STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn.: SUKLS125267/2014 Vyřizuje/linka: Mgr. Eva Forgáčová Datum: Č. j. sukl46701/2015 Vyvěšeno dne: R O Z H O D N U T Í Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g, 39h a 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 67, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Ústav ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků náležejících do referenční skupiny č. 89/1 Parasympatomimetika p.o. (kromě distigminu), tj.: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu MYTELASE POR TBL NOB 50X10MG SYNTOSTIGMIN POR TBL NOB 20X15MG 1. Stanovuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. f) a dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a v návaznosti na ustanovení 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) pro referenční skupinu č. 89/1 Parasympatomimetika p.o. (kromě distigminu) základní úhradu ve výši 8,6550 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD ). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem ke všem dalším výrokům uvedeným v tomto rozhodnutí, tj. k výrokům č. 2 a 3, které jsou ve vztahu k tomuto výroku výroky navazujícími. 2. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu MYTELASE POR TBL NOB 50X10MG F-CAU N/ Strana 1 (celkem 23)

2 do referenční skupiny č. 89/1 Parasympatomimetika p.o. (kromě distigminu) dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění mění dosavadní výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku tak, že nově činí 72,13 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 33 odst. 1 a 2 a ustanovení 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mění dosavadní podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku tak, že je nově stanovuje takto: L/NEU P: Ambenonium je hrazeno u pacientů s myasthenia gravis vyžadujících léčbu inhibitory cholinesterézy při neúčinnosti či nesnášenlivosti pyridostigminu. 3. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu SYNTOSTIGMIN POR TBL NOB 20X15MG do referenční skupiny č. 89/1 Parasympatomimetika p.o. (kromě distigminu) dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění mění dosavadní výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku tak, že nově činí 43,28 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 33 odst. 1 a 2 a ustanovení 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mění dosavadní podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které zůstávají stanoveny takto: L/NEU P: Neostigmin je hrazen pacientům s myasthenia gravis a kongenitálními myastenickými syndromy vyžadujících léčbu inhibitory cholinesterázy jako aditivní krátkodobou léčbu ke zlepšení kousání a polykání či jako monoterapie u okulární formy myasthenia gravis. Neostigmin je indikován neurologem, urologem, gynekologem, urogynekologem jako terapie hypoaktivity detrusoru neurogenního i non-neurogenního původu. Toto platí i pro léčivý přípravek: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu SYNTOSTIGMIN POR TBL NOB 20X15MG B F-CAU N/ Strana 2 (celkem 23)

3 Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS125267/2014, s těmito účastníky řízení: sanofi-aventis, s.r.o. IČ: Evropská 846/176a, Praha 6 Vokovice Česká republika Zentiva, a.s. IČ: Einsteinova 24, Bratislava Slovenská republika Zastoupena: sanofi-aventis, s.r.o. IČ: Evropská 846/176a, Praha 6 Vokovice Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, F-CAU N/ Strana 3 (celkem 23)

4 IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne Ústav z moci úřední v rámci revize systému úhrad ve smyslu ustanovení 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění zahájil správní řízení sp. zn. SUKLS125267/2014 o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků náležejících do referenční skupiny č. 89/1 Parasympatomimetika p.o. (kromě distigminu). Správní řízení bylo zahájeno v souladu s ustanovením 39g odst. 7 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle ustanovení 144 odst. 2 správního řádu uplynutím lhůty v délce 15 dnů stanovené ve veřejné vyhlášce č. j. sukl125298/2014 vyvěšené na úřední desce Ústavu dne a zároveň Ústav tímto v souladu s ustanovením 144 odst. 6 správního řádu doručil všem účastníkům řízení oznámení o zahájení tohoto správního řízení. Správní řízení bylo zahájeno ve věci změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění těchto léčivých přípravků: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu MYTELASE POR TBL NOB 50X10MG SYNTOSTIGMIN POR TBL NOB 20X15MG Správní řízení bylo vedeno podle ustanovení 140 správního řádu jako společné pro celou skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do výše uvedené skupiny léčivých přípravků. Podmínky pro vedení společného řízení byly v tomto případě dány, F-CAU N/ Strana 4 (celkem 23)

5 jednotlivá řízení spolu věcně souvisejí, neboť ustanovení 39c odst. 1 věty čtvrté zákona o veřejném zdravotním pojištění stanoví, že referenční skupiny jsou skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Samo toto ustanovení deklaruje, že na léčivé přípravky zařazené do jedné skupiny [ať již tato skupina odpovídá referenční skupině stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb. (dále též referenční skupina ), či jde o skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, která ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. uvedena není (dále též skupina v zásadě zaměnitelných přípravků )], má být nahlíženo pro potřeby stanovování výší a podmínek úhrad obdobně. Skupině přípravků je ve správním řízení stanovena základní úhrada, která je pro všechny léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny či skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků shodná a je základem pro stanovení úhrady konkrétního léčivého přípravku. Stanovení základní úhrady je tak základním stavebním kamenem správních řízení o stanovování a změnách výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do této jedné konkrétní skupiny léčivých přípravků. Společnému řízení dále nebránila povaha věci, ani účel řízení anebo ochrana práv nebo oprávněných zájmů účastníků. Ústav ve správním řízení po shromáždění veškerých podkladů, shrnul výsledky zjišťování do návrhu hodnotící zprávy. Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. Dne obdržel Ústav společné odborné stanovisko Společnosti všeobecných lékařů a Společnosti praktických lékařů ČR k několika revizním správním řízením vedených Ústavem. Dokument č. j. sukl132745/2014 byl do spisu sp. zn. SUKLS125267/2014 vložen dne administrativním pochybením, odborné společnosti se v něm nevyjadřují k léčivým přípravkům s obsahem léčivých látek neostigmin a ambenonium, se kterými je vedeno správní řízení, tudíž pro samotné správní řízení není tento dokument relevantní. Dne Ústav vložil do spisu cenové reference a podklady pro stanovení úhrady pod č. j. sukl134921/2014. Dne Ústav usnesením č. j. sukl134930/2014 prodloužil lhůtu k navrhování důkazů a činění návrhů dle ustanovení 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění do z důvodu pozdějšího založení cenových referencí do spisu. Ve stanovené lhůtě Ústav neobdržel žádná vyjádření účastníků řízení. Dne Ústav ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl166890/2014 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě Ústav neobdržel žádná vyjádření účastníků řízení. Dne Ústav obdržel odborné stanovisko České urologické společnosti (vloženo do spisu dne ), která uvádí, že nemá k finální hodnotící zprávě žádné připomínky. Dne Ústav obdržel odborné stanovisko České neurologické společnosti (ČNS) (vloženo do spisu dne ), která navrhuje rozšíření textu indikačního omezení přípravku SYNTOSTIGMIN F-CAU N/ Strana 5 (celkem 23)

