KARCINOID V JÁTRECH PSA. KLINICKO-PATOLOGICKÁ KAZUISTIKA

Transkript

1 VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK ÈÍSLO 3 Karcinoid v játrech psa KARCINOID V JÁTRECH PSA. KLINICKO-PATOLOGICKÁ KAZUISTIKA CARCINOID IN THE LIVER OF A DOG. CLINICOPATHOLOGICAL CASE REPORT FRANTIŠEK JELÍNEK 1, MARTIN KOPIC 2, VILMA HYPSKÁ 2 1 Veterinární histopatologická laboratoø, Praha 2 Veterinární centrum VIVA, Hradec Králové SOUHRN U desetiletého psa, samce, plemene labradorský retrívr, se pomìrnì rychle vyvinulo nechutenství, únavnost a apatie. Trus byl kašovitý, tmavì zbarvený. Klinickým vyšetøením byla zjištìna palpaèní bolestivost v kraniální oblasti bøicha. USG vyšetøení prokázalo hepatomegalii a poèetná hypoechogenní ložiska velikosti 5 až 15 mm v lobus caudatus. Pøi probatorní laparotomii byla zjištìna tuhá konzistence žlutì zbarvených jaterních lalokù, v nichž prominovala ložiska okrové barvy. Na ostatních orgánech bøišní dutiny nebyly patrné patologické zmìny. Na základì histologického nálezu a imunohistochemického vyšetøení (negativní cytokeratin, pozitivní vimentin, neuronspecifická enoláza a chromogranin A) byl tumor diagnostikován jako karcinoid (neuroendokrinní karcinom). Navzdory terapii pes uhynul za 19 dní po prvním klinickém vyšetøení. Klíèová slova: karcinoid, neuroendokrinní karcinom, játra, klinika, patologie, imunohistochemie, pes SUMMARY In a dog, 10-years-old male, Labrador retriever, rather quickly developed inappetence, fatigability and apathy. Feaces was a mash consistency and dark-coloured. Palpation in cranial region of the abdomen was painful. USG examination disclosed hepatomegaly and numerous hypoechogenic foci, 5 to 15 mm in diameter located predominantly in the caudal liver lobe. Hepatomegaly, firm, yellow-coloured liver lobes in which numerous ochre-coloured foci were disseminated, were observed by probatory laparotomy. No pathological changes were visible on remaining organs in the abdominal cavity. On the basis of histological finding and imunohistochemical examination (negativity of cytokeratin, positivity of vimentin, neuronspecific enolase and chromogranin A) carcinoid (neuroendocrine carcinoma) was diagnosed. In spite of therapy the dog died 19 days after the first clinical examination. Key words: carcinoid, neuroendocrine carcinoma, clinic, pathology, immunohistochemistry, liver, dog Úvod Karcinoid v játrech, extrahepatálních žluèovodech a ve žluèníku se u zvíøat vyskytuje vzácnì. V literatuøe jsou popsány ojedinìlé pøípady u psù, koèek, krávy, konì a slona (Culen a Popp, 2002). To je pøíèinou nedostatku informací týkajících se vìku, pohlaví a plemenné pøíslušnosti postižených zvíøat. U psù karcinoid zpùsobuje pouze nespecifické klinické symptomy, jako je anorexie, ascites, hubnutí, diarea a ikterus. Biochemicky lze prokázat zvýšené hodnoty jaterních enzymù. Makroskopické zmìny mohou spoèívat v tvorbì velké nádorové masy nebo mnohoèetných nodulù diseminovaných v játrech, které jsou vìtšinou šedé a obsahují ložiska nekrotické tkánì a hemoragie (Culen a Popp, 2002). Pøedmìtem našeho sdìlení je popis karcinoidu v játrech labradorského retrívra, psa, 10 let starého. Klinické symptomy a terapie Pacient byl pøiveden na kliniku kvùli rychlému nástupu nechutenství, únavnosti, apatie a kašovitému, temnì zbarvenému trusu. Vyšetøením byla zjištìna zvýšená teplota (39,8 