ší šířen poprenatální VÝVOJ LIDSKÉHO ORGANISMU

Transkript

1 poprenatální VÝVOJ LIDSKÉHO ORGANISMU Vývoj jedince je komplexní proces, na kterém se podílejí genetické faktory a vliv vnějho prostředí. Zahrnuje oplodnění, prenatální a postnatální období. Celé postnatální údobí provází stárnutí organismu s různým dopadem na jednotlivé orgány. Život jedince je limitovaný. Infertilita, sterilita Schopnost reprodukce patří mezi základní projevy života, ale mít děti n samozřejmé. Až 15% manželství je bezdětných. Infertilita zahrnuje v širm slova smyslu všechny situace, kdy se nedaří reprodukci realizovat až do porodu. Samostatnou podskupinou je vlastní sterilita neplodnost. Asi v 35% je příčina na straně ženy, v 35% na straně muže, v 25% se jedná o kombinaci negativních faktorů u obou partnerů a v 5% se nepodaří příčinu zjistit. Na rozdíl od spontánních potratů a vrozených vad jsou příčinou sterility předevm zevní vlivy (např. infekce) a jen zřídka příčiny genetické (např. Klinefelterův syndrom s azoospermií). Úspěšné početí však ještě nezaručuje zdárný vývoj plodu. Relativně velký počet neúspěšných gravidit lze vysvětlit složitostí regulačních mechanismů, které rozhodují o vývoji jedince. Z experimentů můžeme odvodit, že i u člověka více než 30% vajíček, která byla v kontaktu se spermiemi, neniduje a těhotenství tak nevzniká. Genetickou příčinou mohou být například monosomie autosomů, které v průběhu meiózy vznikají stejně často trisomie, ale které v pozdějch stádiích vývoje zárodku nenacházíme (jsou pro embryo letální). Z rozpoznaných těhotenství končí asi 15% časným spontánním potratem. Příčinou je nejčastěji porucha vývoje zárodku. U 60% časně potracených plodů můžeme prokázat chromosomální aberace. Spontánním potratem končí až 80% těhotenství s plodem s trisomií 21 a % těhotenství s plodem s jinou autosomální trisomií nebo polyploidií. Opakované spontánní potraty jsou důvodem ke genetickému a zejména cytogenetickému vyšetř manželů. Až u 10% vyšetřených dvojic prokazujeme chromosomální aberace. Mezi negenetické příčiny infertility můžeme zařadit některé děložní abnormality, patologické imunitní reakce, poruchy krevního oběhu v placentě apod. Asistovaná reprodukce Postupem času neustále přibývá párů využívajících možností, které nabízí reprodukční medicína. Ve specializovaných centrech je dvojicím poskytnuta komplexní péče a podrobné vyšetř s následnou léčbou. Některé příčiny sterility lze odstranit operativně (např. ál elům m a dal řen obnov průchodnosti pohlavního ústrojí mikrooperací) nebo farmakologicky (např. úprava

2 hormonálních hladin). Pokud nelze zajistit podmínky pro spontánní graviditu, přichází v úvahu asistovaná reprodukce. Jednotlivé postupy se li podle konkrétní příčiny. U mužské sterility rozlišujeme situaci, kdy muž žádné spermie nevytváří (například Klinefelterův syndrom). Pak je možné umělé oplodnění ženy spermiemi anonymního dárce. Tento postup je možný i v případě, že muž je nositelem vlohy nebo chromosomální přestavby, kterou nechce přenést na potomstvo. IVF, in vitro fertilizace (oplodnění ve zkumavce) se provádí nejčastěji při ženské sterilitě způsobené neprůchodností vejcovodů. Po hormonální stimulaci dozrává ve vaječníku ženy více vajíček současně. Pod ultrazvukovou kontrolou jsou odsáta, přenesena do roztoku a kontaktována se spermiemi. Dělící se embrya (1-2, vzácně více) jsou přenesena do dělohy. Ostatní embrya jsou zamražena pro žití v dalm cyklu v případě neúspěchu. Pravděpodobnost těhotenství po přenosu embryí do dělohy