6 v části indikace: monoterapie kongenitálního myastenického syndromu. Dávka je individuální, v některých případech je nutné užít dle tolerance až 240mg denně. Ústav uvádí, že odbornou společností navrhovaná indikace není obsažena v platném SPC, v němž není uvedena ani možnost podávání dětem mladším 3 let, což v případě kongenitálních myastenických syndromů připadá v úvahu. Uvedená dávka rovněž překračuje maximální dávku uvedenou v SPC (150mg). Ústav může stanovit úhradu u registrovaného léčivého přípravku i pro indikace v souhrnu údajů o přípravku neuvedené, jestliže je použití léčivého přípravku dostatečně odůvodněno současným vědeckým poznáním a je-li použití léčivého přípravku jedinou možností léčby, nebo je-li nákladově efektivní ve srovnání se stávající léčbou. Dne Ústav vzhledem k tomu, že nedisponuje dostatečnými důkazy pro přiznání úhrady v souladu s ustanovením 39b odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění v indikaci monoterapie kongenitálního myastenického syndromu, zaslal žádost ČNS, aby ta svoji původní žádost doplnila o informace týkající se stávajícího způsobu a úhrady léčby kongenitálních myastenických syndromů (CMS) v podmínkách ČR včetně odhadovaného počtu léčených pacientů. Dne Ústav obdržel od ČNS odpověď na žádost. Odborná společnost uvádí: Termín kongenitální myastenický syndrom je soubor diagnóz, kam spadají všechny dědičné choroby podmíněné mutací genů, které kódují různé proteiny neuromuskulární junkce. Léze jsou presynaptické, synaptické a postsynaptické. Asi 70 % tvoří mutace bílkovin, které tvoří ACH ionofor na postsynaptické membráně (CHRN A-E). Tam je podávání inhibitorů CHE indikováno (stejně jako u autoimunitní myastenie gravis). Do léčebného repertoáru nepochybně, i když ne často, takový krátkodobě působící preparát patří. U presynaptických a synaptických lézí je problém, že jde o řadu extrémně vzácných poruch "ultraorphan", kde jsou naše zkušenosti velmi limitované. Nepochybně může ale část pacientů z této léčby profitovat, naopak někteří se po podání inhibitorů zhorší a ICHE jsou kontraindikovány (např. mutace v DOK7). K odhadu počtu pacientů odborná společnost uvádí, že se jedná o velmi úzkou skupinu nemocných. Z vyjádření odborné společnosti vyplývá, že indikovanou skupinou pro podání inhibitorů ACHE s indikací kongenitální myastenický syndrom jsou pacienti s mutací bílkovin, které tvoří ACH ionofor na postsynaptické membráně (CHRN A-E). Terapie onemocnění, kde jsou léze lokalizované na presynaptické a synaptické membráně, pak dle vyjádření odborné společnosti závisí na charakteru léčebné odpovědi pacienta po podání inhibitoru ACHE. Ústav tak vyvozuje, že s ohledem na extrémně vzácnou poruchu se takto specifická diagnóza tj. přesné rozlišení lokalizace léze neuromuskulární junkce v praxi před nasazením terapie neprovádí, léčba inhibitory ACHE se tak ukončí v případě neúčinnosti či projevu nežádoucích účinků. Kongenitální myastenické syndromy (CMS) jsou heterogenní skupinou geneticky podmíněných poruch nervosvalového přenosu na podkladě strukturálního postižení nervosvalové ploténky, myastenia gravis naproti tomu vzniká na základě autoimunitního procesu. Pro kongenitální myastenický syndrom je typická svalová únavnost zahrnující svalstvo okulární, bulbární a kosterní. První klinické symptomy se objevuji krátce po narození nebo v útlém dětství. Mezi typické příznaky v dětském věku patři porucha sání v důsledku slabosti obličejových svalů a slabý pláč. Respirační potíže s apnoickými pauzami a cyanózou hned po narození jsou vzácné, dekompenzace stavu hrozí při horečkách a infekcích. Ačkoliv příčina vzniku onemocnění mystenia gravis a kongenitálního myastenického syndromu liší, klinické příznaky, průběh, stanovení diagnózy a terapeutický přístup je obdobný. K léčebným možnostem léčby kongenitálních myastenických syndromů, které uvádí klinická doporučení (13,15,17), patří inhibitory AChE pyridostigmin, distigmin a ambenonium (Podrobněji v části Charakteristika léčivých látek v rámci referenční skupiny ). F-CAU N/ Strana 6 (celkem 23)

