení vlády ČR č. 466 ze dne ) DMP=cca 1/10 vzácných nemocí Cca nosologických jednotek (>1000 genů) Souhrnný výskyt nejméně 1:500 V obvodu každého praktického lékaře jsou nejméně 1-2 pacienti s DMP Cca 30% nemocí je léčitelných (100 nemocí dobře)

7 Dědičné metabolické poruchy obvykle AR, GR substrát obvykle enzym klinicky variabilní produkt

8 Klinický obraz DMP-orgány

9 Klinika DMP-(ne)specifita příznaků specifické nespecifické př. NH 3, kys.močová

10 Výskyt DMP novorozenecký screening (10-30 DMP) 1:800-1:4 000 selektivní screening (cca 800 nemocí) nejméně 1:500-1:1 000 frekvence asymptomatických heterozygotů pro DMP nejméně 1:15 populačně specifické DMP (Finsko, SR, Quebec, Aškenazská židovská populace)

11 Pacienti s prokázanou diagnózou 2012 (selektivní screening ÚDMP a KDDL VFN) 32 Lysosomální střádává onemocnění 53 Aminoacidopatie, organické acidurie Peroxisomální poruchy 15 Mitochondriální nemoci Poruchy glykosylace Ostatní Celkem 133 nově diagnostikovaných pacientů v roce 2012

12 Léčba DMP substrát produkt

13 Historie biochemické genetiky

15 Lancet, vol ii, 1902,

16 </< td>

17 1859 Boedeker- alkapton v moči 1891 alkapton=homogentisová kys.

20 Garrodův revoluční koncept Chemická individualita každého člověka je podmíněná geneticky Existují poruchy této individuality= dědičné metabolické nemoci (inborn errors of metabolism)

21 1908: 4 DMP 2015: cca 1000 DMP

22 Historie biochemické genetiky v ČR screening PKU vyhláškou MZ ČSR (Doc.Blehová, Prof.Hyánek, Ing.Mrskoš) rozvoj diagnostiky ostatních DMP-vůdčí osobnost Prof.Hyánek pracoviště v Praze, H.Králové, Brně, Olomouci, Ostravě rozšířený novorozenecký screening pro 10 DMP od incidence 1:4000 Stav 2015: selektivní screening ~ 100 pacientů/rok (incidence 1:1000)

23 Klasická DMP: Fenylketonurie

25 PAH

26 PAH Fenylketonurie

29 Neléčená HPA/PKU u nás výskyt cca 1:8 000 mentální retardace poruchy chování epilepsie typický zápach-myšina světlá pigmentace, ekzémy variabilita biochemické a klinické tíže: mírná HPA, PKU maternální HPA poškozuje plod

30 Cíl léčby= snížení Phe k normě

31 Příjem Phe v běžné stravě mg/den Tolerance Phe k udržení hladin Phe <360 umol/l Děti cca mg Phe/d Dospělí mg Phe/d

32 Klasická dietní léčba PKU Prof.Horst Bickel Snížený přívod Phe v přirozené stravě (cca 1/5-1/3 normálního přívodu) Suplementace směsi AMK bez Phe Dodání Tyr

34 Roční náklady 200 tis Kč/pacient (v ČR 660 pacientů) Navýšení nákladů pro rodinu cca 3 tis Kč/měsíc 1,3g B/100 ml 60g B/100 g 10g B/125 ml 10g B/sáček 18,2g 32 mg Phe/100 g 2,1 mg Phe/3/4 hrnku 5,6 mg Phe/56 g

35 LNAA v léčbě PKU Koncept: kompetice velkých neutrálních AMK (LNAA) a Phe o transportér na hematoencefalické bariéře Předpokládaný efekt: snížení Phe v mozku Klinická užitečnost je sporná