C), CRT 1,5 s a palpaèní bolestivost v kraniální oblasti abdomenu. Povrchové mízní uzliny nebyly zvìtšené. Výsledky hematologického a biochemického vyšetøení jsou uvedeny v tabulce 1. Na základì uvedených vyšetøení byla stanovena diagnóza suspektní hepatopatie s diferenciální diagnózou pancreatitis nebo hepatitis. Pacientovi byla podána infuze Hartmannova roztoku (20 ml/kg) a Duphalyte (7 ml/kg). Dále byl nasazen famotidin (QUAMATEL) v dávce l mg/kg a cefazolin (VULMIZOLIN) v dávce 25 mg/kg, aplikované po 12 hod. Po infuzi se pacientovi ulevilo, ale klinické pøíznaky, s výjimkou kálení, pøetrvávaly po další dva dny, po které bylo pokraèováno ve stejné terapii. Ke krmení byla doporuèena dieta Hill s i/d. Po ètyøech dnech terapie se klinické symptomy v podstatì nezmìnily, s výjimkou konzistence trusu, který byl mìkký, ale formovaný. Dosavadní terapie byla rozšíøena o marbofloxacin (MARBOCYL FD) v dávce 4 mg/kg; meloxicam (MELOVEM) 0,2 mg/kg; ranitidin (RANITAL) 0,5 mg/kg. Ke krmení byla doporuèena dieta Hill s i/d. 125

2 Karcinoid v játrech psa VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK ÈÍSLO 3 Pøi kontrole za dalších deset dní byly zjištìny stále stejné pøíznaky, ale pes za tu dobu zhubl o 2 kg. Bylo provedeno opakované hematologické a biochemické vyšetøení krve s výsledky uvedenými v tabulce 2 a v moèi byl prokázán bilirubin. USG vyšetøením byla zjištìna hepatomegalie a v lobus caudatus byla pøítomna velmi èetná hypoechogenní ložiska velikosti 5 až 15 mm. Majiteli psa bylo doporuèeno pokraèovat v terapii a navrženo provedení probatorní laparotomie s biopsií jater. Chirurgický výkon byl proveden pøi premedikaci i. m. morphinum (MORPHIN BIOTIKA) 0,2 mg/kg; i. v. dexmedetomidin (DEXDOMITOR) 0,005/kg; midazolamum (DORMICUM) 0,5 mg/kg a propofolum (PROPOFOL 1% FRESENIUS) 1 mg/kg. Vlastní anestezie byla provedena isofluranem se 100% kyslíkem. Probatorní laparotomie prokázala zvìtšená játra zasahující až k pupku. Jaterní laloky mìly velmi tuhou konzistenci, žlutohnìdou barvu a místy prominovala ložiska okrové barvy velikosti 5 15 mm (obr. 1). Na ostatních orgánech bøišní dutiny nebyly patrné patologické zmìny. Na základì nálezu byla doporuèena ochranná léèba jater B-NEURON (3 ml pro toto), GLUTAMAX (5 ml/kg 1x dennì), vitaminy B a C, cefalexinum (CEFASEPTIN FORTE) 25 mg/kg po 12 hod., enrofloxacinum (ENRO- XIL FLAVOUR) 4 mg/kg, famotidinum (FAMOSAN) 1 mg/kg 1 dennì a dieta Hill s. Pacient však za 32 hodin po chirurgickém výkonu uhynul v bytì majitele a nebyl pitván. Tab. 1 Par. Nam. Ref. roz. Par. Nam. Ref. roz. Par. Nam. Ref. rozm. LEU 33,92 x 10 9 /l 6,0 17,0 ALB 29 g/l PHOS 1,79 mmol/l 0,94 2,13 NEU 30,74 x 10 9 /l 3,0 12,0 ALP 5,8 μkat/l 0,3 2,5 CRE 94 umol/l MON 1, /l 0,2 1,5 ALT 3,2 μkat/l 0,2 2 GLU 6 mmol/l 3,3 6,1 LYM 2, /l 1,0 4,8 AMY 29 μkat/l 3,3 20 Na+ 138 mmol/l ERY 5, /l 5,5 8,5 TBIL 6 μmol/l 2 10 K+ 5,4 mmol/l 3,7 5,8 HGB 12,9 g/dl BUN 8 mmol/l 2,5 8,9 TP 69 g/l HCT 38,38 % CA 2+ 2,6 mmol/l 2,15 2,95 GLOB 39 g/l PLT 78 x 10 9 /l BA 19 μmol/l 0 20 GGT 0,001 μkat/l 0 0,16 Tab. 2 Par. Nam. Ref. roz. Par. Nam. Ref. roz. Par. Nam. Ref. rozm. LEU 46,18 x 10 9 /l 6,0 17,0 ALB 23 g/l CRE 69 umol/l NEU 42,85 x 10 9 /l 3,0 12,0 ALP 28,4 μkat/l 0,3 2,5 GLU 5,6 mmol/l 3,3 6,1 MON 1, /l 0,2 1,5 ALT 11,6 μkat/l 0,2 2 Na+ 139 mmol/l LYM 2, /l 1,0 4,8 AMY 20,89 μkat/l 3,3 20 K+ 4,9 mmol/l 