7 Základním terapeutickým přístupem je stejně jako u myastenia gravis podání pyridostigminu. Léčivá látka neostigmin se podává krátkodobě jako add on terapie ke zlepšení kousání a polykání před jídlem. Léky první volby jsou inhibitory acetylcholinu, použití předmětného léčivého přípravku tak patří do spektra základní terapie. Podání neostigminu v těchto indikacích podporuje znění doporučených postupů, vyjádření odborné společnosti a realizovaná praxe, viz. Ústavem shromážděné kazuistiky (13,14,15). Ústav tedy nepovažuje úpravu znění textu podmínek ve smyslu začlenění textu indikace kongenitální myastenické syndromy a stanovení úhrady léčivého přípravku SYNTOSTIGMIN v souladu s ustanovením 39b odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění za postup, který by již dnes nereflektoval realizovanou praxi a vedl k nárůstu počtu indikovaných pacientů. Charakteristika onemocnění a možnosti léčby jsou blíže popsány níže v části Charakteristika léčivých látek v rámci referenční skupiny. Odůvodnění změny podmínek úhrady pak v části Stanovené podmínky úhrady. S ohledem na změnu podmínek úhrady Ústav přistoupil k vydání nové finální hodnotící zprávy. Dne Ústav ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl22274/2015 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě Ústav obdržel tato vyjádření účastníků řízení: Dne Ústav obdržel podání účastníka řízení (Svaz zdravotních pojišťoven ČR), který souhlasí s přidáním indikace kongenitální myastenický syndrom pro neostigmin, ale navrhuje ponechat původní preskripční omezení neostigminu L/NEU, URN, GYN a neuvádět odbornosti v indikačním omezení. V souladu s aktuální rozhodovací praxí Ústav v textu preskripčního omezení uvádí jen odbornost (NEU), která má oprávnění předepisovat daný lék ve všech uvedených indikacích. Lékařské odbornosti, které mají oprávnění předepisovat daný lék jen ve vymezeném okruhu indikací, jsou uvedeny v textu indikačního omezení. Pokud by Ústav přistoupil na návrh SZP, byli by v textu preskripčního omezení uvedeni odborní lékaři (URN, GYN), kteří k preskripci indikace myastenia gravis a kongenitálními myastenickými syndromy nemají potřebnou odbornou kvalifikaci. Preskripční omezení navržené SPZ nemá odbornou podporu a mohlo by vést k neúčelnému nakládání s prostředky veřejného zdravotního pojištění. Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. SPC přípravku MYTELASE, dostupné z: 2. SPC přípravků SYTOSTIGMIN P.O., dostupné z: 3. Piťha J. et al., KLINICKÝ STANDARD PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU MYASTHENIA GRAVIS, 2011, dostupné z: KS/index.htm 4. Mentaza R. et al., CURRENT AND EMERGING THERAPIES FOR THE TRATMENT OF MYSTHENIA GRAVIS, Neuropsychatric disease and tratment 2011, 3, dostupné z: F-CAU N/ Strana 7 (celkem 23)

8 5. Gilhus N. E. et. al., Myasthenia Gravis: A Review of Available Treatment Approaches, Autoimmune Diseases 2011, dostupné z: 6. SPC přípravku MESTINON, dostupné z: 7. ROZHODNUTÍ v revizním správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 89/1 a léčivé látky pyridostigmin, sp. zn. SUKLS180371/2010, ze dne , které nabylo právní moci dne WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; Complete ATC index DDD pro neostigmin a ambenonium, dostupné z: 9. Dokument FU-RS_89_1-2q2014_kurzy_4_6_2014-SUKLS125267_2014-oprava.pdf založený do spisu dne Dokument Odhad_úspor-89_1-SUKLS125267_2014.pdf založený do spisu dne Dokument paragraf16-rs_89_1-sukls125267_2014.pdf založený do spisu dne Dokument Příloha2_sk163_2q2014_sukls125267_2014.pdf založený do spisu dne Jakubíková M., Kongenitální myastenické syndromy a myasthenia gravis dětského věku, Neurologie pro praxi 2010, 11, dostupné z: Adamovičová A., et al., Kongenitální myastenie jako příčina respiračního selhání u dvou kojenců a batolete kaustiky, Česká a Slovenská Neurologie, 2012, 75, dostupné z: Adamovičova et al., Kongenitální myastenické syndromy kazuistiky, Česká a Slovenská neurologie, 2010, 73, dostupné z: Engel A. G., Current Status of the Congenital Myasthenic Syndromes, Neuromuscular Disorders, 2012, dostupné z: McConkey P.P. et al., Congenital myasthenic syndrome: A rare, potentially treatable cause of respirátory failure in a floppy infant, anaesthesia and intensive care, 2000, 28, dostupné z: Abicht A. et al., Contenital myasthenic syndromes, GeneReiews, last revision June 28, 2012, dostupné z: List of rare diseases and symonyms, Orphanet report series, July 2014, dostupné z: pdf Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Charakteristika léčivých látek v rámci referenční skupiny Do referenční skupiny č. 89/1 parasympatomimetika, p.o. (kromě distigminu) jsou dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. zařazeny následující léčivé látky: N07AA01 neostigmin N07AA30 ambenonium Neostigmin je nepřímé parasympatomimetikum, jehož mechanismus účinku spočívá v reverzibilní inhibici acetylcholinesterázy. Výsledkem je vyšší koncentrace acetylcholinu na nervosvalové ploténce a prolongace jeho efektu. Nejvýraznější farmakologické účinky se projevují na nervosvalové ploténce kosterních svalů (zvyšuje svalovou kontrakci a zlepšuje svalovou výkonnost), dále v oblasti oka (vyvolává F-CAU N/ Strana 8 (celkem 23)