37 Dyfsunkce enzymu při nedostatku kofaktoru Těžké mutace PAH Lehké mutace PAH Deficit BH4 zátěžový test s BH4

39 Deficitní aktivita enzymu může být způsobena nedostatkem kofaktoru Geneticky podmíněný deficit BH4 (maligní HPA) 1-2% HPA nalezených screeningem Postižena funkce více hydroxylas (Phe, Tyr, Trp) Těžké postižení CNS i při dobré léčbě s nízkým přívodem Phe a nízkými hladinami Phe Nutná substituce prekursorů neurotransmiterů

40 Jen včasná léčba je účinná= důvod pro novorozenecký screening PKU

41 Diagnostická efektivita DMP 576,000 novorozenců (IX/2009-XII/2014) DMP Počet pacientů Incidence PKU/HPA 110 1:5 200 Deficit MCAD 29 1: Deficit LCHAD/MTP 10 1: Deficit VLCAD 4 1: Hydroxyprolinemie 3 1: Leucinosa 3 1: IVA 3 1: GA I 3 1: Deficit CPT I 2 1: Celkem 167 1:3 460

42 Maternální HPA Fetoplacentární kvocient cca 2 I mírná HPA vede k vysokým hladinám Phe u plodu Neléčená mhpa/pku: VVV, mikrocefalie, srdeční vady, PMR Velmi přísná dieta u matky v rámci plánovaného rodičovství) Koncept: interakce matka x plod

43 Genetický podklad DMP

45 Geny a lidské nemoci Člověk má cca genů Je známo cca nemocí s genetickou složkou Gen zodpovědný za nemoc nalezen u nemocí

46 Význam mutací v evoluci Zdroj variability (i když méně významný než meiotická rekombinace a kombinace gamet) Přínosné mutace vznikají vzácně a jsou již obsaženy v genomu Genetické nemoci jsou špičkou ledovce variability genomu

47 Autosomálně recesivní dědičnost DMP Typická pro většinu DMP Pomýšlí se na ní při postižení více sourozenců nebo příbuzenském sňatku RA obvykle nepřispěje k diagose Detekce heterozygotů obtížná na úrovni metabolitů či enzymů

48 X-vázaná dědičnost DMP Méně častý typ dědičnosti u DMP (OTC, Fabry, MPS II..) Typické postižení hemizygotů Cave: heterozygotky mohou být symptomatické při inaktivaci zdravého X- chromosomu (např. 30% nosiček pro mutace v genu OTC je symptomatických, nosičky pro Fabryho nemoc jsou často symptomatické s pozdním a mírným průběhem nemoci) Poradenské dopady

49 Maternální dědičnost Přenos mtdna téměř výhradně v cytoplasmě vajíčka Náhodné rozdělení mutantní a normální mtdna (heteroplasmie) Variabilita klinické tíže u potomků Různý časový nástup, různé orgány Prenatální ani preimplantační diagnostika není možná

50 Genotyp vs.fenotyp Monogenní onemocnění jsou víceméně myšlenkový konstrukt Většina znaků má oligogenní dědičnost (modifikují genetické faktory) Efekty jako X-inaktivace, imprinting, epigenetické změny Kontinuum fenotypů dle lokalizace a efektu mutací

51 Genetika vs. prostředí klinická manifestace prostředí geny preklinický test genetický test úraz PKU nádor vyšetřovaný zdravý

52 Interakce genotyp X prostředí (dieta) Irene diagnostikovaná 3 dny po porodu Irenina sestra diagnostikovaná pozdě (konec 1.roku života, křeče, PMR) Dcera Irene po úspěšně léčené mhpa

53 Patofysiologické mechanismy DMP

54 Patofyziologie metabolitů u DMP substrát <1500 Da vedl.produkt >1500 Da produkt 1 2 3

55 1000 DMP v kostce-příklady Malá molekula Komplexní molekula Hromadění substrátu Chybění produktu Aminoacidopatie Hyperamonemie Org.acidurie Glykogenosy Poruchy BOX MK Mitochondriální nemoci Lysosomální nemoci CDG syndromy Generalisované peroxisomální nemoci

56 Hromadění substrátů prekursor substrát vedl.produkt Příklady: amoniak a organické acidurie homocystein cystin u cystinurie mukopolysacharidy

57 Akutní nemoc novorozence s bezvědomím/ataky poruch vědomí v dospělosti

Abnormální zápach- isovalerová acidurie http://images.google.com/imgres?

