KARCINOM PLIC U KOÈKY

Transkript

1 KARCINOM PLIC U KOÈKY CARCINOMA OF THE LUNG IN A CAT F. JELÍNEK, D. VOZKOVÁ Veterinární histopatologická laboratoø, Praha Veterinární klinika Erika, Praha SOUHRN U vykastrované samice koèky domácí, s nevýznamnou klinickou anamnézou, se ve vìku témìø 13 let objevila inapetence, hubnutí, celková slabost a finálnì i ataxie pánevních konèetin. Rentgenologické vyšetøení ukázalo poèetné, rozdílnì velké nodulární formace v plicních lalocích. Vzhledem k progredujícímu zhoršování zdravotního stavu bylo zvíøe pøibližnì za mìsíc utraceno. Pitvou byly v plicních lalocích zjištìny mnohoèetné tumorózní formace, které prominovaly jen mírnì nad povrch plic. Jejich velikost kolísala od prùmìru 2 mm až po útvary rozmìrù cm. Mìly šedobílou až šedožlutou barvu, na øezu byly hladké až jemnì granulované. Mediálnì od levé nadledviny bylo nenápadné, neostøe ohranièené ložisko pøipomínající zmnožené vazivo. Histologicky jsme tumor diagnostikovali jako bronchioloalveolární karcinom. V levé nadledvinì, v perineuriu sousedícího nervu a ve vazivu kolem sousedícího sympatického ganglia jsme zjistili metastázy plicního karcinomu. Klíèová slova: karcinom, plíce, koèka, klinické pøíznaky, pitevní nález, histopatologie SUMMARY In a spayed female of domestic cat with insignificant clinical history, inappetence, marked body weight loss, general weakness, and finaly also ataxy of pelvic limbs, appeared at the age almost 13 years. X-ray examination showed numerous nodular formations of different size disseminated in the lung lobes. Approximatelly after one month the cat was euthanasized due to pregressive health deterioration. Necropsy revealed numerous, slightly domed, tumourous formations disseminated in all lung lobes. Their size ranged from 2 mm in diameter to cm. They were of gray white or gray yellow colour, and on cutting surface they were smooth or finelly granular. Inconspicuous, ill-limited formation, situated medially from the left adrenal gland was recorded during autopsy. The tumours in the lungs were diagnosed as bronchioloalveolar carcinoma. In the left adrenal gland, in perineurium of adjacent nerve and in connective tissue of neighboring sympathetic ganglion metastases of pulmonary carcinoma were found. Key words: carcinoma, lung, cat, clinical symptoms, necropsy finding, histopathology 16

