farmakokinetické a farmakodynamické charakteristiky antibiotik a jejich význam v klinické praxi

Transkript

1 farmakokinetické a farmakodynamické charakteristiky antibiotik a jejich význam v klinické praxi Milada Halačová oddělení klinické farmacie Nemocnice na Homolce

2 cíle 1. proč vůbec o PK/PD charakteristikách antibiotik hovoříme? 2. jak a proč se v klinické praxi PK/PD mění? 3. dokážeme na tyto změny relevantně reagovat?

3 vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou

4 faktory ovlivňující dávkování antibiotik u kriticky nemocných pacientů Heintz BH et al, Pharmacotherapy 2009

5 základní PK parametry farmakodynamické indexy T>MIC Cmax/MIC AUC 0-24 /MIC definice klasifikace antibiotik příklady doba, po kterou se vyskytuje koncentrace léčiva během dávkového intervalu nad MIC poměr vrcholové koncentrace léčiva ve vztahu k MIC patogenu poměr AUC koncentrací v závislosti na čase během intervalu 24 h a MIC patogenu závislá na čase závislá na koncentraci závislá na koncentraci v čase beta-laktamy, karbapenemy glykopeptidy makrolidy klindamycin linezolied aminoglykosidy metronidazol kolistin fluorochinolony fluorochinolony glykopeptidy tetracykliny Varghese JM., Curr Opin Anaesthesiol, 2010

6 klasifikace antibiotik na základě jejich fyzikálně-chemických vlastností hydrofilní antibiotika beta laktamy (peniciliny, cefalosporiny, karbapenemy) glykopeptidy aminoglykosidy limitovaný Vd (5-20l) neschopnost pronikat membránou eukaryotické buňky inaktivní proti intracelulárním patogenům eliminované renálně v nezměněné formě lipofilní antibiotika makrolidy fluorované chinolony tetracykliny chloramfenikol rifampicin linezolid velký Vd ( l) volně prostupné membránou buněk aktivní proti intracelulárním patogenům eliminovány játry (metabolizace) lékové interakce Vyjímky: ceftriaxon, oxacilin hydrofilní látky eliminované biliární exkrecí, ciprofloxacin-lipofilní látky primárně eliminovaná renálně

7 lipofilní hydrofilní ovlivnění základních farmakokinetických parametrů clearance léčiva (CL) patofyziologický stav stav eliminačního orgánu zvýšení srdečního výdeje (zvýšený průtok, krystaloidy/koloidy, NA-sepse, popáleniny) léková interakce indukce inhibice vazba na bílkovinu lékové inkompatibility distribuční objem (Vd) sepse únik tekutin do 3. prostoru volumedependence hypoalbuminemie asites Graf 1. vliv patologických změn v průběhu sepse na farmakokinetiku léčiv použití RRT zvolená eliminační metoda (difuze/konvekce) technické nastavení metody (Qb, Quf, Qd prediluce/postdiluce) fyzikálně chemické vlastnosti antibiotika (Mr,lipofilita, hydrofilita, vazba na B) parametry pacienta (zbytková filtrace, nonrenální CL) obezita Roberts JA, Lipman J. Clin phamacokinet 2006

8 Muž, 62 let, 75 kg, 175 cm, sepse až septický šok, úvodní terapie, obrovská volumdependence, Vancocin inj mg á 12 h/1h inf., scr=54 umol/l. Nalezené koncentrace (7.1, 39.8 mg/l ). Dop. v dávkování pokračovat a za 4 dny proveden kontrolní odběr před podáním další dávky (7 mg/l). Poté nastává zhoršování renálních funkcí, kreatinin postupně stoupá. Kontrola vyla provedena až 8 den a 7.5 hod po aplikaci byla nalezená koncentrace 71.9 mg/l při kreatinémii 416 umol/l. Vancocin byl vysazen a pokles na bezpečnou koncentraci trval 7 dní. kumulace léčiva v organismu v průběhu terapie nutná monitorace hladin po celou dobu léčby!

