Genetické příčiny sterility a infertility v ambulantní gynekologické praxi. Šantavý J., Čapková P., Šantavá A., Kolářová J., Adamová K., Vrtěl R.

Transkript

1 Genetické příčiny sterility a infertility v ambulantní gynekologické praxi Šantavý J., Čapková P., Šantavá A., Kolářová J., Adamová K., Vrtěl R.

2 Infertilita Definice: Neschopnost otěhotnět v průběhu jednoho roku Frekvence: % párů Genetické faktory: Chromozomální aberace Genové mutace Syndromy Polymalformace

3 Opakovaná ztráta těhotenství Autoimmunní faktory 20 % Anatomické faktory 16 % Endokrinní faktory 20 % Infekční faktory 0.5 % Genetické rodičovské faktory 3.5 % (Stephenson, Fertil Steril, 1996)

4 Genetické příčiny mužské infertility min. 50 % infertilit Téměř u 50 % mužů kvantitativní nebo kvalitativní porucha spermatogeneze Chromozomální aberace Genové defekty Y chromozomu

5 Oligospermie x azoospermie Chromozomální aberace: Autozomy 1.5 % Gonozomy 4.2 % Celkem 5.7 % Johnson, Fertil Steril, 1998

6 Oligospermie x azoospermie Chromozomální aberace 13.7 % Klinefelterův sy 10.8 % Aneuploidie 48,XXXY 47,XYY Robertsonské translokace Reciproké transkolace 1.5 % Marker a ring chromozom Gonadální dysgeneze

7 NALEZENÉ MIKRODELECE 3,77 % (6/159) INFERTILNÍCH MUŽŮ 15,63 % (5/32) AZOOSPERMICKÝCH MUŽŮ

8 č klin. dg věk karyotyp hypogonadismus 13 47,XXY ,XXY ,XXY ,XXY/46,XY ,XXY/46,XY ,XXY/46,XY ,XY,t(3;8) (qter;gl,2) Chrom. nálezy při podezření na Klinefelter sy 8. hypergonadotropní hypogonadismus 15 47,XYY ageneze testes 1 46,XX ,XX

9 Strukturální abnormality Y chromozomu - delece Y chromozomu - inverze Y chromozomu - ring Y chromozom

10

11 Control AZFa AZFb AZFc Pozn. region SY 16 SY 72 SY 84 SY 86 SY 87 SY 131 SY 134 SY 143 YRRM 1 SY 147 SY 255 SY Δ Δ Δ Δ Δ - Δ Δ Δ Δ Δ Δ - 0 sp./ml 0 sp./ml 10,5 mil. sp./ml 46, X, del(y) 0 sp./ml Δ Δ Δ 0 sp./ml Δ Δ Δ 0 sp./ml

12 Mutace androgenních receptorů jako příčina infertility X-linked recesivní - kompletní androgenní rezistence - inkompletní androgenní rezistence - androgen-rezistence u spinální a bulbární muskulární atrofie - Kennedyho choroba

13 Kompletní androgenní rezistence Karyotyp 46,XY Frekvence: až u 40 % mužů s idiopatickou infertilitou při oligo- nebo azoospermii Aiman, Griffin, N.Engl.J.Med.,1979

14 Inkompletní androgenní rezistence Hypospadie Mikropenis Kryptorchismus Dědičnost: X-linked 50 % riziko pro vnuky postižených

15 Androgenní rezistence u spinální a bulbární muskulární atrofie - Kennedyho choroba Lehké projevy androgen-rezistence Infertilita Gynekomastie Dědičnost: X-linked Ve dekádě života neuronální degenerace

16 Kartagenův syndrom autozomálně recesivní dědičnost Klinické projevy: - snížená motilita spermií - chronická sinusitis - bronchiektázie - situs viscerum inversus