2 Úvod Veterinary Society of Surgical Oncology uvádí, že u koèek tvoøí primární tumory plic ménì než 1 % všech tumorù, prùmìrný vìk pacientù je rokù a èastìji se vyskytují u koèek než u kocourù. Klinické pøíznaky plicních tumorù obvykle zahrnují únavnost, hubnutí a anorexii. Kašel, dyspnoe, hvízdavé zvuky a zvracení se vyskytují v menšinì pøípadù (Hahn a McEntee, 1997; Langlais et al., 2006; Merck Veterinary Manual, 2010). Kulhání se objevuje v pøípadech metastazování tumoru do kostí nebo v souvislosti s hypertrofickou pulmonální osteopatií, která se u koèek vyskytuje vzácnìji než u psù (Merck Veterinary Manual, 2010; Veterinary Society of Surgical Oncology). Merck Veterinary Manual (2010) uvádí, že bìhem posledních 20 let se zvýšil výskyt tumorù plic u koèek a psù nejménì o 100 %. Tento nárùst lze pøièítat prodloužené délce doby života a lepší diagnostice, ale také zvýšenému výskytu karcinogenù v prostøedí. Pøibližnì 80 % tumorù je maligních a nejèastìji se diagnostikují adenokarcinomy a anaplastické karcinomy. Primární plicní adenomy a sarkomy jsou u psù a koèek vzácné. Celkem 75 % plicních tumorù u koèek metastazuje, obvykle do jiných oblastí laloku èi do jiných plicních lalokù. Barr et al. (1987) však rentgenologicky diagnostikovali mnohotné plicní tumory pouze u jedné koèky ze 17, lobární konsolidace byla u pìti a difuzní postižení plic u devíti pøípadù. U dvou koèek rtg vyšetøení nádorový proces neodhalilo. Metastatický rozsev plicních tumorù na pleuru, perikard, do srdce, jater, sleziny a ledvin je èastý. U 11 ze 17 koèek byl pøítomen modifikovaný transudát v pleurální dutinì, ale maligní buòky byly cytologicky prokázány pouze v jednom pøípadì. Støední doba pøežívání koèek postižených plicním tumorem je 115 dní, u pacientù bez metastáz je 412 dní, u pøípadù s metastázami v mízních uzlinách 73 dní a u koèek s metastázami do kostí prstù 67 dní (Langlais et al., 2006). Veterinary Society of Surgical Oncology uvádí, že koèky s dobøe diferencovaným karcinomem plic pøežívají 23 mìsícù, koèky s nízce diferencovaným nebo nediferencovaným karcinomem pøežívají 2,5 mìsíce. Hahn a McEntee (1998) analyzovali faktory ovlivòující pøežívání po chirurgické exstirpaci plicních tumorù u 18 koèek. Souvislost zjistili pouze se stupnìm histologické diferenciace tumoru. U koèek s diferencovanými tumory byl medián pøežívání 698 dní (19 až 1526 dní), koèky s nízce diferencovanými tumory mìly medián pøežívání 75 dní (13 až 634 dní). Autoøi nezjistili souvislost se stupnìm manifestace klinických pøíznakù, délkou doby jejich trvání, a dokonce ani s rentgenologickým nálezem. Vlastní pozorování U dvouleté koèky domácí, vykastrované samice, pozorovala majitelka po dobu tøí mìsícù chronický kašel, který jsme považovali za projev chronické eozinofilní pneumonie. Onemocnìní jsme léèili aplikací Baytrilu (enrofloxacin) 15 mg tbl./den, po nìmž došlo k mírnému zlepšení dýchacích potíží. Vzhledem k obtížím pøi aplikaci tablet jsme pøistoupili k injekèní aplikaci pøípravku Synulox RTU (amoxicilin klavulanát) v dávkování 0,6 ml/den a Codipred inj. (prednisolon) v dávkách 0,3 ml/den. Dále byl aplikován 17

3 Obr. 1: Rentgenologický nález. V plicním poli jsou mnohoèetné nodulární léze rozdílné velikosti. Ivermectin inj. 200 μg/kg 2 v intervalu 14 dní. Stav pacientky se postupnì zlepšoval. Kašlala jen výjimeènì, avšak pøetrvával poslechový nález zostøeného vezikulárního dýchání. V odstupu 10 let, tj. ve vìku 12 rokù pacientky, majitelka pozorovala nekoordinovanou chùzi a potíže s pøíjmem potravy spoèívající v tom, že koèka se netrefila do misky s krmivem. Klinickým vyšetøením jsme diagnostikovali purulentní zánìt pravého støedního ucha. Provedli jsme toaletu zvukovodu a jeho okolí a punkci bubínku. Po punkci vyteklo malé množství vodnatého, páchnoucího sekretu. Naordinovali jsme Marbocyl 12% inj. v dávce 0,3 ml/den a Dexafort inj. v dávce 0,2 ml/ den. Pøi kontrole za tøi týdny byla koèka bez potíží, ucho bylo klidné, ale zùstal mírný náklon hlavy napravo. Za dalších devìt mìsícù pøinesla majitelka koèku opìt k vyšetøení s informací, že pøibližnì mìsíc trpí nechutenstvím a zhubla o 700 gramù. Zvíøe nezvracelo a netrpìlo prùjmy. Analýza moèi prokázala ph 6, bílkoviny +++, urobilin +, ketolátky negativní., glukóza negativní. Výsledky biochemického a hematologického vyšetøení jsou uvedeny v tabulce 1, 2 a 3. Pøítomnost bílkovin v moèi a mírnì zvýšenou hodnotu kreatininu jsme interpretovali jako projev zhoršené funkce ledvin, hyperglykemii jsme považovali za stresovou. Výsledky hematologického vyšetøení jsme interpretovali jako mírnou leukocytózu s neutrofilií, lymfopenií a eozinofilií. Rentgenologickým vyšetøením jsme v plicním poli zjistili mnohoèetné nodulární léze rozdílné velikosti (obr. 1). 18