9 aktuální guidelines pro terapeutická rozmezí plazmatických koncentrací aminoglykosidů a vankomycinu antibiotikum konvenční podávání (každých 8 hod) podávání jednou denně (každých 24 hod) C min(mg/l) C max(mg/l) C min (mg/l) C max(mg/l) aminoglykosidy gentamycin < < amikacin < <2, tobramycin < < netilmycin < < glykopeptidy vancomycin ( u těžkých intekcí a špatně dostupných (pneumonie) přechodně tolerujeme hladiny do 25 mg/l ) Shaw B.: Applied pharmacokinetics and pharmacodynamics, Lippincott Williams Wilkens, Philadelphia, 2006

10 sed-leu / ul nitrofurantoin lékový problém příčina důsledky podávání nitrofurantoinu u ARI, CHRI GFR 30 ml/min (0.5 ml/s) 50-60% v nezměněné formě via GF nedostatečné (subinhibiční koncentrace) v moči kumulace léčiva potenciace nežádoucích účinků selhání léčby selekce rezistence akutní: hepatotoxicita akutní plicní toxicita krevní dyskrasie chronická: plicní fibróza tubulointersticiální nefritída periferní neuropatie nitrofurantoin 100 mg tbl 4737 cefotaxim 2g á 8 h/i.v muž, 74 let, léčen kromě jiného pro močovou infekci E.coli 10 7 GFR= 0.4 ml/s při GFR 0.5 ml/s je podávání nitrofurantoinu kontraindikováno

11 vliv lékových interakcí a inkompatibilit na farmakokinetiku léčiv Lékové interakce s antibiotiky Lékové inkompatibility s antibiotiky (Y-site) léková indukce-pomalý nástup, pomalé odeznění 7-14 dnů aminoglykosidy beta laktamy inkompatibilní (50% deaktivace AMG) rifampicin klaritromycin C 90%, flukonazol C 20%, vorikonazol C 99%, itrakonazol C 99%, posakonazol doxycyklin C 60%, linezolid C 50%, amiodaron warfarin fentanyl sufentanyl midazolam metronidazol pantoprazol okamžitá precipitace ciprofloxacin amphotericin B cefepim Teofylin Dexametazon okamžitáprecipitace Inkompatibilní téměř se vším, problém s časováním meropenem VPA C 100%, hladiny pod mezí detekce léková inhibice-okamžitý nástup, rychlé odeznění amiodaron klaritromycin verapamil cyklosporin A tacrolimus klaritromycin ( QT,hepatotoxicita) flukonazol ( QT, hepatotoxicita) linezolid (leukopenie, neutropenie)

12 žena, 27 let, 58 kg, 165 cm laparoskopická appendektomie, 2.den propuštěna domů, doma kolapsový stav, RZS přivezena na ARO FNM, kde masivní plicní embolie, šokový stav, 2x KPR pro zástavu srdce a rozvojem posthypoxického statu epilepticu, myoklonie, nasazen DEPAKINE i.v mg/den překlad na ARO NNH k hyperbaroterapii, nasazen MERONEM inj. 1g á 6 hod pro pneumonii (Klebsiella,) v průběhu léčby meropenemem nález extrémně nízkých hladin valproátu i při dávce 6,š g denně. Meronem 1g á 8 h Meronem 1g á 6 h Meronem 1g á 6 h hladin VPA o 84% hladin VPA o 40% (88%

13 Muž, 55 let, 70 kg, 175 cm, Cr=72 umol/l, močová infekce, AMIKIN 450 mg á 8 hod/30 min infuze (19 mg/kg/den) Okolo 3. dávky proveden odběr: 1.2, 18.6, 14.9 mg/l. Hladiny nižší, než by odpovídalo předpokládanému průběhu hladin při současném stavu renálních funkcí.

14 dávkování léčiv v průběhu náhrady funkce ledvin (RRT) i po zhodnocení všech aspektů věštění z křišťálové koule charakteristiky pacienta věk, váha, reziduální renální funkce, hepatální funkce, závažnost onemocnění, stav imunitního systému, hodnoty sérového albuminu charakteristiky léčiva charakteristiky CRRT ihd <CVVHD<CVVHF< CVVHDF cílová koncentrace spojená s optimálním efektem, doporučená dávka farmakokinetická data: Vd, vazba na bílkovinu, Mr, materiál membrány filtru, povrch filtru- klinicky irelevantní CVVH- Sc, průtok ultrafiltrátu, průtok krve, mód diluce CVVHD- Sd, průtok dialyzátu, průtok krve CVVHDF-Sc/Sd, průtok ultrafiltrátu, průtok dialyzátu, průtok krve pozn: CVVH-hemofiltrace, CVVHD-hemodialýza, CVVHDF-hemodiafiltrace, Sc-sieving koeficient, Sd-saturační koeficient CL total =CL CRRT + CL noncrrt (reziduální renální funkce + nonrenální eliminace)

