Klasifikace mutací. Z hlediska lokalizace mutací v genotypu. Genové mutace. Chromozomální mutace. Genomové mutace

Transkript

1 Mutace

2 Klasifikace mutací Z hlediska lokalizace mutací v genotypu Genové mutace Chromozomální mutace Genomové mutace

3 Vznik genových mutací Tranzice pyrim. za pyrim. C na T T na C purin za purin A na G G na A Příklad: A-T A-C T-A mutace normální

4 Vznik genových mutací Transverze purin za pyrim. A na T, C G na C,T pyrim. za purin T na A, G C na G, A A-T A-T T-C A-T mutace normální T-A...

5 Mechanismus vzniku mutací - příklad genové mutace - delece ZLOM YPERIT FRAGMENT Alkylace ZLOM Porušení diesterových vazeb

6 Mechanismus vzniku mutací - příklady genové - KOFEIN KOFEIN Porucha replikace DEFICIENCE (DELECE)

7 Mechanismus vzniku mutací - příklady genových mutací Změna komplementarity Substituce analogy bází Inzerce A T C G T A C G C G A C A T G C G C G C G C T A T A A Bu A T G C G C T A G C G C

8 Vznik genových mutací Ve stabilní DNA mutagen A T A Bu

9 Vznik genových mutací Při replikaci mutagen

10 Vznik genových mutací Při translaci mutagen U-G-G U-C-G serin prolin

11 Vznik genových mutací Při transkripci mrna mutagen

12 Vznik chromozomových mutací Intrachromozomální A B C D Delece B C D A B C D Deficience A C D

13 Vznik chromozomových mutací Intrachromozomální A B C D Inverze A C B D Rig. chr. A B C D Duplikace A BC BC D

14 Vznik chromozomových mutací Interchromozomální Robertsonská translokace (chr. fuse) Tandemová translokace

15 Mechanismus vzniku mutací Genomové t. aneuploidie a) nondisjunkce při meiose Normální meiosa Meiosa s nondisjunkcí

16 Mechanismus vzniku mutací Gemómové t. aneuploidie b) anafáze lag při meiose Normální meioza Meioza anafáze lag

17 Mechanismus vzniku mutací Genomové t. aneuploidie aa) při mitoze bb) při mitoze Mitoza s nondisjuncí Mitoza anafáze lag

18 Mechanismus vzniku mutací a) endomitosou Genomové t. euploidie MITOZA ENDOMITOZA TETRAPLOIDIE Mitotická polyploidie

19 Mechanismus vzniku mutací Gemómové t. euploidie b) oplozením diploidní gamety TRIPLOIDIE + diploidní vajíčko haploidní spermie Meiotická polyploidie

20 Abnormální karyotypy Změny v počtu chromozomů Polyploidie Aneuploidie - násobky celé sady chromozomů - vznikají endomitózou (dělení chromozomů bez rozdělení buňky) - změna počtu jednotlivých chromozomů - vznikají poruchou mitózy (nondisjunkcí, anafází lag)

21 Abnormální karyotypy Frekvence nejčastějších trisomií Na 1000 živě narozených dětí Trisomie 21 1,2 Downův syndrom Trisomie 18 0,2 Edwardsův syndrom Trisomie 13 0,1 Patauův syndrom (delece na 5. chr. 0,05 Syndrom kočičího křiku)

22 Abnormální karyotypy Závislost VCA na věku matky Počet na 1000 narozených dětí (otec v podstatě neovlivňuje) u 20 letých matek 1 u 30 letých matek 1,5 u 36 letých matek 7 u 40 letých matek 15 u 45 letých matek 50

23 Abnormální karyotypy Četnost vrozených chromozomálních anomálií (VCA) - nese ji 30-50% fertilizovaných vajíček - 0,5% tj. 1 z 200 narozených dětí - 2,5% nedonošených dětí - cca 5% mrtvě narozených dětí - většina plodů s chrom. anomálií je potracených - aberace pohlavních chromozomů u chlapců je cca 2x vyšší

24 Abnormální karyotypy Početní zastoupení VCA ve spontánních potratech Monosomie 19 % Trisomie 51 % Triploidie 18 % Teraploidie 6% Strukturální přestavby 6%

25 Abnormální karyotypy Anomálie pohlavních chromozomů Nese je 0,21 % novorozenců 0,14 % dívek 0,27 % chlapců

26 Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci Turnerův syndrom (monosomie X) X chybění jednoho ze dvou X chromozomů ženy 0,08/1000 porodů - infertilita - mentální retardace - nízký vzrůst - absence sekundárních pohlavních znaků - degenerace ovarií - aj.