4 Tab. 1: Výsledky biochemického vyšetøení Parametr Zjištìná hodnota Referenèní hodnoty Urea 10,18 mmol/l 3,33 10,81 mmol/l TP 65,2 g/l 55,0 78,0 g/l Kreatinin 138 μmol/l do 120 mmol/l Albumin 28,6 g/l 25,0 40,0 g/l Glukóza 11,32 mmol/l 3,92 6,16 mmol/l ALT 1,05 μkat/l do 1,59 μkat/l AST 1,01 μkat/l d o 0,73 μkat/l Tab. 2: Výsledky hematologického vyšetøení Parametr Zjištìná hodnota Referenèní hodnota Hematokrit 45 % 29,3 49,8 % Erytrocyty 8, μl 6,12 11, μl Leukocyty 27,3 103/μl 5,5 19,5 103/μl Trombocyty /μl /μl Hemoglobin 158 g/l g/l MCV 52,0 fl fl MCH 11,2 fl 12,5 17,6 fl MCHC 34,3 g/dl g/dl Tab. 3: Leukogram Buòky Procento Poèet Referenèní hodnoty Neutrofily tyèky 0,03 819/μl do 1000/μl Neutrofily segmenty 0, /μl /μl Lymfocyty 0, /μl /μl Monocyty 0,03 819/μl do 850 μl Eozinofily 0, /μl do 1500 μl 19

5 Za týden se u pacientky projevila paréza pánevních konèetin a vzhledem k progresi onemocnìní jsme koèku utratili aplikací preparátu T-61, tedy za necelý mìsíc po stanovení diagnózy nádorového procesu v plicích. Patologické vyšetøení Pitva byla provedena pøibližnì za jednu hodinu po eutanazii. Zevním ohledáním jsme zjistili špatný výživný stav. Nebyl výtok z pøirozených tìlních otvorù, viditelné sliznice a povrchové mízní uzliny byly bez patologických zmìn. Ústní dutina, krèní orgány, pleura parietální i viscerální, pleurální dutina, mediastinum a perikard byly rovnìž bez patologických zmìn. Na srdci byla patrna pouze mírná dilatace pravé komory. Všechny plicní laloky byly prostoupeny poèetnými solidními ložisky svìtlé barvy. Jejich velikost kolísala od prùmìru 2 mm až po útvary rozmìrù cm, které prominovaly jen mírnì nad povrch plic. Mìly šedobílou až šedožlutou barvu, na øezu byly hladké až jemnì granulované (obr. 2, 3). V orgánech dutiny abdominální jsme makroskopicky nepozorovali žádné patologické zmìny. Povrch ledvin byl ponìkud nerovný a na øezu jsme v oblasti zevní døenì pozorovali zcela ojedinìlá, šedožlutá ložiska o prùmìru asi 3 mm. Vývodní moèové orgány a dìloha byly bez patologických zmìn. Mediálnì od levé nadledviny bylo nenápadné, neostøe ohranièené ložisko pøipomínající zmnožené vazivo. Pitva neprokázala zmìny v endokrinních orgánech, v mozku ani v bederní a køížové míše. Histologické vyšetøení. Vzorky orgánù byly fixovány v 10% neutrálním pufrovaném formalínu, zpracovány bìžnou parafínovou technikou a histologické øezy 5 μm silné byly barveny hematoxylinem eosinem. Preparáty z plic byly dodateènì barveny modifikovanou metodou podle van Giesona a byla také provedena reakce PAS, histologické øezy z ledvin byly barveny modrým trichromem podle Massona. Bìžnou imunoperoxidázovou metodou jsme na øezech ze vzorkù plic zalitých do parafínu provedli prùkaz cytokeratinù pomocí myší monoklonální protilátky (Monoclonal Mouse Anti-Human Cytokeratin, Clone AE1/AE3, Dako Denmark A/S, Glostrup, Denmark). Vazba primární protilátky øedìné 1 : 50 byla vizualizována pomocí univerzálního detekèního systému (Starr Trek Universal HRP Detection System, Biocare Medical, Concord, USA) a øezy byly dobarveny hematoxylinem. V mozku, mozeèku, v míše z bederní a køížové oblasti, v hypofýze, myokardu, ve slezinì a v pankreatu jsme nezjistili patologické zmìny. V játrech jsme diagnostikovali mírnou, pøevážnì centroacinózní vakuolární degeneraci hepatocytù s intracelulární cholestázou. V ledvinách byla membranózní glomerulonefritida a mírná chronická intersticiální nefritida. Místy byla ložiska tvoøena sklerotizovanými glomeruly, atrofickými tubuly a výraznou nonpurulentní chronickou zánìtlivou reakcí. V peripankreatické mízní uzlinì byla mírná lymfostáza s pøítomností histiocytù a ojedinìlých pigmentofágù, nejspíše siderofágù, mírná involuce lymfatické tkánì charakterizovaná sníženým množstvím lymfocytárních nodulù a absencí sekundárních nodulù. V plicích byly rozsáhlé oblasti tvoøené nádorovou tkání a oblasti tvoøené nekrotickou tkání, místy se zánìtlivou infiltrací. Nádorové epiteliální buòky 20