9 miózu), urogenitálního systému (zvyšuje tonus detrusoru), trávicího ústrojí (stimuluje motilitu trávicího ústrojí a zvyšuje tonus žaludku), respiračního ústrojí (může vést k bronchokonstrikci, vede ke zvýšení salivace), potních žláz (zvyšuje sekreci) a kardiovaskulárního ústrojí (může vést k bradykardii). Hlavní klinické využití podle platného SPC neostigminu p.o. je použití při terapii myasthenia gravis (MG) a hypoaktivity detrusoru neurogenního i non-neurogenního původu. Hypoaktivita detrusoru se vyskytuje jako následek porušení neurální kontroly dolních močových cest při mnoho onemocnění nebo úrazech nervového systému. Mezi nejdůležitější léčebné cíle patří důsledná ochrana horních močových cest a eliminace či zvládnutí inkontinence moči na společensky přijatelnou mez. Neostigmin se používá ke zvýšení kontraktivity detrusoru a uvolnění svalových svěračů prostřednictvím M-receptorů, čímž podporuje vyprazdňování. Má velmi rychlý nástup účinku, který je ale krátkodobý (2-3 hodiny). Nejčastěji se používá v kombinaci s pyridostigminem (lék první volby u MG) nebo s ambenoniem u pacientů s bulbárními příznaky nebo v monoterapii u okulární formy MG (1,3) Ambenonium ve srovnání s neostigminem má výhodu delšího farmakologického působení a slaběji vyjádřených nežádoucích účinků na gastrointestinální trakt. Protrahované působení má za následek i vyšší reziduální účinek během noci. Je rezervován jako možná alternativa při špatné snášenlivosti pyridostigminu nebo při alergii na brom. Vzhledem k protrahovanému účinku je zde vyšší riziko kumulace (1). Inhibitory acetylcholinesterázy (IAchE) vykazují obecně dobrou toleranci. Nežádoucí účinky jsou zapříčiněny cholinergní stimulací muskarinových ACHR receptorů v hladkém svalstvu a žlázách se zevní sekrecí. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou střevní hypermotilita spojená s abdominálními bolestmi a průjmy, salivace, zvýšená bronchiální sekrece, bradykardie a hypotenze. Při vysokých dávkách se projevují nikotinové cholinergní nežádoucí účinky svalové fascikulace, křeče (1,6). Myasthenia gravis (MG) je autoimunitní onemocnění nervosvalového přenosu, charakterizované kolísavou slabostí a unavitelností příčně pruhovaných svalů (očních, bulbárních, pletencových, šíjových a dýchacích) bez poruchy reflexů a citlivosti nebo dalších neurologických funkcí. V 80 % případů je toto onemocnění zprostředkováno autoprotilátkami proti nikotinovému acetylcholinovému receptoru (AChR). V jiných případech jsou přítomné protilátky proti svalové specifické kináze (umožňuje inkorporaci AChR do postsynaptické membrány) nebo zatím neurčené protilátky. Svou roli v rozvoji MG sehrávají autoimunitní a degenerativní pochody na nervosvalovém spojení příčně pruhovaných svalů, které vedou k redukci funkčních AChR. V imunitních pochodech se uplatňují vlivy genetické, hormonální, enviromnentální a imunitní (3,4). V současné době se uvažuje o 3 mechanismech protilátkového působení, které vedou ke zhoršení funkce či redukci počtu AChR: - Zvýšená endocytóza a degradace AChR - Funkční blokáda vazebného místa pro AchR - Komplementem zprostředkované poškození postsynaptické membrány Důležitou roli v patogenezi MG hraje thymus. U pacientů s AChR pozitivními protilátkami jsou často nalézány patologické abnormality thymu (zhoubné nebo nezhoubné). Antigenní epitopy acetylcholinového receptoru (AChR), pocházejí z myoidních buněk v thymu, Dominantní roli v rozvoji MG mají AChR specifické CD+ T-lmyfocyty, které se nacházející v thymu a periferní krvi, a jsou chybně rozpoznány T buněčnými receptory autoreaktivních T lymfocytu, jako tělu cizí. Autoreaktivní T lymfocyty pak stimulují B buňky k produkci autoprotilátek (4). Přesná imunopatogeneze onemocnění není známá. Onemocnění se nejčastěji manifestuje při oslabení organismu jako respirační či jiné infekce, vlivem stresu, podáním rizikových látek, očkováním, operační zátěží. Prognóza onemocnění se odvíjí od včasnosti stanovení diagnózy a zavedení adekvátní terapie. Generalizovaná forma MG postihuje různé svalové skupiny, forma fokální pouze svaly extraokulární. Včasným stanovením diagnózy a moderními terapeutickými postupy je možné dosáhnout u více než 80 F-CAU N/ Strana 9 (celkem 23)