3,7 5,8 ERY 4,38 x /l 5,5 8,5 TBIL 14 umol/l 2 10 TP 62 g/l HGB 99 g/dl BUN 9 mmol/l 2,5 8,9 GLB 39 g/l HCT 29,9 % CA 2+ 2,46 mmol/l 2,15 2,95 PLT /l PHOS 1,67 mmol/l 0,94 2,13 Tab. 3: Seznam použitých protilátek, jejich øedìní a vazba v nádorových buòkách Protilátka Klon Výrobce Øedìní Vazba v nádorových buòkách Cytokeratin MNF 116 DAKO 1 : 50 Negativní Vimentin V9 DAKO 1 : Myeloidní/histiocytární antigen Mac387 DAKO 1 : 100 Negativní Chromogranin A polyklonální DAKO 1 : granula Neuron specifická enoláza M0873 DAKO 1 : granula S100 protein polyklonální DAKO 1 : jádra Synaptophysin SY38 DAKO 1 : 100 Negativní Melan A A103 DAKO 1 : 25 Negativní 126

3 VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK ÈÍSLO 3 Karcinoid v játrech psa Obr. 1: Jaterní lalok prorostlý nádorovou tkání žlutohnìdé barvy. Na povrchu jsou patrné poèetné noduly. Makrofoto. Obr. 2: V preparátu jsou patrné pouze zbytky jaterní tkánì (modré šipky). Tumor je tvoøen nodulárnì uspoøádanými buòkami se svìtlou cytoplasmou. Barvení HE. Obr. 3: Emboly nádorové tkánì v lumen cév, pøevážnì lymfatických (modré šipky). Barvení HE. Obr. 4: Nádorové buòky uspoøádané do nodulù separovaných jemnými pruhy vaziva (modré šipky). Cytoplasma vìtšiny nádorových bunìk je vakuolizovaná, jádra jsou okrouhlá s patrným nukleolem. Histopatologické vyšetøení Vzorky z exstirpovaného laloku byly fixovány v 10% neutrálním pufrovaném formalínu, zpracovány bìžnou parafínovou technikou a histologické øezy o síle 5 μm byly barveny hematoxylinem a eosinem. Byla také provedena reakce PAS na prùkaz glykoproteinové substance. Imunohistochemické vyšetøení bylo provedeno na parafínových øezech. S výjimkou prùkazu cytokeratinu byly antigeny demaskovány varem po dobu 10 minut v 0,1 M citrátovém pufru ph 6,0. Pro prùkaz cytokeratinu bylo použito proteolytické natrávení pøípravkem Histozyme (Bio-Sciences, Pleasanton, USA) po dobu 10 minut pøi pokojové teplotì. Aktivita endogenní peroxidázy byla potlaèena 3% H 2 O 2 po dobu 15 minut pøi pokojové teplotì. Výèet použitých protilátek, jejich zdroj, øedìní a vazba v nádorových buòkách jsou uvedeny v tabulce 3. Vazba protilátek byla prokázána bìžnou imunoperoxidázovou metodou pomocí avidin-biotinové reakce (UltraTech HRP Immunotech, Marseille, France) vizualizované diaminobenzidinem (UltraTech DAB Immunotech, Marseille, France). Jaterní parenchym byl ve velkém rozsahu substituován nádorem uspoøádaným pøevážnì nodulárnì. Jednotlivé noduly byly vzájemnì separovány vazivovými septy. V nádorových buòkách byla výrazná anizokaryóza, v pøevážnì okrouhlých jádrech byl jemný chromatin a jeden až dva výrazné nukleoly. Mitotická aktivita byla støední, mitotický index byl 2,6, v rozmezí 0 4 mitotické formace v jednom zorném poli objektivu 40 zvìtšujícího. Nìkteré mitotické formace byly atypické. Nádorové buòky mìly objemnou, svìtlou cytoplasmu obsahující jemná eozinofilní granula a ve vìtšinì bunìk byla cytoplasma vakuolizovaná. Vakuoly neobsahovaly PAS pozitivní substanci. V preparátech byla patrna výrazná angioinvaze, zejména do lymfatických cév (obr. 2, 3, 4). V nádorové tkáni byla diseminována rozdílnì velká ložiska hemoragické nekrózy a ložiska hyalinizovaného kolagenního vaziva nebo mineralizace. Výsledky imunohistochemického vyšetøení. V nádorových buòkách byla reakce na prùkaz cytokeratinu negativní, v hepatocytech a v epiteliích žluèovodù byla støednì až silnì pozitivní. Reakce na vimentin byla 127