6 Obr. 2: Ve všech plicních lalocích jsou tumorózní formace svìtlé barvy a rozdílné velikosti, mírnì prominující nad okolní povrch. Obr. 3: Tumorózní útvary jsou šedobílé až šedožluté, solidní, na øezné ploše hladké až jemnì granulované. vystýlaly rozdílnì velké dutiny charakteru alveolù, tvoøily poèetné papilární formace rozdílné výšky a šíøky, alveolární struktury a také solidní útvary. Èást alveolárních struktur byla vystlána vrstevnatým kubickým epitelem. Barvení podle van Giesona prokázalo tenká septa mezi alveolárními útvary. V èásti 21

7 nádorovì zmìnìných alveolù byly v lumen deskvamované nekrotické epitelie, bunìèný detritus a neutrofily s pøímìsí eozinofilù (obr. 4, 5, 6). Nádorové buòky byly pøevážnì nízce až vysoce cylindrické, se støednì výraznou anizocytózou a anizokaryózou. Jádra byla pøevážnì mìchýøkovitá, nukleoly byly dobøe patrné, mitotická aktivita byla støední mitotický index byl 12. Ojedinìle byly pøítomny atypické mitotické formace. Cytoplasma byla støednì objemná, eozinofilní, v èásti bunìk vakuolizovaná (obr. 7). Reakce PAS neprokázala pøítomnost glykoproteinù ve vakuolách. Místy byly v tumorózní tkáni poèetné apoptoticky zaniklé buòky. Imunohistochemická reakce na prùkaz cytokeratinù byla ve všech nádorových buòkách silnì pozitivní (obr. 8). Na základì popsaných vlastností jsme tumor diagnostikovali jako bronchioloalveolární karcinom. Histologické vyšetøení nadledviny a pøilehlé vazivové tkánì odhalilo v pouzdru pøítomnost karcinomu, který v jednom místì prorùstal do kùry nadledviny. Ve vazivu obklopujícím sympatické ganglium a v perineurálním vazivu byl rovnìž karcinom, který svým uspoøádáním odpovídal karcinomu v plicích (obr. 9, 10, 11). Obr. 4: Tumor epitelového charakteru. Nádorové buòky vystýlají rozdílnì velké formace charakteru plicních alveolù a tvoøí papilární formace. V lumen nìkterých alveolù je bunìèný detritus (modré šipky), v pravém horním rohu obrázku je nekrotická tkáò (èervená šipka). Barvení HE. 22

8 Obr. 5: Papilární formace rozdílné velikosti a tvaru. V horní a dolní oblasti levé èásti obrázku jsou nekrotické buòky a bunìèný detritus. Barvení HE. Obr. 6: Výrazná anizocytóza a anizonukleóza nádorových bunìk. Výrazné nukleoly (modré šipky) a relativnì poèetné mitotické formace (žluté šipky). Barvení HE. 23

9 Obr. 7: Septa alveolárních formací jsou tenká (modré šipky). Barvení podle van Giesona. Obr. 8: Imunohistochemický prùkaz cytokeratinù. Imunoperoxidázová reakce. 24

10 Obr. 9: Metastázy karcinomu ve vazivovém pouzdru (modrá šipka) a v kùøe nadledviny (èervená šipka). Barvení HE. Obr. 10: Metastázy karcinomu ve vazivovém pouzdru nadledviny. Prùkaz cytokeratinù imunoperoxidázovou reakcí. 25