15 úpravy dávek Literární zdroje nesmí představovat rigidní návod, jak dávky upravovat jediným měřítkem pro kvantifikaci dávky je hodnota GFR v širokém rozmezí U CRRT zohledňuje pouze dialyzační /filtrační průtoky 1-2 l/h, anurický pacient Heintz BH et all, Pharmcotherapy, 2009 představuje pouze trend v eliminaci léčiva Prověření výpočtem

16 literární zdroje Gilbert DN.: The Sanford guide to antimicrobial therapy, Sperryville, USA, ISBN: , 2013 Aronoff, GR.: Drug Prescribing in Renal Failure, Dosing guidelines for adults and children, fifth edition,acp, Philadelphia, USA, ISBN: ,

17 výpočet základní farmakokinetické charakteristiky antibiotik-literární zdroje PK/PD charakteristiky vybraných antibiotik spojované s optimálním antibakteriálním efektemliterární data antibiotikum PK/PD cíle tabulka 1 beta-laktamy % dávkového intervalu >MIC nebo % dávkového intervalu > 5xMIC aminoglykosidy Cmax/MIC = 8-10 fluorované chinolony Cmax/MIC= 8-10 AUC 24 /MIC= (G - ) vancomycin 100% dávkového intervalu >MIC (ideálně > 5xMIC) AUC 24 /MIC>400 (Staphylococcus aureus) linezolid AUC 24 /MIC>50 (Streptococcus pneumoniae) AUC 24 /MIC>82 (Staphylococcus aureus) metronidazol nestanoveno matematická vyjádření pro odhad dialyzační clearance daného léčiva (CL CRRT )-literární data CRRT výpočet CL CRRT tabulka 2 CVVH (postdiluce) CVVH (prediluce) CVVHD CVVHDF CL CVVH(post) =QfxSc CL CVVH(post) =QfxScxQb/(Qb+Qrep) CL CVVHD =QdxSd CL CVVHDF =(Qf+Qd)xSd table_v_3.1.pdf Janků I a kol.: Farmakokinetické základy dávkování léků, AVICENUM Praha, ISBN?, 1986 Pozn: Qf-průtok ultrafiltrátu, Qd-průtok dialyzátu, Sc-sieving koeficient, Qb-průtok krve, Qrep-prediluční průtok, Sd-saturační koeficient

18 saturační dávka=žádaná koncentrace (tab.1) x Vd výpočet CL CRRT (tab. 2) výpočet CLtotal=CL CRRT + CLnonCRRT farmakokinetický cíl Cmax/MIC T>MIC výpočet T1/2=0.693xVd/CL tot výpočet času nutného pro dosažení cílové C min opakování saturační dávky v kalkulovaném čase výpočet rychlosti eliminace=koncentrace x CL tot rychlost infuze udržovací dávky=rychlosti eliminace

19 změny farmakokinetiky u obézních pacientů fyziologické/farmakokinetické změny u obézních pacientů absorpce s.c. absorpce, Cmax, Tmax p.o. / (zvýšení GIT prokrvení) distribuce procento tělesného tuku metabolismus srdeční výdej a průtok krve orgánem zvětšená játra, změněný histologický status eliminace renálního průtoku zvětšené ledviny glomerulární fitrace (25%), tub.sekrece 140 kg

20 distribuční objem aminoglykosidů Vd=18.5 Vd=21,2 Vzhledem k malému Vd AMG má i malá změna extracelulární tekutiny v objemné tukové tkáni velký význam pro změny Vd.

21 závěry úpravy dávek přísně individualizovat monitorovat všude tam, kde můžeme (TDM) dávky odhadovat v kontextu širokých dat závažnost a lokalizace infekce klinický stav pacienta a dynamika zánětlivých markerů stav eliminačního orgánu/denní tekutinová bilance použitá RRT (zbytková GFR) stavu imunitního systému dávky odhadovat se znalostí lékových interakcí a inkompatibilit otázka prodlužování infuzí (T>MIC), v NNH zatím čekáme dávky odhadovat se znalostí profilu hlavních nežádoucích účinků jednotlivých antibiotik

22 děkuji za pozornost