4 Karcinoid v játrech psa VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK ÈÍSLO 3 Obr. 5: Imunohistochemický prùkaz cytokeratinu. Nádorové buòky jsou negativní, hepatocyty jsou pozitivní (hnìdì zbarvené). Imunoperoxidázová reakce. Obr. 6: Imunohistochemický prùkaz vimentinu. Nádorové buòky a stroma jater jsou pozitivní (hnìdì zbarvené), hepatocyty jsou negativní. Imunoperoxidázová reakce. Obr. 7: Imunohistochemický prùkaz neuronspecifické enolázy. V cytoplasmì nádorových bunìk jsou pozitivní jemná granula. Imunoperoxidázová reakce. v nádorových buòkách a ve stromatu jater silnì pozitivní. Chromogranin byl prokázán v granulech nádorových bunìk. Pozitivní reakce byla i v cytoplasmì hepatocytù. Pozitivita v hepatocytech je však nespecifická, protože je zpùsobena vysokým obsahem biotinu v cytoplasmì, který pøi bìžné imunohistochemické technice, používající avidin-biotinový komplex, není blokován (Basturk et al., 2010). Neuron-specifická enoláza, považovaná za marker neuroektodermálních bunìk, byla výraznì pozitivní v cytoplasmatických granulech nádorových bunìk (obr. 5, 6, 7). S100 protein, marker pro tkánì neuroektodermální histogeneze, byl støednì až výraznì pozitivní v chromatinu a v nukleární membránì a také v cytoplasmatických granulech. Myeloidní/histiocytární antigen byl prokázán v tkáòových histiocytech. Nádorové buòky byly negativní stejnì jako pøi prùkazu melanu A, který je markerem pro melanom. Diskuse Karcinoid se u zvíøat vyskytuje vzácnì a jeho klinická diagnostika je velice obtížná vzhledem k tomu, že nevyvolává charakteristické pøíznaky. V dostupné literatuøe je popsáno nejvíce pøípadù u psù, ale je velmi pravdìpodobné, že tøi publikace kolektivu Patnaik et al. (1980, 1981 a 2005) prezentují výsledky vyšetøení téhož souboru psù. Patnaik et al. (1980) publikovali klinicko-patologickou analýzu 12 pøípadù karcinoidu jater u psù. Nezjistili vztah mezi pohlavím a frekvencí výskytu tumoru, usedmi psù (58 %) se vyskytla anorexie, u ètyø (33 %) byla pøítomna apatie a slabost, v pìti pøípadech (42 %) bylo zvracení, u šesti psù (50 %) se vyskytl ascites, po ètyøech pøípadech (33 %) byla žloutenka a prùjem, u jednoho psa (8 %) byla hematochezie a u ètyø psù (33 %) bylo pozorováno hubnutí. U žádného psa nebyla hepatomegalie. Patologickým vyšetøení bylo zjištìno, že u osmi z 15 (67 %) pitvaných psù byl difuznì uspoøádaný karcinoid ve více než v jednom jaterním laloku, ve %) pøípadech byly metastázy v mízních uzlinách a u 13 (87 %) rozsev tumoru po peritoneu. Hematologické a biochemické vyšetøení souboru deseti psù s karcinoidem jater ukázalo u dvou z nich mírnou anemii, u ètyø byla leukocytóza, u sedmi z devíti zvýšené hodnoty jaterních enzymù sérová alkalická fosfatáza, alanin transamináza a aspartát transamináza (Patnaik et al., 2005). Naše nálezy hematologického a biochemického vyšetøení korespondují s publikovanými výsledky. U našeho pacienta byla pøítomna anorexie, slabost a apatie, zvracení a hematochezie. Na rozdíl od analyzovaného souboru byla u našeho pacienta klinicky diagnostikována hepatomegalie, pøi laparotomii bylo patrné postižení všech jaterních lalokù, pøièemž nejvýraznìji byl zvìtšen lobus caudatus. Nebyl pøítomen ascites a nebyly patrné patologické zmìny na dalších orgánech v bøišní dutinì. Hyperkortikalismus a hypokalemii periodicky spojenou myopatií diagnostikoval u psa s karcinoidem v játrech Churcher (1999). 128