je přibližně 30%. Pokud vajíčka ženy nedozrávají nebo v případě genetického rizika ze strany ženy, lze žít vajíčka dárkyně. Postup n upraven zákonem ani normou a je spojen se závažnými etickými problémy. V současné době je stále častěji žívána metoda ICSI intracytoplasmatická injekce spermie. Jedná se o vprav spermie přímo do vajíčka. Používá se zejména při výrazně patologickém nálezu ve spermiogramu, kdy je počet spermií velmi nízký nebo spermie nejsou pohyblivé. Metody asistované reprodukce přinášejí nové možnosti řeš problémů s reprodukcí, ale také odkrývají řadu etických otázek. Diskuse o etických otázkách jsou například vedeny kolem provádění preimplantační diagnostiky PGD, kdy ve stádiu 8 buněk jsou 1-2 buňky odebrány a vyšetřeny na chromosomální odchylky (metodou FISH) nebo některá geneticky podmíněná onemocnění (Metody molekulární genetiky). K přenosu do dělohy jsou pak žita vybraná embrya bez prokázané genetické vady. Prenatální období Prenatální vývoj je možné rozdělit na tři hlavní stádia. Preembryonální stádium (zygota až blastocysta), to znamená období do šestého dne po oploz. Embryonální stádium je období od 1. týdne po oploz do konce 8. týdne. Fetální stádium začíná od 8. týdne těhotenství a trvá do porodu. ál elům m a dal řen

3 V období mezi třetím až desátým týdnem po oplodnění se diferencují základy jednotlivých orgánů (organogeneze). V dalch týdnech se dotváří vnitřní struktura a diferenciace orgánů plodu (histogeneze) a aktivuje jejich metabolismus (funkční zrání). a) Preembryonální stádium Vývoj jedince začíná oplodněním vajíčka spermií (zygota). Oplodněné vajíčko se rýhuje a putuje vejcovody do dělohy. V té době může z každé buňky vzniknout samostatný zárodek. V tomto období vede náhodné rozděl zárodku ke vzniku jednovaječných dvojčat. Z oplodněného vajíčka vznikne mitotickým dělm do tří dnů shluk nediferencovaných buněk (morula). Přibližně 6. den po oplodnění se plodové vejce usazuje v děloze (nidace) a prochází stádiem blastuly. Dalm buněčným dělm a diferenciací (blastogeneze) se vytvoří vnitřní embryoblast, ze kterého vzniká embryo a vněj trofoblast, ze kterého vzniká placenta. Rýhování a blastogeneze závisí na polární organizaci cytoplasmatických struktur zygoty. Polarita ale nepodmiňuje vznik a odlišnost buněčných linií, morfologických struktur atp. Embryonální vývoj je řízen skupinami genů HOX a PAX (viz dále). Na genotypu potomka se oba rodiče podílejí vybavm svých pohlavních buněk. Pohlavní buňka každého z rodičů přiná haploidní sadou jaderných chromosomů, kdy pro některé geny (alely) je podstatný jejich původ (maternální nebo paternální, viz Genomický imprinting). Spermie vná do zygoty ze sadu otcovských jaderných chromosomů. Vajíčko, které je největ lidskou buňkou (průměr 0.1 mm), přiná nejen sadu mateřských jaderných chromosomů, ale i cytoplasmu s množstvím zásobních látek a všechny mitochondrie. DNA mitochondrií tvoří jen asi 2% z celkového množství DNA buňky, ale dnes známe několik desítek chorob, které jsou vyvolány mutacemi mitochondriální DNA a dědí se ze přes matku (maternální, matroklinní dědičnost). Rozdíly v genové expresi mezi alelami mateřského a otcovského původu jsou důsledkem genomického (parentálního) imprintingu (viz Epigenetika). Imprinting vyvolává inaktivaci příslušné části DNA (inaktivaci určitých genů), nemění však její sekvenci. Celý proces ontogeneze je řízen řetězcem genů. Prvé geny jsou aktivovány již v průběhu zrání vajíčka a spermie. V této době (před fertilizací) nastává již imprinting, který určuje aktivitu některých genů zděděných od otce nebo od matky. Význam kombinace mateřské a otcovské sady chromosomů pro normální vývoj zygoty je ál elům m a dal řen nezbytný pro normální vývoj jedince. U lidského zárodku s třemi sadami chromosomů