10 % pacientů dlouhodobé klinické remise, přesto za některých okolností může dojit k exacerbaci choroby, která může vyústit do myastenické krize (3,4). Symptomatická léčba spočívá v podávání inhibitorů cholinesterázy (pyridostigmin, neostigmin ambenonium), které zvyšují nabídku AChR v oblasti nervosvalové ploténky. Kortikoidy (prednison) a imunosupresivní léčba (mykofenolát, azatioprin, cyklofosfamid atd.) zasahují přímo do imunopatologických pochodů. Diagnostické postupy a specializovaná léčba vyžadují zkušený tým odborníků, proto léčba probíhá formou centralizované péče, spočívající poskytování komplexní diagnostiky, léčby a dispenzární péče. Další možností je chirurgická léčba spočívající v odstranění thymu nebo jeho nádoru. Thymektomie není indikována u okulární formy a generalizované formy s protilátkami proti svalově specifické tyrozinkináze (3,5). Prvním lékem volby v terapii MG je pyridostigmin. Jeho efekt lze pozorovat cca do 0,5 hodiny, maximální účinnosti je patrná za 1-2 hodiny po požití a trvá 3-5 hodin. Dávkování je velmi individuální, vázané na denní aktivity pacienta. V případě exacerbace onemocnění, např. vlivem infekce, při větší fyzické zátěži, stresu apod. je možné opatrně dávku zvýšit až na 1200 mg (3,5,6). V případě pacientů rezistentních na pyridostigmin nebo alergických na brom je možné podat ambenonium. Léčivé látky distigmin a neostigmin jsou jako doplňující léčivé látky v symptomatické terapii myastenie gravis uvedeny v doporučených postupech uplatňovaných v klinické praxi v ČR pouze pro léčbu určitých příznaků. Distigmin se podává při ranní svalové slabosti. Neostigmin se podává krátkodobě ke zlepšení kousání a polykání půl hodiny před jídlem. Distigmin a neostigmin se zřídka používají v monoterapii, spíše v kombinaci s přípravky s obsahem pyridostigminu nebo ambenonia. Neostigmin je používán velmi sporadicky v monoterapii u okulární MG. (3). Při diagnostice MG je třeba odlišit jinou kategorii poruch nervosvalového přenosu a to kongenitální myastenické syndromy (CMS). Na rozdíl od ostatních myastenických syndromů nejsou kongenitální myastenické syndromy založeny na podkladě autoimunitního poškození nervosvalové ploténky. CMS jsou vzácné, autozomálně recesivně dědičné choroby nervosvalového přenosu s projevem příznaků již po narození nebo v raném dětství. Jedná se o heterogenní skupinu onemocnění, u nichž je porucha nervosvalového přenosu způsobena mutacemi genů pro některou z bílkovin, které se podílejí na nervosvalovém přenosu s různými klinickými projev. Patří mezi ně defekty v acetylcholinové resyntéze a uskladňování, nedostatek synaptických vezikul, snížené kvantové uvolňováni acetycholinu, deficience acetycholinesterázy a defekty AChR nebo jiných proteinů postsynaptické membrany. Základní klasifikace těchto syndromů je na: - Presynaptické CMS ((např. defekt v resyntéze acetylcholinu zapříčiněný mutací v genu pro cholinovou acetyltransferázu CHAT) - Synaptické CMS (deficit nebo absence acetylcholinesterázy na podkladě mutace genu COLQ) - Postsynaptické CMS (např. porucha funkce AChR) Onemocnění se projevuje kongenitálně nebo do 2 let věku. Prevalence v populaci je 1 2 postižené děti na milion nepostižených, uvedených v Seznamu vzácných onemocnění (17). U jednotlivých typů se liší klinické projevy, jejich závažnost i léčba. Některé formy tohoto onemocnění mohou ohrožovat nemocného na životě (závažná slabost a dechová nedostatečnost), jiné jsou dobře léčitelné (např. inhibitory acetylcholinesterázy u deficitu CHAT, deficitu rapsynu) a projevují se jen mírnou svalovou slabostí při fyzické zátěži (13). Pacienti s mírnými projevy mohou unikat správné diagnóze nebo jsou mylně vedeni jako kongenitální či metabolická myopatie nebo klasická myastenie. Klinickými projevy jsou svalová únavnost postihující svalstvo okulární, bulbární a kosterní. Typická je u kojenců porucha sání v důsledku slabosti obličejových svalů a slabý pláč. Velmi častým příznakem CMS je porucha okulomotoriky v raném dětství ve smyslu oftalmoplegie nebo fluktuující ptózy s postupnou progresí. K závažné exacerbaci symptomů může dojít v důsledku horečkou nebo infekčním onemocněním. U postižených novorozenců se může již při narození objevit respiratorní insuficience s náhlou apnoí a cyanózou. F-CAU N/ Strana 10 (celkem 23)

11 Diagnostika je založená hlavně na molekulárně genetické analýze. Podobně jako v případě MG je léčba multidisciplinární zahrnující rehabilitaci, fyzioterapii, ortopedickou léčbu, péči o respirační ústrojí, gastrointestinální funkce, výživu a kardiologii. Lékem první volby jsou IAChE. Dle literárních údajů se nejčastěji používají pyridostigmin (MESTINON), ambenonium (MYTELASE), krátkodobě působící neostigmin (SYNTOSTIGMIN) nebo dlouhodobě působící distigmin. Žádná z uvedených léčivých látek nemá v SPC uvedenou indikaci kongenitální myastenické syndromy a úhrada v této indikaci není upravena ani platnými podmínkami úhrady. Použití IAChE v terapii kongenitálních myastenických syndromů vyplývá z českých i zahraničních kauzuistik. IAChE jsou v nich indikovány dětem od kojeneckého věku při prokázaném kongenitálním myastenickém syndromu a dobré klinické odpovědi na IAchE (syntostigminový test, elektromyografie). Definitivní diagnóza pak může být potvrzena na molekulárně genetické úrovní prokázáním mutací genů (např. prokázáním heterozygotní mutace RAPSN genu) (15,17). Použití IAChE v terapii kongenitálních myastenických syndromů rovněž vyplývá ze zahraničních doporučení (16,18). K potlačení nežádoucích účinků neostigminu je vhodné v některých případech podávat současně v malých dávkách atropin 0,1 0,5 mg 3krát denně. S opatrností je u dětí podáván 3,4-diaminopyridin (3,4 DAP), jedná se o blokátor kaliového kanálu, který zvyšuje uvolňování acetycholinu a prodlužuje presynaptický akční potenciál (FIRDAPSE - rovněž nemá registraci a úhradu pro děti v této indikaci). Dalšími léčivými látkami, které se používají v terapii CMS, v závislosti na typu postižení nervosvalového přenosu, jsou efedrin (při deficitu acetylcholinu). V případě slow-chanel formy CMS se v některých případech používá quinidin (antiarytmikum I. třídy) nebo fluoxetin (antidepresívum), které prodlužují aktivaci AChR s následným zlepšením svalové slabosti, jejich použití je limitováno výraznými nežádoucími účinky. Žádná z uvedených léčivých látek není v dané indikaci v podmínkách klinické praxe v ČR, při zohlednění limitace úhrady dané podmínkami úhrady, hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Použití IAchE v terapii CMS je dokumentováno klinickou praxí v ČR i mezinárodně (13-18). Ústav zvolil na základě výše uvedeného pro léčivé látky neostigmin a ambenonium referenční indikaci terapie mysthenia gravis při neuspokojivé odpovědi na pyridostigmin (mimo distigmin p.o.). Charakteristika léčivých látek nezařazených do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků Nebyla nalezena terapie v zásadě zaměnitelná, s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím. Léčivá látka pyridostigmin je léčivem první volby v terapii MG, léčivá látka neostigmin se používá ke krátkodobé léčbě ke zlepšení kousání a polykání a ambenonium je možností druhé volby při neúčinnosti nebo nežádoucích účincích pyridostigminu. S ohledem na postavení v klinické praxi nejsou léčivé látky neostigmin a ambenonium terapeuticky zaměnitelné s léčivou látkou pyridostigmin. Léčivá látka distigmin je také inhibitorem cholinesterázy, který se vyznačuje pomalejším nástupem účinku a delším trváním, proto se může použít k zajištění pacientů přes noc jako podpůrná léčba ranní svalové slabosti. S ohledem na postavení v klinické praxi není zaměnitelný s léčivými látkami z referenční skupiny č. 89/1 (3). Stanovení ODTD V poslední revizi úhrad předcházející tomuto správnímu řízení v referenční skupině č. 89/1 vedené pod sp. zn. SUKLS180371/2010 (7), byla obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) pro léčivou látku ambenonium stanovena ve výši 60,00 mg podávané ve třech denních dávkách a pro léčivou neostigmin 60,00 mg podávané v 6 denních dávkách. ODTD pro obě léčivé látky vychází z definované denní dávky (DDD) stanovené Světovou zdravotnickou organizací (WHO) (8). F-CAU N/ Strana 11 (celkem 23)