5 VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK ÈÍSLO 3 Karcinoid v játrech psa Karcinoid ve žluèníku 10letého psa diagnostikovali Morell et al. (2002). Klinicky bylo patrné hubnutí, vomitus, letargie, intermitentní horeèky a hepatomegalie spojená s fokální kalcifikací jaterního parenchymu a zvýšenými hodnotami jaterních enzymù. USG byla zjištìna kalcifikace ve žluèníku, v jehož lumen byla formace pøipomínající cholelit. Pøi cholecystektomii byl nalezen zvìtšený žluèník se zesílenou stìnou a exofyticky rostoucím útvarem prùmìru asi 3 cm. Na orgánech bøišní dutiny nebyly pozorovány útvary charakteru nádorových metastáz. Histologicky byl diagnostikován karcinoid. Po operaci se opìt vyvinul intermitentní vomitus a diarea a po osmi mìsících byl pes utracen. Pitva však provedena nebyla, a proto nemohl být verifikován pùvod tumoru a jeho další rozvoj po chirurgickém výkonu. Nízce diferencovaný karcinoid v žaludku 13leté feny whippeta diagnostikovali Alberts et al. (1998). USG vyšetøení odhalilo rozsáhlou erozi sliznice a mnohoèetná hypoechogenní ložiska v játrech a ve slezinì. Postmortální vyšetøení prokázalo neoplastický proces v oblasti antra žaludku a mnohoèetné metastázy ve slezinì, játrech, mezenteriálních mízních uzlinách, v pravé ledvinì a v levé plíci. Diagnóza karcinoidu byla stanovena na základì histologického a imunohistochemického vyšetøení. Giles et al. (1974) diagnostikovali karcinoid v oblasti ileocékální junkce 9letého anglického ovèáka. Tumor se klinicky manifestoval intermitentním prùjmem, hematochezií a celkovou slabostí. Hematologicky byla zjištìna normocytární a normochromní anemie a trombocytopenie. Poèet leukocytù a jejich diferenciál byl v rámci normy, stejnì jako vyšetøení moèe a biochemické vyšetøení krve. Pitva prokázala mnohoèetné metastázy v játrech. Dva pøípady karcinoidu v rektu a jeden v cékokolické junkci popsali u tøí psù Syke s a Cooper (1982). Tumory lokalizované v rektu byly diagnostikovány u 11leté feny miniaturního pudla a u 9leté feny špringršpanìla. Klinicky se manifestovaly protruzí z análního otvoru. U 9leté feny jezevèíka se vyskytovaly epizody hematochezie a hlenovitého trusu. Pøi pitvì byl nalezen tumor tmavoèervené barvy v oblasti cékokolické junkce. Ve všech tøech pøípadech byla stanovena diagnóza karcinoidu na základì histologického vyšetøení. Termín karcinoid zavedl humánní patolog Oberndorfer v roce 1897 k odlišení skupiny støevních tumorù, lokalizovaných zejména v apendixu, které se chovaly ménì agresivnì než adenokarcinomy støeva. Literární informace i náš pøípad svìdèí ale pro to, že u psù je karcinoid výraznì maligní. Pozdìji bylo prokázáno, že se jedná o buòky produkující peptidy a aminy. Tyto buòky jsou diseminované v mnoha orgánech a tkáních, nejvíce však v respiraèním systému a v trávicím traktu. V minulosti byl pøedpokládán jejich neuroektodermální pùvod (z neurální lišty). V souèasnosti pøevládá názor, že tyto buòky, zejména ty, jež jsou v kontaktu s epiteliemi, vznikají z entodermu a nazývají se difuzní endokrinní systém (Patnaik et al., 2005). V souèasnosti se pro tyto tumory používá název jak karcinoid, tak neuroendokrinní karcinom, ale druhý z nich je považován za vhodnìjší (Patnaik et al., 2005). Pøedpokládá