4 (triploidie) končí těhotenství neúspěšně. Po oplodnění vajíčka dvěma spermiemi dochází k nadměrnému růstu trofoblastu a cystickým změnám placenty (parciální mola). Při nondisjunkci sad chromosomů během oogeneze (viz Meióza), a oplodnění vajíčka s nadpočetnou mateřskou sadou chromosomů, je porušen vývoj zárodku a placenta bývá malá. b) Embryonální stádium Embryoblast se diferencuje na tři zárodečné listy - ektoderm, entoderm a mesoderm. Tím jsou vytvořeny základy pro tvorbu tkání a orgánů. Během embryonálního stádia se diferencují buňky, nastává shlukování buněk, vytvářejí se tělní osy kranio-kaudální a dorso-ventrální, formují se tkáně a orgány. c) Fetální stádium Toto období je charakterizováno rychlým růstem a zráním plodu. Genetická kontrola vývoje Ontogeneze představuje řadu morfologických a funkčních procesů, které jsou přesně naprogramovány, probíhají v určeném pořadí (v přesně určeném čase a prostoru). Naruš posloupnosti procesů ontogeneze má za následek vznik vývojových vad nebo může vést až k zániku plodu. Genom zygoty a později každé buňky obsahuje úplnou genetickou informaci (totipotence). Genetická výbava je však v různých etapách vývoje různě využívána. Některé geny se transkribují kontinuálně (např. pro metabolické a reprodukční funkce), jiné jsou aktivovány jen ve vztahu k specializované funkci buňky, jinak je jejich transkripce inhibována. S represí a derepresí genů souvisí embryonální indukce - interakce mezi různými buňkami a tkáněmi. Jedna tkáň má určující vliv na diferenciaci jiné tkáně. Například u obratlovců chondromezodermová tkáň podněcuje tvorbu částí centrálního nervového systému z ektodermu, který leží nad ním. Dosud je známo jen několik skupin genů, které se podílejí na říz kaskády pochodů embryonálního vývoje. Mezi nejvýznamněj objev patří definice funkce homeotických genů - u člověka nazývaných rodina HOX genů (homeoboxy). HOX geny Hox geny jsou komplexy regulačních genů, které řídí embryonální vývoj. Jsou odpovědné za základní životní funkce. Pořadí genů v komplexu n náhodné. Geny jsou v komplexu ál elům m a dal řen

5 uspořádány v pořadí orientovaném předozadní tělní osa a v tomto pořadí jsou i postupně transkribovány. V lidském genomu se nacházejí na různých autosomech čtyři komplexy HOX genů. Každá skupina HOX genů se skládá ze série těsně vázaných genů (v současnosti je známo více než deset genů v jednotlivých komplexech). V každém komplexu HOX genů je přímý lineární vztah mezi pozicí genu a jeho dočasnou prostorovou expresí, což dokazuje velmi důležitou úlohu v časné embryogenezi. Komplex HOX-A je lokalizován na chromosomu 7, HOX-B na chromosomu 17, HOX-C na chromosomu 12, HOX-D na chromosomu 2. Jejich exprese je odlišná jak v čase, tak v prostoru. Mezi HOX geny existuje regulační hierarchie. Určité geny jsou aktivní ze v určitých obdobích vývoje organismu. Zajišťují molekulární mechanismy podmiňující embryonální vývoj ve směru předozadní tělové osy (anteroposterior axis). HOX geny regulují transkripci mnoha různých cílových genů. Produkty HOX genů jsou proteiny zvané transkripční faktory. Transkripční faktory se váží na specifické regulační sekvence DNA cílových genů, tvoří s nimi komplexy a zahajují jejich transkripci. Transkripční faktory mohou tedy aktivací "zapínat" geny nebo represí "vypínat". To vede k regulaci základních procesů embryogeneze je segmentace, indukce, migrace buněk, diferenciace a geneticky programovaná buněčná smrt buněk (apoptóza). Produkty HOX genů podmiňují organogenezi neurální trubice, ledvin, plic, střeva, zárodečných buněk apod. Jimi kódované transkripční faktory mohou v sousedních buňkách sštět transkripci několik různých genů (parakrinní signalizace, viz Buněčná signalizace). V některých genech HOX komplexů byly nalezeny mutace vedoucí ke vzniku vývojových vad. Komplex mutací zahrnující strukturní aberaci del(4p), mutaci v genu HOX A/7, který je součástí komplexu HOX-A, a mutace v dalch genech je příčinou Wolf-Hirschhornova syndromu. Wolf-Hirschhornův syndrom se projevuje retardací růstu, mikrocefalií, rozštěpy rtu a patra, defekty srdce a mentální retardací. Mutace genu HOX-D/13 (z komplexu HOX-D genů) je příčinou synpolydaktylie. Je to semidominantně podmíněný znak. Heterozygoti mají srostlé články dvou prstů a navýš prstů rukou i nohou. Homozygoti jsou těžce postiž (komplex různých vývojových vad) PAX geny (PAIRED-BOX GENY) PAX geny jsou dal skupinou regulačních genů. Obdobně HOX geny kódují transkripční faktory. U člověka bylo identifikováno 8 PAX genů se zásadním významem pro morfogenezi. Mutace v PAX genech jsou odpovědné za poruchy vývoje menho spektra ál elům m a dal řen

6 orgánů než mutace HOX genů. Rozdílné mutace nebo přestavby v různých oblastech téhož PAX genu mohou vyvolat odlišné vývojové vady. Gen PAX 6 reguluje tvorbu neurální tkáně, která se podílí na formaci oka. Mutace genu PAX 6 způsobuje absenci duhovky (aniridia). Mutace genu PAX 3 (AD) je příčinou vzniku Waardenburgova syndromu, což je hluchota, bílý pramen vlasů a heterochromie iris. Pohlavní diferenciace Pohlaví jedince je určeno heterochromosomy X a Y. Přítomnost Y chromosomu vede k vývoji mužského pohlaví nezávisle na počtu X chromosomů. Absence Y chromosomu vede ke vzniku ženského pohlaví. Ačkoliv pohlavní chromosomy jsou přítomny od oploz, k pohlavní diferenciaci dochází až okolo šestého týdne embryonálního vývoje. Do tohoto období jsou v embryonálních gonádách přítomné základy obou typů gonád - jak Müllerovy, tak Wolffovy vývody. Na Y chromosomu je lokalizován gen SRY (sex - determining region of the Y chromosome - pohlaví určující oblast). Jakmile je SRY gen transkribován, začne se vyvíjet dřeň (medula) nediferencovaných gonád. Vzniknou varlata (testes), ve kterých produkují Leydigovy buňky testosteron. To vede ke stimulaci Wolffových vývodů, které vytvoří mužské vnitřní genitálie, a maskulinizaci vnějch genitálií. Müllerovy vývody zaniknou vlivem hormonů, které produkují testes. Jestliže v genomu n SRY gen přítomen, vyvíjí se kortex nediferencovaných gonád v ovaria. Z Müllerových vývodů se vyvinou ženské vnitřní genitálie. Wolffovy vývody zaniknou. Sexuální diferenciace je kompletní do týdne těhotenství. Inaktivace chromosomu X U ženských zárodků dochází v časném období embryonálního vývoje (asi 12. den embryogeneze) k inaktivaci jednoho ze dvou X chromosomů. Většina genů inaktivovaného X chromosomu n transkribována. To zajišťuje u obou pohlaví shodné množství produktů genů lokalizovaných na X chromosomu. Chromosom Y má odlišnou genetickou výbavu než heterochromosom X. Pouze malý úsek chromosomu X a Y je geneticky shodný. Je to tzv. pseudoautosomální oblast. Geny lokalizované v pseudoautosomální oblasi chromosomů X a Y se chovají obdobně geny lokalizované na homologním páru autosomů. U mužů i u žen mají tyto geny aktivní obě kopie (alely). ál elům m a dal řen