12 Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Frekvence dávkování DDD dle WHO (mg) ambenonium N07AA30 60,0000 3x denně 60,00 neostigmin N07AA01 60,0000 4x denně 60,00 Doporučené dávkování/den dle SPC 5-10,00 mg 3-4x denně, maximální denní dávka 200 mg 15,00 mg každé 3-4 hodiny, maximální denní dávka 150mg Definovaná denní dávka (DDD) ambenonium je stanovená Světovou zdravotnickou organizací (WHO) ve výši 60,00 mg. Doporučené terapeutické dávky podle platného SPC v indikaci symptomatické léčby myasthenia gravis začínají dávkou 5mg 3-4x denně, která se postupně zvyšuje. Maximální denní dávka je 200,00 mg. Definovaná denní dávka (DDD) neostigminu p.o je stanovená Světovou zdravotnickou organizací (WHO) ve výši 60,00 mg. Doporučené terapeutické dávky podle platného SPC v indikaci symptomatické léčby myasthenia gravis je 15mg 3-4x denně, která se postupně zvyšuje. Maximální denní dávka je 150,00 mg. V první revizi vedené pod sp. zn. SUKLS180371/2010 (7), byla frekvence dávkování stanovena na 6x denně. Tato frekvence dávkování však neodpovídá existující síle tablet a stanovené ODTD. Ústav proto upravil frekvenci dávkování na 4x denně, která je v souladu s dávkování uvedeným v SPC přípravku. V klinické praxi je doporučená dávka ambenonia 10mg 4-5x denně a doporučená dávka neostigminu p.o je 7,5-15mg půl hodiny před jídlem s možností opakovaného podání. Ústav stanovil obvyklé denní terapeutické dávky posuzovaných léčivých látek s ohledem na vysokou individuální rozdílnost dle DDD stanovených WHO. Dle ustanovení 15 odst. 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. se ODTD v rámci revize úhrad změní, je-li ve správním řízení prokázáno, že obvyklé dávkování v běžné klinické praxi je odlišné od ODTD stanovené v předchozí revizi úhrad. Ústav posoudil současnou výši DDD posuzovaných léčivých látek a konstatuje, že se od DDD zjištěných v předchozí revizi nezměnilo. Na základě doporučené frekvence dávkování uvedené v SPC byla změněna frekvence dávkování pro léčivou látku neostigmin z 6x denně na 4x denně. Jelikož nebylo prokázáno, že obvyklé dávkování v běžné klinické praxi je odlišné od ODTD stanovené v předchozí revizi úhrad, výše ODTD se v souladu s ustanovením 15 odst. 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nemění a zůstává stanovena v referenční indikaci terapie myasthenia gravis při neuspokojivé odpovědi na pyridostigmin následovně: - pro léčivou látku ambenonium v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. a) vyhlášky č. 376/2011 Sb. na 60 mg ve třech denních dávkách. - pro léčivou látku neostigmin p.o v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. a) vyhlášky č. 376/2011 Sb. na 60 mg ve čtyřech denních dávkách. Zařazení léčivých látek do skupin podle přílohy č. 2 Skupina přílohy č. 2 ATC Léčivá látka č. 163 Parasympatomimetika, perorální podání N07AA01 N07AA02 N07AA03 N07AA30 Neostigmin Pyridostigmin Distigmin ambenonium F-CAU N/ Strana 12 (celkem 23)