se, že karcinoid v játrech vzniká z neuroendokrinních bunìk lokalizovaných ve žluèovodech a ve žluèníku. Histologicky mùže být tento tumor uspoøádán do tøí typù struktur: solidní hnízda, provazce a pruhy a alveolární formace s tvorbou rozet. Nádorové buòky jsou pomìrnì uniformní, polygonální až vøetenité, s eozinofilní, granulární cytoplasmou. Jádra jsou mìchýøkovitá a mitotická aktivita je rozdílná. Fibrovaskulární stroma je vìtšinou jemné, ale vyskytují se oblasti fibrózy s ložisky kalcifikace, hemoragie a ložiska nekrózy (Patnaik et al., 1981). Histologické vlastnosti tumoru u našeho pacienta byly zcela v souladu s popisy v literatuøe. Imunohistochemické vyšetøení deseti karcinoidù jater prokázalo pozitivitu neuron-specifické enolázy v osmi, synaptofyzinu v pìti a chromograninu A ve tøech tumorech (Patnaik et al., 2005). Karcinoid je obvykle negativní na cytokeratin. V našem pøípadì byla zjištìna pozitivita NSE a chromograninu A. Reakce na cytokeratin a synaptofyzin byly negativní. Hepatální karcinoid mùže být zamìnìn s cholangiokarcinomem. Oba tumory mají podobný makroskopický vzhled, ale karcinoidy jsou èastìji difuzní. V obou typech tumorù mùže být centrální nekróza, ale hemoragie a nekróza jsou èastìjší v karcinoidech. PAS pozitivní mucin se èastìji vyskytuje v cholangiokarcinomech. Neuron specifická enoláza je typicky pøítomna v karcinoidu, ale mùže být pøítomna i v cholangiokarcinomu (Culen a Popp, 2002). Vzhledem k tomu, že nebyla provedena pitva našeho pacienta, nelze spolehlivì urèit, zda byl karcinoid v játrech primárním tumorem, nebo metastázou. Tmavé zbarvení trusu mohlo být zpùsobeno krvácením z tumoru lokalizovaného ve støevì. U øady maligních neoplazií, vèetnì karcinoidu, mohou být totiž metastázy vìtší a nápadnìjší než primární tumor. Literatura prof. MVDr. František Jelínek, CSc. Veterinární histopatologická laboratoø, Praha Sojovická Praha 9 jelinekvet@seznam.cz Alberts TM, Alroy J, McDonnell J, Moore AS. A poorly differentiated Bystric carcinoid in a dog. Ournal of Veterinary Investigation 10: , Basturk O, Farris AB, Adsay NV. Immunohistology of the Pancreas, Biliary Tract, and Liver. In: D. Dabbs (ed.) Diagnostic Immunohistochemistry. Theranostic and Genomic Application. Third Edition. Saunders Elsevier, 2010: Culen JM, Popp JA. Tumors of the Liver and Gall Bladder. In: D. Meuten (ed.). Tumors in Domestic Animals. Fourth Edition, Iowa State Press, 2002: Giles jr., RC, Hildebrandt PK, Montgomery jr. CA. Carcinoid Tumor in the Small Intestine of a Dog. Veterinary Patology 11: ,

6 Karcinoid v játrech psa VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK ÈÍSLO 3 Churcher RK. Hepatic carcinoid, hepercoticalism and hypokalemia in a dog. Australan Veterinary Journal 77: , Morrell C, Volk MV, Mankowski JL A Carcinoid Tumor in the Gallbladder of a Dog. Veterinary Patology 39: , Patnaik AK, Hurowitz AI, Lieberman PH. Daninì Hepatic neoplazms: A Clinicopathologic Study. Veterinary Patology 17: , Patnaik AK, Newman S, Scase T, Erlandson RA, Antonescu C, Draft D, Bergman PJ. Daninì Hepatic Neuroendocrine Carcinoma: An Immunohistochemical and Electron Microscopic Study. Veterinary Patology 42: , Sykes GP, Cooper BJ. Canine Intestinal Carcinoids. Veterinary Patology 19: , Patnaik AK, Lieberman PH, Hurovitz AI, Johnson GF. Canine Hepatic Carcinoids. Veterinary Patology 18: ,