17 Vrozené ageneze vas deferens cystická fibróza ageneze ductus deferens frekvence heterozygotů 1:25 negativní ovlivnění spermiogeneze mutace genů cystické fibrózy nález mutace u 20 % mužů s azoospermií

18 Vrozená ageneze vas deferens cystická fibróza Kongenitální chybění vas deference 1.3 % mužů Cystická fibroza v ČR 1 : Oboustranné chybění ductus deferens Z 600 známých mutací v ČR 70 % delta F508 > 95 % mužů s CF má obstrukční azoospermii

19 Genetické příčiny ženské infertility Turnerův syndrom - karyotyp 45, X - strukturální aberace X chromozomu delece Xp) - mozaikové formy (46,XX/45,X) a další Syndrom triple X - karyotyp XXX Abnormality somatických chromozomů Čistá gonadální dysgeneze

20 Syndrom triple X - karyotyp XXX Frekvence 1: 1000 novorozených dívek Příčina: trizomie X při 1. meiotickém dělení Status: vyšší postava, snížené IQ, opožděná menarche, oligomennorhoea, sterilita Výsledek: nadpočetný X chromozom vede k poruše oogeneze

21 Abnormality somatických chromozomů Reciproká translokace Robertsonská translokace Marker chromozomy Inverze Balancované chrom. aberace dysfertility Dysfertility 4 % párů s chrom. aberacemi

22 Čistá gonadální dysgeneze Karyotyp 46,XX nebo 46,XY 1/3 z nich jeví znaky primárního ovariálního hypergonadotropního hypogonadizmu Závažný vývojový gonádový defekt se sexuálním infantilismem (non Turner sy) Ztráta TDF genu z Y chromozomu Translokace SRY genu z Y chromozomu Riziko gonadoblastomu v 30 %

23 Chrom. nálezy při podezření na m. Turner č. klin. dg věk karyotyp Sy Turner <1 45,X <1 45,X <1 45,X ,X ,X ,X ,X ,X ,XXp <1 45,X/46,XX 10. č. klin. dg věk karyotyp Sy Turner <1 45,X/46,XX ,X/46,XX ,X/46,XX ,X/46,XX ,X/46,XX ,X/46,XX gonad. dysgeneze 16 46,XY ,XXY ,XY/46,XX ,XY/47,XXY

24 Nález der(12) u pacientky po IVF

25 Nález idic18 u pacientky po IVF

26 Rodokmen s odhalenou chromozomální translokací t(7;10)(q34;q24)

27 Výsledky Největší zastoupení mají chromozomální abnormality gonozomů Literární data: 4-5 % Naše studie: 4 % Minoritní mozaicismus (převážně gonozomů): Literární data: 4 % Naše studie: 3,26 %

28 Frekvence chrom. aberací u párů s problematickou reprodukcí: Literární data: 6,5 8 % Naše studie: 6.7 % muži 6 %, ženy 7 % Frekvence chrom. aberací v běžné populaci 0,6 % (Emery, 1990) Frekvence balancovaných translokací u neplodných žen: Literární data: 1.14 % Naše studie: 1.21 % Frekvence balancovaných translokací v běžné populaci: 0,16 % (Schreurs, 2000)

29 Vyšetření doporučená při sterilitě a infertilitě Chromozomální vyšetření včetně genetické konzultace u párů před případnou IVF U párů s chromozomální přestavbou je nezbytné provést chromozomální vyšetření popř. nabídnout preimplantační genetickou diagnostiku U mužů s oligospermií a azoospermií (<10 mil. spermií v 1 ml ejakulátu) je dop. screening na mikrodeleci v oblasti AZF Y chrom. a test na mutace CFTR genu Prenatální chromozomální vyšetření je vhodné zejména u párů po ICSI Chromozomální vyšetření a genetická konsultace jsou nezbytné u dárců germinálních buněk.

30 20 % rodin má pozitivní genealogickou anamnézu Až 60 % plodů spont. potracených v I. trimestru nese chrom. aberaci neslučitelnou se životem