Optimalizace podávání ATB - koncept PK/PD

Transkript

1 Optimalizace podávání ATB - koncept PK/PD L e n k a S o u čková F a r m a kologický ú s tav L ékařská f akulta M asarykovy U n i v e rzity Č S I M

2 Kontrola a zvládnutí infekce Sanitace a hygiena Antibiotika Očkování MMWR, Achievements in Public Health, : Control of Infectious Diseases, 1999 / 48(29);

3 Ideální antibiotikum Molekula Geniální a jasné řešení Vyléčení pacienta

4 Je antibiotikum vždy ideální? Molekula Geniální a jasné řešení Vyléčení pacienta

5 Farmakokinetika a farmakodynamika jako kroky vedoucí k optimalizaci ATB terapie Ideální molekula Geniální a jasné řešení Velká černá skřínka Vyléčení pacienta Farmaceutická chemie Mikrobiologie PK/PD Úspěšná léčba

6 Princip PK/PD Koncentrace v necílových tkáních Toxicita Dávka ATB A D M E Sérová koncentrace měnící se v čase Koncentrace v místě účinku MIN Terapeutický efekt Protein binding, Cmax, Cmin, Half-life, AUC, Tissue, Distribution MAX W.A. Graig

7 PK/PD vlastnosti ATB C (max) Peak AUC C (min) Sérová koncentrace měnící se v čase Koncentrace ATB v krvi/tkáni určuje účinnost ATB

8 Fenomén získané rezistence Andersson DI. Nature Reviews Microbiology 12.7 (2014):

9 Všechny 3 ukazatele - hybridní parametry PK/PD T>MIC Pro všechny ukazatele: Vstup PD je MIC 24h A AUC/MIC poměr Vstup PK je koncentrace v plazmě: proč? Cmax/MIC A proč ne! Skutečná koncentrace v místě působení (biophase) Koncentrace ve tkáních (orgánech), kde se vyvíjí infekce

10 PK/PD vlastnosti ATB Roberts JA, Crit Care Med 37 (3) 2009

11 Farmakodynamické vlastnosti - korelace s účinností u vybraných ATB PK/PD vlastnosti Čas>MIC 24h AUC/MIC Cmax/MIC Antibiotika β Laktámy Karbapenémy Linkosamidy Klindamycin Chinolony Tetracykliny Glykopeptidy Linezolid Aminoglykosidy Metronidazol Cíl Maximalizace času expozice ATB Optimalizace množství podaného ATB v čase Optimalizace Cmax ATB Kritická hodnota % dávkovacího intervalu

12 concentrations Čas > MIC Half-life β Laktámy Karbapenémy Linkosamidy Klindamycin Vankomycin MIC t1 t2 24 Time (h) 1 Dose T % Time MIC Ln Vd MIC Ln2 Leipzig

13 Vhodný způsob administrace prodloužené/kontinuální infúze Time above the minimum inhibitory concentration (MIC) for intermittent, extended and continuous infusion of time-dependent drugs. Extended or continuous infusion of time-dependent drugs can improve the percentage of the dosing interval above the MIC... Downes KJ. International Journal of Antimicrobial Agents, Volume 43, Issue 3, 2014,

14 Cmax / MIC Aminoglykosidy Metronidazol C-p MIC PK Time C max Bioavailability (%) clearance Rate of absorptione Rate of elimination Accumulation factor MIC PD 90 Leipzig

15 AUC/MIC Chinolony Tetracykliny Glykopeptidy Linezolid C-p MIC PK Time AUC MIC Dose/ Clearance MIC 90 PD Leipzig

16 Srovnání hydrofilních a lipofilních ATB v souvislosti s PK vlastnostmi Obecné PK vlastnosti Změněné PK vlastnosti u ICU pacientů Příklady Hydrofilní ATB Nízký Vd Eliminované renálně v nezměněné podobě Neschopnost pronikat membránou eukaryotických buněk Inaktivní proti intracelulárním patogenům Zvětšený Vd Zvýšená nebo snížená CL v závislosti na renálních funkcích β-laktámy Aminoglykosidy Glykopeptidy Linezolid Kolistin Lipofilní ATB Velký Vd Eliminovány játry (lékové interakce) Volně prostupné membránou buněk Aktivní vůči intracelulárním patogenům Vd nezměněný Zvýšená nebo snížená CL v závislosti na hepatálních funkcích Fluorochinolony Makrolidy Linkosamidy Tigecyklin

17 Základní patofyziologické změny, které se mohou vyskytnout během sepse a následně ovlivnit farmakokinetické vlastnosti Roberts JA, Crit Care Med 37 (3) 2009

18 Zhoršené fyziologické funkce u kriticky nemocných pacientů a vliv na PK/PD ATB Udy AA, 2013

19 Optimalizace podávání ATB Výběr vhodného ATB Včasné nasazení ATB Volba nasycovací dávky a úprava dávky v čase Způsob administrace prodloužené/kontinuální infúze v závislosti na faktorech: Pacienta Váha/Věk Alergie Funkce eliminačních orgánů Onemocnění Druh/citlivost patogena Místo infekce ATB Solubilita PK/PD vlastnosti

20 Včasné nasazení ATB léčby Řada velkých, observačních studií prokázala že včasné zahájení ATB terapie velmi úzce souvisí se zlepšením přežití Nerandomizová-kontrolovaná data Time from EDGT qualification to ABX Time from hypotension to appropriate ABX Gaieski DF, Mikkelsen ME, Band RA, et al. Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department*. Critical Care Medicine 2010;38(4): Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock*. Critical Care Medicine 2006;34(6):

21 Volba dávky Úvodní dávka: Úvodní dávka se zpravidla používá, aby se zajistilo dosažení terapeutické koncentrace v co nejkratším čase a bylo dosaženo baktericidního účinku. To platí i pro ATB, které následně podáváme v několikahodinové infuzi (karbapenemy). Po intravenózním bolusu klesá koncentrace ATB velmi rychle zejména z důvodu distribuce léčiva. Pokud je V d vyšší než předpokládaný, standardní dávka ATB je nedostatečná a je třeba ji navýšit. Doporučení: Lékaři by měli zvolit vyšší úvodní dávku u aminoglykosidy, β-laktámů, glykopeptidů a kolistinu u kriticky nemocných pacientů se sepsí. Následné dávky by měly být upraveny dle funkce eliminačních orgánů. (Moore RD, 1987, Taccone FS, 2010)

22 Úprava dávky při AKI Obecně platí, že u AKI není třeba dávku ATB v průběhu prvních hodin redukovat. U rizikových ATB je třeba upravit dávku dle monitorace hladin. (Blot S, 2014). Obecně je doporučováno nesnižovat úvodní dávku ATB u pacientů během CVVH (Pea F, 2007, Bouman SC, 2008). Všechna tato data ukazují důležitý vzájemný vztah mezi závažností onemocnění a farmakokinetikou ATB, která není běžně zohledňována ve většině současných dávkovacích režimů (Udy AA, 2013). Dávkování ATB doporučené v SPC není pro nemocné v sepsi často dostatečné.

23 Co si odnést domů (na kliniku)? Včasné podání adekvátních ATB ve správné dávce je pro léčení sepse zásadní a pozitivně ovlivňuje prognózu U kriticky nemocných jsou často nutné vyšší dávky ATB než u ostatních nemocných U akutního selhávání orgánů není třeba dávku ATB v prvních hodinách redukovat U toxických ATB (aminoglykosidy, vankomycin) upravovat dávku dle plazmatických hladin ATB ATB podávat dle jeho PK/PD vlastností

24 Děkuji za pozornost l s o u c kova@med.muni.cz