13 Léčivé látky neostigmin a ambenonium jsou do předmětné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištení č. 163 Parasympatomimetika, perorální podání zařazena na základě mechanismu účinku. Všechny léčivé látky zahrnuté do uvedené skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou nepřímými parasympatomimetiky, jenž reverzibilně inhibují acetylcholinesterázu a tím zvyšují koncentraci acetylcholinu na nervosvalové ploténce. Maximální cena Ústav v tomto řízení neposuzuje změnu maximální ceny. Stanovení podmínek úhrady Stávající podmínky úhrady: V současné době mají léčivé přípravky s obsahem ambenonia stanovené jiné podmínky úhrady než léčivé přípravky s obsahem neostigminu. Důvodem je, že léčivé přípravky s obsahem ambenonia nemají v SPC uvedenou možnost použití při terapii hypoaktivity detrusoru neurogenního i non-neurogenního původu. L/NEU P: Ambenonium je indikováno neurologem u pacientů s myasthenia gravis vyžadujících léčbu inhibitory cholinesterézy při neúčinnosti či nesnášenlivosti pyridostigminu. L/NEU, URN, GYN P: Neostigmin je indikován neurologem u pacientů s myasthenia gravis vyžadujících léčbu inhibitory cholinesterázy jako aditivní krátkodobou léčbu ke zlepšení kousání a polykání či jako monoterapie u okulární formy myasthenia gravis. Neostigmin je indikován neurologem, urologem, gynekologem, urogynekologem jako terapie hypoaktivity detrusoru neurogenního i non-neurogenního původu. Dne bylo do spisu vloženo vyjádření ČNS, která žádá o uvedení indikace monoterapie kongenitálního myastenického syndromu v indikačním omezení pro léčivé přípravky s obsahem neostigminu. Stanovené podmínky úhrady: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek základní úhrady posuzovaných léčivých přípravků v souladu s ustanovením 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivých přípravků vyžadují aplikaci ustanovení 39b odst. 10 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 33 odst. 1 a odst. 2 a 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a proto mu Ústav stanovil tyto podmínky úhrady: L/NEU P: Ambenonium je hrazeno u pacientů s myasthenia gravis vyžadujících léčbu inhibitory cholinesterézy při neúčinnosti či nesnášenlivosti pyridostigminu. Odůvodnění: Ústav upravuje podmínky úhrady pro léčivé přípravky s obsahem ambenonia tak, že v textu indikačního omezení se nebude slovně uvedena specializace lékaře, protože ta je již uvedena formou zkratky v preskripčním omezení podmínek úhrady. Ústav nahrazuje slovní spojení je indikován, slovním spojením je hrazeno. Jedná se o formální změnu, která neovlivní použití předmětného přípravku v podmínkách reálné klinické praxe. S ohledem na účinnost a bezpečnost terapie zachovává Ústav stávající preskripční omezení NEU (neurologie, dětská neurologie) s možností přenositelnosti F-CAU N/ Strana 13 (celkem 23)

14 preskripce na jiné lékařské odbornosti. Stanovené indikační omezení je v souladu s SPC (1) přípravku i s aktuálními doporučeními (3,4). Ústav neshledal žádné odborné důvody pro změnu stávajících podmínek úhrady a žádný z účastníků řízení nepředložil důkazy pro jejich změnu, proto ponechává podmínky úhrady po odborné stránce ve stávajícím znění. L/NEU P: Neostigmin je hrazen pacientům s myasthenia gravis a kongenitálními myastenickými syndromy vyžadujících léčbu inhibitory cholinesterázy jako aditivní krátkodobou léčbu ke zlepšení kousání a polykání či jako monoterapie u okulární formy myasthenia gravis. Neostigmin je indikován neurologem, urologem, gynekologem, urogynekologem jako terapie hypoaktivity detrusoru neurogenního i non-neurogenního původu. Odůvodnění: Ústav upravuje podmínky úhrady pro léčivou látku neostigmin v tom smyslu, že v první části (větě) textu indikačního omezení se vypustí specializace lékaře, protože ta je již uvedena v preskripčním omezení. Zároveň Ústav v první části (větě) indikačního omezení nahrazuje slovní spojení je indikován, slovním spojením je hrazen. Jedná se o formální změnu, která neovlivní použití předmětného přípravku v podmínkách reálné klinické praxe. Druhou část (větu) indikačního omezení ponechává Ústav ve stávajícím znění. S ohledem na účinnost a bezpečnost terapie stanovuje Ústav preskripční omezení NEU (neurologie, dětská neurologie), URN (urologie, dětská urologie, urogynekologie), GYN (gynekologie a porodnictví, dětská gynekologie) s možností přenositelnosti preskripce na jiné lékařské odbornosti. Na návrh ČNS je v textu indikačního omezení uvedena i indikace monoterapie kongenitálního myastenického syndromu. Ústav přistoupil k rozšíření indikačního omezení o tuto indikaci v SPC neuvedenou v souladu s ustanovením 39b odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože IAchE jsou v této indikaci již dnes používány, jak dokládají kaustiky z klinické praxe i vyjádření ČNS ze dne a neexistuje jiná hrazená alternativa. Terapii CMS léčivými přípravky s obsahem neostigminu stejně jako u myastenia gravis indikuje specialista (NEU). Tato léčba patří do celkového terapeutického repertoáru a je již v současných podmínkách klinické praxe indikována, proto Ústav nepředpokládá zvýšení dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění (14,15). Vzhledem k tomu, že Ústav nedisponuje dostatečnými důkazy o léčbě a dávkování léků pacientům mladších 3 let považuje za výchozí pro preskripci informace uvedené v SPC. Stanovené indikační omezení je v části indikace myastenia gravis souladu se SPC (1) přípravku i s aktuálními doporučeními (3,4). Klinické projevy CMS jsou obdobné jako v případě MG, i když příčina je rozdílná (genetický podklad vs. autoimunní), jedná se o výraznou svalovou slabost, způsobenou narušením nervosvalového přenosu spojenou s nedostatečnou acetylcholinovou transmisí. IAChE jsou indikovány v případě deficitu CHAT (gen pro cholinovou O- acetyltransferázu), společně s 3,4 DAP (v této indikaci není hrazen) jsou podávány při redukci počtu AChR a u fast channel syndromu (mutace podjednotek AChR ) a při deficitu rapsynu (postsynaptický protein). Prevalence CMS je dle literárních údajů velmi nízká, patří mezi vzácná onemocnění, 1 2 postižené děti na 1 milión nepostižených. Správná diagnostika a léčba pacientů s CMG má výrazný efekt na kvalitu života pacientů a umožnuje předcházet možným komplikacím respirační krize, riziko aspirací a v některých případech je zásadní pro přežití postiženého jedince (13-15). Ústav neshledal žádné odborné důvody pro změnu stávajícího indikačního omezení v části léčby hypoaktivity detrusoru a ani žádný z účastníků řízení nepředložil důkazy, které by pro změnu svědčily. Ústav proto tuto část indikačního omezení ponechává beze změny. Ústav zachovává stávající preskripční omezení, neboť v průběhu správního řízení nezjistil skutečnosti, které by odůvodňovaly změnu preskripčního omezení. Předmětný přípravek bude s ohledem na účinnost a bezpečnost indikován odbornými lékaři se specializací NEU neurologie, dětská neurologie, URN urologie, dětská urologie, urogynekologie, GYN gynekologie a porodnictví, dětská gynekologie, s F-CAU N/ Strana 14 (celkem 23)