7 Chromosom Y je zejména odpovědný za determinaci samčích pohlavních znaků. Naopak chromosom X obsahuje bohatou genetickou výbavu, je zde lokalizována celá řada genů důležitých pro existenci organismu. Inaktivace chromosomu X je v počátku náhodný jev. Při dalch dělch buněk je původně náhodná inaktivace buď paternálního nebo maternálního chromosomu zachovávána. V buňkách je tedy vždy aktivní ze jeden X chromosom, buď paternálního nebo maternálního původu. Odlišnost buněčných linií je zřejmá u žen, které mají v genu lokalizovaném na chromosomu X heterozygotní genotyp (X + X - ). Důsledkem inaktivace chromosomu s dominantní alelou (X + ) nebo recesivní alelou (X - ) sledovaného genu je v tkáních a orgánech buněčný mozaicismus. Pravděpodobnost aktivity jednoho nebo druhého X je za normálních podmínek 50%. Tento jev poprvé popsala Mary Lyonová, proto je též pro inaktivaci užíván termín lyonizace. Inaktivovaný chromosom X je patrný v jádře v interfázi tzv. X chromatin (synonymum sex chromatin, heterochromatin, Barrovo tělísko), který leží u jaderné membrány. U člověka můžeme inaktivaci jednoho nebo druhého X chromosomu pozorovat například u onemocnění anhidrotická ektodermální dysplasie. Je to porucha vývoje potních žláz v pokožce podmíněná recesivní mutací genu (X - ), který je lokalizován na chromosomu X. U heterozygotních žen jsou v některých okrscích pokožky potní žlázy vyvinuté a v jiných okrscích potní žlázy v pokožce chybí. Chybění potních žláz je v okrscích pokožky, kdy je v buňkách inaktivovaný chromosom X nesoucí dominantní alelu (X + ) a aktivní je chromosom nesoucí recesivní alelu (X - ). Okrsky pokožky s vyvinutými potními póry mají naopak aktivní chromosom nesoucí dominantní alelu (X + ), inaktivován je chromosom s recesivní alelou (X - ). U heterozygotních žen je na otiscích prstů (potících se) patrné střídání míst s potními žlázami a bez nich. X chromatin (Barrovo tělísko, heterochromatinové tělísko) Inaktivovaný chromosom X je prokazatelný ve světelném mikroskopu v interfázním jádře ženy u jaderné membrány heterochromatinové tělísko. Inaktivace je řízena X- inaktivačním centrem XIST (X-inactive specific transcript). Inaktivované geny mají v oblasti promotoru 5-methylcytosin a navíc dochází k modifikaci histonů % genů inaktivaci uniká, část z nich jsou geny lokalizované v pseudoautosomální oblasti. V jádře je vždy aktivní ze jeden X chromosom. Žena s karyotypem 46,XX má tedy v interfázním jádře jedno heterochromatinové tělísko, muž žádné. ál elům m a dal řen

8 Například u Klinefelterova syndromu (47,XXY) se barví jeden X heterochromatin, u Turnerova syndromu (45,X) n přítomen. Pro zjištění počtu Barrových tělísek se vyšetřují nedělící se buňky získané ze stěru ústní sliznice. Vrozené vady Vrozené vady (VV; přítomnost vady v okamžiku naroz) postihují 3-8% dětí. Vznik VV může být vyvolán buď změnami genetické informace (mutace), nebo ovlivněním realizace genetického programu vlivy prostředí. Exogenní faktory, které vyvolávají vznik vrozených vad, nazýváme teratogeny. VV podle příčiny můžeme rozdělit do 4 základních skupin: a) chromosomální aberace - postihují asi 0.5% novorozenců. Jsou to trisomie (např. Downův syndrom), monosomie (např. Turnerův syndrom) a strukturní aberace (např. delece syndrom kočičího křiku, deleční forma Turnerova syndromu). Chromosomální aberace vznikají většinou nové mutace (viz Cytogenetika). b) monogenně dědičné vady - postihují asi 0,5% novorozenců. Mohou se dědit nebo vzniknout nové mutace. Příkladem vady s dominantní dědičností je polydaktylie - zvýšený počet prstů. Vada s recesivní dědičností je například ál elům m a dal řen kongenitální adrenální hyperplázie (dříve termín adrenogenitální syndrom). Je to porucha