27 Turnerův syndrom (monosomie X)

28 Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci Supersamice (trisomie X) XXX jeden chromozom X navíc u ženy 0,5/1000 porodů - snížená inteligence - často schizofrenie - někdy neplodnost - poruchy menstruace a klimakteria

29 Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci Klinefelterův syndrom XXY jeden chromozom X navíc u muže 1,0/1000 porodů - podobnost Downovu syndromu ale normální vzrůst - mentální retardace - infertilita - eunuchoidní vzhled

30 Klinefelterův syndrom

31 13 letý pacient s Klinefelterovým syndromem a karyotypem 47XXY

32 Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci Supersamec (polysomie Y) XYY jeden chromozom Y navíc u muže 0,8/1000 porodů - nadprůměrná výška - plodnost zachována - agresivita - zločinnost

33 Přehled nejvýznamnějších chromozomálních aberací ANEUPLOIDIE AUTOSOMŮ Downův syndrom - trisomie chromosomu 21-47, XY, +21 (nebo 47, XX, +21) - incidence 1/600 1/800 novorozenců - okrouhlá tvář, psychomotorická retardace, hypertelorismus, mongoloidní směr očních štěrbin, epikantus, vrozené srdeční vady, zvětšený jazyk - makroglosie (otevřená ústa), Bruchfieldovy skrny na duhovce

34 Downův syndrom

35 Karyotyp pacienta s Downovým syndromem

36 Přehled nejvýznamnějších chromozomálních aberací ANEUPLOIDIE AUTOSOMŮ Edwardsův syndrom - trisomie chromosomu 18-47, XY, +18 (47, XX, +18) - incidence 1 / / 5000 (1 / ) - syndaktylie, polydaktylie, dolichocefalie, mnohačetné malformace - těžce postižené dítě, které neprospívá a umírá zpravidla několik týdnů až měsíců po narození

37 Přehled nejvýznamnějších chromozomálních aberací ANEUPLOIDIE AUTOSOMŮ Patauův syndrom - trisomie chromosomu 13-47, XY, +13 (47, XX, +13) - incidence 1 / novorozenců - translokační formy [46,XX, t(13,13)] jsou velmi vzácné - rozštěp rtu a patra, polycystické ledviny - těžce postižené neprospívající děti - přežívají pouze několik dní až týdnů po narození

38 Přehled nejvýznamnějších chromozomálních aberací STRUKTURNÍ CHROMOZOMÁLNÍ ABERACE DELECE CHROMOZOMŮ Cri du chat syndrome (= cat cry syndrome), respektive syndrom kočičího pláče - incidence 1/ (novorozenců) - delece krátkého raménka chromozomu 5-46, XX, del (5p) nebo 46, XX, del 5p- (starší způsob zápisu) - u novorozenců pláč připomínající mňoukání kočky

39 Karyotyp spontánně potraceného plodu těžce postiženého vrozenými vývojovými vadami. Cytogetickým vyšetřením byla prokázána triploidie

40 Klasifikace mutací Z hlediska typu buněk, ve kterých mutace vznikají Gametické mutace Somatické mutace

41 Klasifikace mutací Z hlediska praktického Spontánní mutace Indukované mutace

42 Klasifikace mutací Podle nadřazenosti nebo podřazenosti mutované alely vůči původní Přímé mutace Zpětné mutace

43 Klasifikace mutací Podle účinku na fenotyp nositele se člení na mutace Vitální mutace Letální mutace

44 Klasifikace mutací Z evolučního hlediska Preferované mutace Neutrální mutace Zakázané mutace

45 Klasifikace mutací Z hlediska sekvencí v molekule DNA Mutace kódujících sekvencí Mutace nekódujících sekvencí

46 Klasifikace mutací Podle účinku mutované alely na množství, aktivitu nebo absenci enzymů Hypomorfní mutace Amorfní mutace Neomorfní mutace Antimorfní mutace Hypermorfní mutace

47 Mutace a reparace Mutagen Gen (chromozom) Reparační mechanismy Absorbce mutagenu Gen (chromozom) Premutační změna mutant reparovaný normální gen (chromozom)

48 Mutace a reparace - příklad reparací - endonukleáza endonukleáza DNA polymeráza A Bu A A T Bu DNA ligáza

49 Mutace a reparace - příklad reparací - endonukleáza A Bu A T A T

50 Mutace a reparace - příklad reparací - endonukleáza A Bu

51 Mutace a reparace - příklad reparací - endonukleáza Světlo A Bu A T Aktivace fotoreaktivních enzymů