58 Abnormální zápach- isovalerová acidurie

59 Chronické onemocnění s TEN a myopií

60 Urolithiasa

61 Multisystémové onemocnění pojiva

62 Chybění produktu Příklady: glukosa u GSD ketolátky u poruch beta.oxidace MK glykoproteiny u CDG nebo galaktosemie cystein u homocystinurie ATP u mitochondriálních nemocí produkt

63 Intolerance hladovění- GSDI

64 Hypoglykémie při hladovění-deficit MCAD

65 Poruchy glykosylace proteinů Deficit fosfomanomutasy 2 Dědičné mnohočetné exostosy

66 Patofyziologie DMP substrát <1500 Da vedl.produkt >1500 Da produkt 1 2 3

67 DMP-skupiny dle patofyziologie DMP intoxikačního typu (nízkomolekulární látky) Poruchy energetického metabolismu DMP s komplexními molekulami (vysokomolekulární látky) akutní i chronický průběh symptomy trvalé, progresivní

68 Klinické projevy DMP

69 Klinický obraz DMP-věk

70 Klinické projevy DMP

71 Signály možnosti DMP Rodinná anamnesa: konsanguinita, podobný průběh nemoci u příbuzných, neobjasněné úmrtí příbuzných Onemocnění považované původně za běžné neodpovídá na standardní léčbu Multisystémové onemocnění Průběh nemoci ovlivněný zevními faktory/potravou katabolismus hladovění příjem proteinů nebo cukrů (galaktosa, fruktosa) Nevysvětlitelné laboratorní odchylky při běžných vyšetřeních Podklad y- Dr.D.Behulová

72 Potrava a DMP (malé molekuly) (sub) akutní toxicita mléko (laktosa)-hepatopathie sacharosa/fruktosa/sorbitol- hepatopathie a hypoglykemie bílkovinná strava- zvracení, letargie, koma (poruchy cyklu močoviny, organické acidurie) MCT oleje- porucha srdečního rytmu (poruchy beta-oxidace MK) Hladovění a DMP ketotická hypoglykemie u glykogenos hypoglykemie se sníženou tvorbou ketolátek (poruchy betaoxidace MK) metabolické koma (MAc nebo hypermamonemie) při katabolismu/hladovění

73 Abnormální zápach a barva moči zápach (malé těkavé molekuly): zbarvení zpocené nohy-isovalerát karamel/javorový sirup-oxokyseliny vařené zelí-methionin oxid rybina-trimethylamin černý rybíz- některé organické kyseliny myšina-fenylacetát červenooranžové-uráty černohnědé při oxidaci-homogentisát modré-indoxalové deriváty zelené-4-oh-butyrát

74 Běžné laboratorní nálezy u DMP Krev glykemie cholesterol TG kys.močová MAc hyperamonemie, RAlk ALT,AST CK anemie/pancytopenie Moč ketolátky kys.močová krystalurie myoglobinurie

75 Léčba a prevence DMP substrát produkt Léčba možná u cca 1/3 nemocí (dobře léčitelných nemocí cca 100) Efektivita a náklady variabilní Genetické poradenství obvykle možné

76 in almost all things, that what they contain of useful or applicable is hardly perceived unless we are deprived of them, or they become deranged in some way... William Harvey,

Podobné dokumenty

Úvod do biochemické genetiky

Úvod do biochemické genetiky Viktor Kožich Ústav dědičných metabolických poruch 1.LF UK a VFN Praha Osnova Biochemická genetika Základní charakteristika DMP a frekvence v populaci Příklad DMP- podrobná