11 Pøípad jsme uzavøeli jako mnohoèetný bronchioloalveolární karcinom metastazující do nadledviny, perineuria a vaziva v okolí sympatického ganglia. Diskuse Merck Veterinary Manual (2010) uvádí, že bìhem posledních 20 let se zvýšil výskyt tumorù plic u koèek a psù nejménì o 100 %. I když poèet našich klinických pacientù, a zejména histologicky vyšetøených biopsií èi nekropsií nelze srovnávat se soubory publikovanými v odborném písemnictví, za poslední dva roky jsme u koèek diagnostikovali lymfom (Jelínek a Hozmanová, 2012) a spinocelulární karcinom v prùdušnici (Jelínek a Vozková, 2012) a karcinom v laryngu (nepublikováno). Veterinary Society of Surgical Oncology uvádí, že plicní tumory se èastìji vyskytují u koèek než u kocourù. Naproti tomu Barr et al. (1987) zjistili v souboru 17 koèek plicní tumory u 12 samcù a pouze 5 samic. U našeho pacienta byla anamnéza z onkologického hlediska bezvýznamná, onemocnìní se klinicky projevilo pouze inapetencí a výrazným hubnutím, a to pomìrnì krátce pøed smrtí. Kašel, dyspnoe ani kulhání jsme nepozorovali a metastázy do kostí prstù ani do svaloviny jsme nezjistili. Hahn a McEntee (1997) analyzovali 86 pøípadù primárních plicních tumorù. U 45 koèek byl postižen pouze jeden plicní lalok, v kaudálních lalocích se tumory vyskytovaly èastìji než v kraniálních a v 65 pøípadech byly pøítomné Obr. 11: Perineurální propagace karcinomu. Prùkaz cytokeratinù imunoperoxidázovou reakcí. 26

12 metastázy. U našeho pacienta byly tumory diseminovány ve všech lalocích plic. Hahn a McEntee (1997) klasifikovali tumory jako bronchiální (65), bronchioloalveolární (9) a jiné (12). V 59 pøípadech se jednalo o nízce diferencované neoplazie, ve 20 støednì diferencované a pouze v 7 dobøe diferencované. Autoøi nezjistili souvislost mezi plemennou pøíslušností, vìkem, pohlavím, klinickými symptomy, rentgenologickým nálezem a histologickým typem tumoru. Z publikace je zøejmé, že u koèek výraznì pøevažují nízce diferencované maligní tumory. Metastazování karcinomu plic do mozku a nadledvin, které se pomìrnì èasto vyskytuje u èlovìka, je u zvíøat vzácné (Moulton et al., 1981). V našem pøípadì ale plicní tumor metastazoval do nadledviny, perineuria a do vaziva v okolí sympatického ganglia. WHO klasifikace tumorù respiratorního systému (Doungworth et al., 1999) charakterizuje maligní epitelové tumory plic následovnì: Karcinom bronchiálních žláz má souvislost s dýchacími cestami a tvoøí ho acinární struktury vystlané cylindrickými epiteliemi produkujícími hlen. Skvamózní (spinocelulární) karcinom je uspoøádán do èepù, hnízd nebo vìtvených pruhù epitelií s eozinofilní cytoplasmou, svìtlými jádry s výraznými nukleoly. Keratinizace není výrazná. V dobøe diferencovaných karcinomech jsou výrazné intercelulární mùstky, v nízce diferencovaných nemusí být patrné. Celulární a nukleární atypie a množství mitotických formací se zvyšují se stupnìm malignity. Adenokarcinom se podle uspoøádání bunìk èlení na papilární, acinární, solidní a smíšený. Adenokarcinom destruuje plicní parenchym. Charakterizují ho hrubé, dezorganizované papilární nebo acinární formace a výrazná fibróza stroma. Nádorové epitelie jsou vìtšinou cylindrické a mají velká, ovoidní jádra uložená pøi bázi bunìk. Ojedinìle se pøi bázi bunìk vyskytují vodojasné vakuoly. Papilární a acinární adenokarcinomy jsou výraznì destruktivní a invazivní, ale vzdálené metastázy nejsou èasté. Bronchioloalveolární karcinom vzniká z pneumonocytù II. typu nebo z Clarových bunìk. Nádory jsou lokalizovány pøedevším subpleurálnì, ménì èastá je difuzní nebo multifokální distribuce. Tento tumor zachovává pùvodní plicní architekturu, nádorové buòky vystýlají alveoly, pøípadnì tvoøí jemné papilární nebo tubulopapilární formace. Nejsou známky sekrece mucínu. Diferenciace bronchioloalveolárního karcinomu od adenomu a papilárního adenokarcinomu mùže být v nìkterých pøípadech obtížná. Adenoskvamózní karcinom obsahuje struktury adenokarcinomu a ložiska skvamózních bunìk, která však bývají ménì nápadná než glandulární struktury. Skvamocelulární diferenciace je patrna v buòkách, které invadovaly do intersticia nebo lymfatických cév. Vzhledem k distribuci nádorù, perzistenci alveolárních struktur a absenci fibrózy stroma jsme tumor klasifikovali jako bronchioloalveolární karcinom. Na druhé stranì však pøítomnost oblastí nekrotické tkánì, místy se zánìtlivou infiltrací, solidní nádorové formace vyplòující alveolární dutiny, vrstevnatý kubický epitel a deskvamované nekrotické epitelie v èásti alveolárních struktur mohou tuto diagnózu zpochybnit. Moulton et al. (1981) uvádìjí, 27