9 syntézy kortikoidů v nadledvinkách s následnou hyperprodukcí androgenů a maskulinizací ženských plodů. Příkladem X vázané dědičnosti je androgenní insensivita (dříve termín testikulární feminizace). Androgenní insensivita je porucha ontogeneze pohlaví. Při karyotypu 46,XY se vyvíjí ženský fenotyp, nevyvíjejí se však ovaria, děloha a vejcovody. Postiž jedinci mají nesestouplá varlata, která produkují testosteron, ale na jejich buňkách nejsou přítomné funkční receptory pro tento hormon. Riziko opakování monogenně dědičné vady v rodině závisí na typu dědičnosti (viz Mendelovská dědičnost). c) multifaktoriálně dědičné vady - jsou nejčastěj a postihují 3-5% novorozenců. Na jejich vzniku se podílí dědičná dispozice a vlivy prostředí. Nejčastěj jsou vrozené srdeční vady (až 0.5% novorozenců), rozštěpy rtu a patra a rozštěpy neurální trubice. Riziko opakování závisí zejména na jejich výskytu v populaci a počtu postižených v rodině (viz multifaktoriální dědičnost). d) exogenně podmíněné - postihují asi 0.2% novorozenců. Etiologie se obtížně prokazuje, pokud n pro určitý exogenní faktor postiž typické. Např. u alkoholového syndromu jsou typické úzké oční štěrbiny a psychomotorická retardace. Hydantoinový syndrom je asociovaný s rozštěpy rtu a patra. U obou výše uvedených syndromů je urč syndromu spojené se znalostí anamnézy rodiče je příjem alkoholu u alkoholového syndromu a léčba epilepsie v graviditě u hydantoinového syndromu. Teratogeny a jejich působ Konečný následek působ teratogenu na vývoj plodu závisí na teratogenu, intenzitě a době jeho působ, na genotypu plodu i matky a období embryogeneze, kdy teratogen působil. a) Fyzikální vlivy Radioaktivní zář je významné teprve u velkých dávek zář, které se žívají například při léč nádorů. Nepříznivě může ovlivnit vývoj plodu i vysoká teplota (nad 39 C) při horečnatém onemocnění matky, saunování, nadměrném slunění. b) Chemické látky Potenciálními teratogeny jsou všechny látky s mutagenním účinkem. Pozorně musí být hodnoceny možné teratogenní účinky léků. Před uvedm nového léku na trh, je prováděno podrobné testování jeho možných nežádoucích účinků včetně účinků na vývoj ál elům m a dal řen

10 plodu. Vlastní teratogenní účinek byl z širokého spektra léků prokázán jen u malého počtu z nich, ale přesto se doporučuje užívat léky v těhotenství co nejméně a po předchozí konzultaci s lékařem. Mezi prokázané teratogeny patří thalidomid, isotretinoin, warfarin, carbamazepin, některá antiepileptika (phenytoin, kys. valproová), cytostatika a jiné. Contergan (Thalidomid) byl v letech v SRN distribuován spolehlivý lék pro uklidnění. Tehdej testy teratogenní účinky thalidomidu neodhalily a distribuce léku byla zastavena teprve po naroz více než dětí s malformacemi končetin, u a dalmi vadami. Po této tragédii ve farmaceutickém průmyslu došlo celosvětově ke zpřísnění testů na potenciální teratogenní účinky. Léčba epilepsie kombinacemi antiepileptik je spojena až s 10% rizikem postiž plodu VV. Nejčastěji způsobují rozštěpy rtu a patra. Léčba přísně kontrolovanými dávkami jednoho léku má riziko nepoměrně men. Změnu léčby je třeba provést ještě před graviditou. U některých dalch látek jsou popisovány jejich toxické účinky na vývoj plodu. Z běžně