Dávkování antibiotik u kriticky nemocných

Transkript

1 Dávkování antibiotik u kriticky nemocných Chytra I. KARIM FN Plzeň, LF UK v Plzni

2 Dávkování antibiotik u kriticky nemocných Specifické patofyziologické poměry Distribuční objem Vazba na proteiny Clearance Způsob aplikace ATB (PK-PD profil) Závěr

3 Distribuční objem Hydrofilní ATB (aminoglykosidy, beta-laktámy, glykopeptidy, colistin) - distribuce do extracelulárního prostoru Vd 0,6 l/kg Lipofilní ATB (fluorochinolony, makrolidy, linkosamidy, linezolid, tetracykliny, chloramfenikol, rifampicin) pronikají do tukové tkáně a intracelulárně Vd - násobně větší

4 Distribuční objem u kriticky nemocných Změny Vd u kriticky nemocných - změny v mikrocirkulaci (únik do intersticia) - léčebné intervence (substituce plasmatického objemu, UPV ) - korelace Vd se závažností stavu Zvýšení Vd hydrofilních ATB nízká plasmatická koncentrace nedostatečný účinek riziko rezistence Obezita častější selhání ATB léčby (subterapeutické koncentrace ve 32% linezolid, cefoxitin, tazocin, doripenem) dop. zvýšení dávky

5 Dávkování ATB ve vztahu k Vd a t.hm. dávkování aminoglykosidů (+ všechna ATB u obézních) podle korigované t. hm. (adjusted body weight - ABW) ABW = IBW x (aktuální t.hm. - IBW) (IBW = ideal body weight) beta-laktámy a daptomycin - dávkování podle libové tělesné hmotnosti (lean body weight - LBW) LBW: Muži = (1.10 x váha v kg) x (váha v kg 2 /100 x výška v m 2 ) Ženy = (1.07 x váha v kg) 148 x (váha v kg 2 /100 x výška v m 2 ) vankomycin - dávkování podle aktuální hmotnosti

6 Změny vazby ATB na bílkoviny Hypalbuminémie nárůst Vd zvýšení volné frakce ATB rychlejší eliminace ATB (oxacilin, ertapenem, ceftriaxon, daptomycin, teikoplanin) Při koncentraci albuminu < 25g/l je doporučeno zvážit zvýšené dávkování ATB s vazbou proteiny > 90%

7 Léková clearance u kriticky nemocných orgánově nespecifická degradace metabolismus v játrech eliminace léku a jeho metabolitů ledvinami V kritickém stavu : - změny orgánové perfuze - nasycení enzymatických systémů - lékové interakce

8 Léková clearance u kriticky nemocných Změny jaterních funkcí ovlivňující PK-PD antibiotik??? Aminoglykosidy, beta-laktámy, glykopeptidy, colistin eliminace proporcionální s clearance kreatininu clearance toxické účinky clearance - rychlá eliminace ATB ARC - augmented renal clearance (Cl > 130 ml/min) prevalence 30-85% ICU pacientů

9 Dávkování ATB u nemocných s renálním selháním Renální insuficience redukce dávek ATB dle aktuální Cl Eliminační metody užití nomogramů a výpočtů Roberts, Int J Antimicrob Agents, 2012 Variabilita plasmatických koncentrací Příčiny - různé typy metod CRRT - různé nastavení jednotlivých parametrů - fyzikální a chemická charakteristika ATB Doporučeno dávkování beta-laktámů prvních 48 hodin jako u pacientů bez renální insuficience

10 Léčebné předávkování ATB - kazuistika Pneumonie - rezistentní Pseudomonas aeruginosa selhání kombinované léčby - cefepim + aztreonam + colistin. MIC pro amikacin 16mg/l (intermediální citlivost) Sytící dávka amikacinu 25mg/kg (3000 mg) (dop. 15mg/kg) Cmax mg/l = Cmax /MIC=3,5? (cíl- Cmax /MIC>8-10) Podán amikacin 50mg/kg (6000 mg) - Cmax - 160mg/l = 10 x MIC Pro selhání ledvin CRRT s kontrolou hladin amikacinu Po 12 dnech ukončena ATB léčba 48. den dimise bez závislosti na náhradě ledvinných funkcí Layeux B, Antimicrob Agents Chemother, 2010

11 Augmented renal clearance (ARC) - Cl>130ml/min Rizikové faktory pro ARC: polytrauma popáleniny poranění mozku těhotenství velké chirurgické výkony sepse Příčiny ARC - zvýšená perfuze ledvin - tekutinová resuscitace - užití vasopresorů, diuretik - změny tubulárních funkcí při SIRS? Odhad CL výpočtem podle Cocrofta-Gaulta nebo podle MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) - nepřesné