13 že i v bronchioloalveolárním karcinomu mohou být pøítomné solidní epitelové formace a deskvamované epitelie mohou vyplòovat lumen alveolù. Naopak diferencovaný typ adenokarcinomu obsahuje žláznaté struktury bronchiolárního nebo acinárního vzhledu. Ve formì invaginací rostou do lumen papilární formace pokryté cylindrickým èi pøevážnì kubickým epitelem. Ojedinìle mou být patrné cilie. V cytoplasmatických vakuolách bývá mucín. Metaplazie kubických èi cylindrických epitelií na dlaždicové je vzácná a keratinizace se u koèek nevyskytuje. Fibróza stroma v adenokarcinomech plic je u koèek vzácná. Ojedinìle lze pozorovat kartilaginózní èi kostní metaplazii vaziva. Mucín jsme v nádorových buòkách neprokázali a metaplazii vaziva nenalezli. S ohledem na oficiálnì platnou klasifikaci jsme se pøiklonili k diagnóze bronchioloalveolárního karcinomu. Histologické zmìny v játrech a v ledvinách dobøe korelovaly s výsledky biochemického vyšetøení a nesouvisely se základním onemocnìním. Prof. MVDr. František Jelínek, CSc., Dipl. ECVP Veterinární histopatologická laboratoø Sojovická Praha 9 jelinekvet@seznam.cz Literatura Barr F, Gruffydd-Jones TJ, Brown PJ, Gibbs C. Primary lung tumours in the cat. Journal of Small Animal Practitioner 28: , Dungworth DL, Hauser B, Hahn FF, Wilson DW, Haenichen T, Harkema JR. Histological Classification of Tumors of the Respiratory System of Domestic Animals. Armed Forces Institute of Pathology, American Registry of Pathology, World Health Organization Colaborating Center for Worldwide Reference on Comparative Oncology, Washington, D.C., Hahn KA, MeEntee MF. Primary lung tumors in cats: 86 cases ( ). Journal of Veterinary Medical Association 15: , Hahn KE, McEntee MF. Prognosis Factors for Survival in Cats After Removal of a Primary Lung Tumor: 21 Cases ( ). Veterinary Surgery 27: , Jelínek F, Hozmanová F. Lymphoma of the trachea in a cat: a case report. Veterinarni Medicina 57: , Jelínek F, Vozková D. Carcinoma of the Trachea in a cat. Journal of Comparative Pathology 147: , Langlais LM, Gibson, J, Caswell JL. Pulmonary adenocarcinoma with metastasis to skeletal muscle in a cat. Canadian Veterinary Journal 47: , Merck Veterinary Manual. Primary Lung Tumors. 1370, Moulton JE, Tscharner von C, Schneider R. Classification of Lung Carcinomas in the Dog and Cat. Veterinary Pathology 18: , Veterinary Society of Surgical Oncology. 28