konzumovaných látek je to např. alkohol. Nejniž množství alkoholu, které může poškodit vývoj plodu je sporné, proto se doporučuje těhotným ženám alkoholické nápoje nepít vůbec. c) Infekce Nejvyš riziko pro plod přiná infekce matky a plodu na počátku gravidity. Přítomnost protilátek v krvi matky po prodělaném onemocnění nebo očkování před graviditou plod zpravidla před infekcí chrání. K nejvýznamnějm teratogenům patří viry - virus zarděnek (postiž CNS, srdeční vady), herpes virus, cytomegalovirus, HIV, z dalch infekcí toxoplazmóza (oční vady, CNS). Proti zarděnkám jsou dospívající dívky očkovány. d) Nemoci matky Nerozpoznané nebo nedostatečně léčené nemoci matky mohou nepříznivě ovlivnit podmínky, ve kterých se plod vyvíjí, a způsobit vznik VV. Během gravidity jsou léčeny stavy, které ohrožují život matky, a které jsou nebezpečné pro vývoj plodu. Jsou to např. hypertenze, diabetes mellitus (cukrovka) nebo infekce s vysokými horečkami, které mohou být nebezpečněj než vlastní podání léků. Diabetičky mají zvýšené riziko spontánních potratů a porodů novorozenců např. se srdeční vadou. Pro sníž rizika poškoz plodu je vhodné již před početím stabilizovat jejich stav a zajistit vhodnou terapii matky, aby nedocházelo ke kolísání glykémie. ál elům m a dal řen

11 Dalm příkladem je fenylketonurie matky, kdy zvýšená hladina fenylalaninu v krvi matky působí negativně na vyvíjející se CNS plodu (viz Mendelovská dědičnost, AR onemocnění). Prevence vrozených vad Naroz dítěte s VV je zátěž pro rodinu i závažný zdravotnický problém. Proto je péče o těhotné zaměřena i na prevenci a časnou diagnostiku postiž plodů. Prevenci VV můžeme rozdělit na prekoncepční, prenatální a v některých případech i perinatální a postnatální. a) Prekoncepční (primární) prevence Prekoncepční prevence je zaměřena na zhodnoc možných rizik před graviditou a prevenci početí postiženého plodu. Doporučujeme ochranu před mutageny (např. nepracovat na rizikových pracovištích) a genetickou konzultaci, pokud je v rodině již VV někdo postižen. Genetická konzultace umožňuje budoucím rodičům rozhodování o rodičovství na základě informací o možných rizicích a o možnostech prekoncepční péče a prenatální diagnostiky je analýza konkrétních genetických odchylek na chromosomální nebo molekulárně genetické úrovni vyskytujících se v daných rodinách. Prekoncepční a perikoncepční péče je zaměřena na vytvoř optimálních podmínek pro koncepci a těhotenství - vyléč nebo kompenzaci zjištěných gynekologických odchylek i nemocí budoucí matky, ochrana před teratogeny (domácnost, pracoviště), úprava životosprávy a vitaminoterapie (zejména vitamin C a kyselina listová). V současné době je kladen důraz na plánované rodičovství. Prekoncepční péče snižuje riziko multifaktoriálně dědičných VV, chromosomálních aberací a exogenně podmíněných VV. Příkladem může být podávání kyseliny listové alespoň měsíc před početím a v prvních měsících gravidity. Tak došlo v na populaci ke statisticky významnému snížený výskytu rozštěpových vad neurální trubice (anencephalus, spina bifida). b) Prenatální (sekundární) prevence Prenatální prevence je zaměřena na časnou diagnostiku závažných VV, zejména chromosomálních aberací a neléčitelných vrozených vad. Po zjištění rizika těžkého postiž plodu může matka do 24. týdne požádat o ukonč gravidity. Pokud n plod životaschopný a je jednoznačně prokázána diagnóza, je možné ukonč těhotenství i po 24. týdnu gravidity. Základní péči a vyšetř v průběhu těhotenství zajišťují gynekologové. Patří sem rodinná a osobní anamnéza, vyšetř krevních skupin, opakovaná ultrazvuková vyšetř a tzv. biochemický skrínink (stanov hladin některých látek, markerů, v séru matky). Při zjištění ál elům m a dal řen