12 Augmented renal clearance (ARC) - Cl>130ml/min Studie srovnávající účinnost imipenemu/cilastatinu proti doripenemu při léčbě ventilátorové pneumonie byla po interim analýze předčasně přerušena pro vyšší mortalitu a nižší klinickou účinnost doripenemu. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT ) Horší klinická účinnost doripenemu byla prokázána především u nemocných s ARC. Studie srovnávající ceftobiprol versus ceftazidim/linezolid při léčbě nozokomiální pneumonie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT ) U nemocných s ARC byl patrný trend favorizující léčbu ceftazidimem/linezolidem

13 Optimální účinnost beta-laktámových ATB u kriticky nemocných Koncentrace ATB T>MIC 100% Koncentrace ATB 4-5 x MIC MIC Čas

14 Concentration (mg/l) Muž 22 let - sepse, pneumonie Klebsiella pneumoniae, MIC - 0,64 mg/l Meropenem 3 x 2 g i.v. CL 190 ml/min Observed Predicted 4 37 % T> 4 x MIC 4 x MIC 2 70 % T> MIC MIC 0,1 mg/l Křivánkovy dny 2013 Time (h)

15 Concentration (mg/l) Muž 43 let - sepse, pneumonie Pseudomonas aerug. MIC - 1,5 mg/l Meropenem 3 x 2 g i.v. CL 270 ml/min Observed Predicted % T> 4 MIC 4 x MIC 4 2 0,5 mg/l Time (h) 70% T> MIC MIC

16 Concentration (mg/l) ,1 mg/l Muž 41 let - sepse, mediastinitis Acinetobacter Baumanii - MIC 2,0 mg/l Meropenem 4x1g kontinuálně i.v. CL 190 ml/min 100% T> MIC 4 x MIC 8mg/l MIC 2mg/l Time (h)

17 Kontinuální vs. intermitentní aplikace beta-laktámových ATB (RR mortalita) Teo, International Journal of Antimicrobial Agents, 2014

18 Kalkulace dávky ATB podle reálné clearance KARIM FN Plzeň KROK 1 Věk 23 let S-Kreat (umol/l) 84 Výška 165 cm U-Kreat (mmol/l) 8.1 Váha (NW) 75 kg Diuréza(ml/24h) 3580 Pohlaví m f/m Odhad clearance dle MDRD Plocha 1.82 m 2 MDRD (ml/s/m 2 ) 1.6 BMI kg/m 2 MDRD (ml/min/m93 Ideální váha (IW) 61 kg Výpočet reálné clearance dle odpadů do moči Adjustovaná váha (AW) 75 kg CLCR (ml/s/m 2 ) 3.8 Libová váha (LW) 51 kg CLCR (ml/min/m ,4 x vyšší než MDRD Při CLCR/MDRD pod 60ml/min (1ml/s) nebo eliminační metodě proveď kontrolu dle: KROK 2 k Iniciální dávka Další podání Změna dle clearance kreatininu PZN mg 1xD dle hladiny (po podání do 35mg/l) před podáním do 10 mg/l při IHD podávat PO dialýze 14 2 g/50 ml/30 min 4xD (1 g/50 ml/180 min) při CLCR nad 130ml navýšit na 3.5 při rezistenci navýšit na 4x2g g/30 min kontinuálně 1,5 g/50 ml/8 hod při CLCR nad 130ml navýšit na

19 Závěry I Zvýšený Vd dávkování aminoglykosidů (+ u obézních všechna ATB) podle ABW (adjusted body weight) beta-laktámy a daptomycin - dávkování podle LBW (lean body weight) vankomycin - dávkování podle aktuální t.hm. Renální selhání redukce dávek dle aktuální Cl CRRT individuální dávkování, užití algoritmů a nomogramů Roberts, Int J Antimicrob Agents, 2012 při zahájení CRRT je možno podávat beta-laktámová ATB prvních 48 hodin bez redukce dávek monitorování koncentrací ATB s úpravou dávky

20 Závěry II ARC stanovení skutečné clearance, zvýšení denní dávky, zkrácení intervalu dávkování x kontinuální podání Zvýšení volné frakce ATB při hypalbuminémii navýšení dávky, zkrácení dávkovacího intervalu, event. kontinuální podání Kontinuální/prolongovaná aplikace beta-laktámových ATB nezvyšuje riziko toxicity umožňuje snáze dosáhnout terapeutického cíle (100%T> 4-5x MIC) výhodná u kriticky nemocných s rezistentní patogeny

21 Děkuji za pozornost