15 možností přenositelnosti preskripce na lékaře jiných odborností, tj. ve smyslu významu symbolu L. V souladu s aktuální rozhodovací praxí Ústav v textu preskripčního omezení uvádí jen odbornost (NEU), která má oprávnění předepisovat daný lék ve všech uvedených indikacích. Lékařské odbornosti, které mají oprávnění předepisovat daný lék jen ve vymezeném okruhu indikací, jsou uvedeny v textu indikačního omezení. Oproti původnímu znění preskripčního omezení L/NEU, URN, GYN, nové preskripční omezení znamená jen formální úpravu, která nebude mít vliv na použití neostigminu v klinické praxi, protože preskripce zůstává vymezena na všechny původní lékařské odbornosti. K výroku 1. Ústav stanovil pro referenční skupinu č. 89/1 Parasympatomimetika p.o. (kromě distigminu) základní úhradu ve výši 8,6550 Kč za ODTD na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. f) a dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a v návaznosti na ustanovení 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Léčivé přípravky náležející do referenční skupiny č. 89/1 - Parasympatomimetika p.o. (kromě distigminu) jsou v zásadě terapeuticky zaměnitelné s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Základní úhrada byla stanovena v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění v návaznosti na ustanovení 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Základní úhrada ve výši 8,6550 Kč za ODTD vychází z průměru druhé a třetí nejnižší ceny výrobce v přepočtu na ODTD referenčního přípravku MYTELASE POR TBL NOB 50X10MG (průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce 72, Kč). Druhá nejnižší cena referenčního přípravku byla zjištěna v Maďarsku, třetí nejnižší cena referenčního přípravku byla zjištěna v České republice. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění Do cenového srovnání v rámci posuzované referenční skupiny byly zařazeny léčivé přípravky (dále jen přípravky ) dostupné v České republice ve smyslu ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění se silou v rámci intervalu nebo v níže specifikovaných případech i mimo interval. Dostupné přípravky jsou takové, jejichž podíl na celkovém objemu prodeje na trhu v České republice dosáhl v rozhodném období dle ustanovení 13 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. ve 2. čtvrtletí 2014, alespoň 3 % denních dávek přípravků s obsahem stejné léčivé látky. Údaje o prodeji přípravků získává Ústav z pravidelného hlášení distributorů podle ustanovení 77 odst. 1 písm. f) zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech. Posouzení dostupnosti se provádí přepočtem podle definovaných denních dávek (dále jen DDD ). Vzhledem k tomu, že je přepočet proveden v rámci jedné léčivé látky, je výsledek stejný jako při použití přepočtu přes obvyklé denní terapeutické dávky (dále jen ODTD ). Nejsou-li DDD stanoveny nebo jsouli pro tutéž léčivou látku stanoveny různé ODTD, např. v závislosti na lékové formě, jsou pro posouzení dostupnosti použity ODTD. Za dostupné jsou bez ohledu na jejich tržní podíl považovány i přípravky s platnou dohodnutou nejvyšší cenou (dále jen DNC ), s dohodou o úhradě a první až třetí podobný přípravek k léčivé látce. Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení, tedy ke dni Ceny byly zjišťovány u přípravků dostupných se silou v rámci intervalu. F-CAU N/ Strana 15 (celkem 23)

16 Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období dle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. za stejné období jako pro vyhodnocení dostupnosti výše. Obvyklé denní terapeutické dávky byly stanoveny způsobem popsaným v části stanovení ODTD. Od ceny výrobce s daní nalezené v Polsku (PLN) byla odečtena DPH ve výši 8,00 %. V Maďarsku (HUF) byla nalezena cena výrobce. V České republice byla nalezena maximální cena výrobce. Výsledné ceny výrobce byly přepočteny na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období podle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. za stejné čtvrtletí jako pro vyhodnocení dostupnosti výše. Zjištěné ceny výrobce byly vyděleny počtem ODTD v balení. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou za ODTD (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) referenční přípravek. Referenčním přípravkem je MYTELASE POR TBL NOB 50X10MG zjištěný v Polsku. Léčivá látka ODTD LP Síla Velikost balení Cena výrobce* Počet ODTD/balení ambenonium 60 mg MYTELASE 10 mg 50 tablet 49, Kč 8, POR TBL NOB 50X10MG * cena výrobce v Kč očištěná o národní daně a obchodní přirážky přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna, a Českou republikou Základní úhrada za jednotku lékové formy ambenonium (ODTD 60 mg) Frekvence dávkování: 3x denně Interval: od 10 mg do 40 mg 60 mg (ODTD) 5,9585 Kč (49, Kč/8, ) 20 mg (výchozí pro ODTD) 1,9862 Kč (5,9585 Kč/3) 10 mg 0,9931 Kč (1,9862 Kč/20*10) Základní úhrada za jednotku lékové formy neostigmin (ODTD 60 mg) Frekvence dávkování: 4x denně Interval: od 5 mg do 20 mg 60 mg (ODTD) 5,9585 Kč 15 mg (výchozí pro ODTD) 1,4896 Kč (5,9585 Kč/4) Úhrada byla stanovena aritmeticky pro síly v intervalu podle ustanovení 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Jelikož Ústav neobdržel souhlas všech zdravotních pojišťoven se zvýšením úhrady ve veřejném zájmu, Ústav základní úhradu podle ustanovení 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nenavýšil. F-CAU N/ Strana 16 (celkem 23)