12 zvýšeného rizika poškoz vývoje plodu, je výskyt vrozených vývojových vad v rodině, vyš věk matky v době porodu, odchylky vývoje plodu patrné při ultrazvukovém vyšetř nebo nález nízkých či naopak vysokých hladin biochemických markerů v séru matky, je třeba vyšetř na specializovaném pracovišti (odděl lékařské genetiky, centrum fetální medicíny apod.). Skríninkové vyšetř biochemických markerů v těhotenství pomáhá stanovit zvýšené riziko postiž plodu chromosomálními aberacemi nebo rozštěpovými vadami neurální trubice a břišní stěny. Provádí se u všech těhotných v 16. týdnu gravidity (tzv. skrínink druhého trimestru) a obvykle se stanovují hladiny AFP (alfafetoproteinu), HCG (lidského choriového gonadotropinu) a ue3 (nekonjugovaného estriolu) v séru matky. Zvýš hladiny HCG spolu se snížm AFP upozorňuje na riziko chromosomálních aberací. Pozitivní výsledek biochemického testu ještě neznamená postiž plodu, je však indikací k cílenému chromosomálnímu vyšetř. V poslední době nabývá na významu skríninkové vyšetř v prvním trimestru s možností prenatální diagnostiky chromosomálních vad, předevm Downova syndromu, v časnějch stádiích gravidity. Toto vyšetř n dosud skríninkem v pravém slova smyslu, neboť se neprovádí u všech těhotných. Test zahrnuje stanov určitých biochemických markerů (PAPP-A, což je plasmatický protein vyskytující se u těhotných žen v prvním trimestru těhotenství a stanov volné β-podjednotky HCG) zároveň s ultrazvukovým vyšetřm tzv. jového projasnění (nuchální translucence) v 12. týdnu gravidity. Pozitivní výsledky skríninkových vyšetř, věk matky nad 35 let v době porodu, nález abnormalit při ultrazvukovém vyšetř plodu a dal rizikové faktory jsou indikací k cílenému vyšetř plodu prenatální diagnostice. S jednotlivými možnostmi prenatální diagnostiky a jejich případnými riziky by měli být budoucí rodiče seznámeni během genetické konzultace, aby se mohli svobodným a informovaným způsobem rozhodnout o dalm postupu. Metody prenatální diagnostiky jsou zejména podrobné ultrazvukové vyšetř na specializovaných pracovištích a vyšetř karyotypu plodu. Buňky plodu jsou nejčastěji získány odběrem plodové vody v týdnu amniocentéza, dále pak odběrem krve plodu z pupečníku (po 20. týdnu) kordocentéza nebo biopsií trofoblastu odběr choriových klků v týdnu. Získané buňky plodu jsou kultivovány a následně cytogeneticky zpracovány (viz Cytogenetika). ál elům m a dal řen

13 Stále významněj je možnost analýzy DNA plodu z buněk trofoblastu a časná molekulární diagnostika závažných dědičných chorob (např. hemofilie). Prenatální zjištění méně závažných VV umožňuje plánovat neodkladnou péči o novorozence již před porodem a dosáhnout tak lepch léčebných výsledků. c) Perinatální a postnatální (terciární) prevence Perinatální prevence spočívá v zajištění fyziologického průběhu porodu a předcház možných komplikací ohrožujících plod (např. hypoxie nedostatečné zásobování tkání kyslíkem). Postnatální prevence zahrnuje všechny postupy, které mohou odstranit nebo alespoň zmírnit projevy VV a dalch patologických stavů dítěte. Příkladem je skrínink fenylketonurie u novorozenců. Provádí se jednoduchým testem z krve (odběr z patičky novorozence) den po porodu. Při potvrz nálezu fenylketonurie je nutné nasadit dietu s omezm fenylalaninu aby se zabránilo poškoz vývoje CNS. ál elům m a dal řen